Microsoft Word - European_Journal_of_Chemistry_1_4_2010_368_372_104


European Journal of Chemistry 1 (4) (2010) 368‐372 

 
European Journal of Chemistry 

ISSN 2153‐2249 (Print) / ISSN 2153‐2257 (Online)  2010 EURJCHEM 
DOI:10.5155/eurjchem.1.4.368‐372.104 

   

 

European Journal of Chemistry 
Journal homepage: www.eurjchem.com 

 
     

Synthesis of some novel pyridine and naphthyridine derivatives 

Fathy Mohamed Abdelrazek*, Nazmi Abdel‐Latif Kassab,  
Nadia Hanafy Metwally and Nehal Ahmed Sobhy 

Chemistry Department, Faculty of Science, Cairo University, Giza, EG­12613, Egypt 

*Corresponding author at: Chemistry Department, Faculty of Science, Cairo University, Giza, EG­12613, Egypt. Tel.: +202.35676601; fax: +202.35727556. 
E­mail address: prof.fmrazek@gmail.com (F.M. Abdelrazek). 

 
 

   

     
ARTICLE INFORMATION    ABSTRACT
Received: 09 May 2010 
Received in revised form: 17 July 2010 
Accepted: 11 August 2010 
Online: 31 December 2010 

KEYWORDS 

  2‐[1‐(Furan‐  or  thiophen‐2‐yl)ethylidene)malononitriles  (1a,b)  undergo  dimerization 
reactions  in ethanol catalyzed by  sodium ethoxide  to afford 2‐[4,6‐di(furan‐ or  thiophen‐2‐
yl)‐3‐cyano‐6‐methyl‐5,6‐dihydropyridin‐2(1H)‐ylidene]malononitrile  derivatives  (2a,b), 
respectively. Compounds 2a and 2b  couple with arene diazonium salts (3a‐c)  to afford the 
hydrazo derivatives (4a‐f). They react also with hydrazines (5a,b) to afford the pyrazolo[3,4‐
H][1,6]naphthyridine  derivatives  (6a‐d)  and  with  urea  derivatives  (7a‐c)  to  afford  the 
pyrimido[4,5‐H][1,6]naphthyridine derivatives (8a‐f), respectively. 

Fur‐2‐ylethylidenemalononitrile  
Thien‐2‐ylethylidenemalononitrile 
Dihydro‐pyridines  
Pyrazolo‐naphthyridines  
Pyrimido‐naphthyridines 

 
1. Introduction 
 

Pyridines  and  pyrido‐fused  derivatives  have  attracted  the 
attention  of  researchers  due  to  their  importance  in 
pharmaceutical  and  agrochemical  applications  [1‐8]. 
Naphthyridine  derivatives  are  also  interesting  for  their 
chemical  reactivity,  biological  properties,  and  applications  as 
they  exhibit  a  wide  spectrum  of  biological  activity  such  as 
bactericidal, fungicidal, and carcenostatic [9‐15]. They are also 
interesting ligands of the Werner‐type σ‐complexes with metal 
central  atoms  as  well  as  EDA  π‐complexes  [16].  Recently 
pyrazole  derivatives were  found  to  be  potentially  biologically 
active compounds [17‐19].  

In the last two decades we have been involved in a program 
aiming  to  develop  new  simple  routes  for  the  synthesis  of 
heterocyclic  compounds  of  biological  interest  [20‐29].  In  the 
context  of  this  program  we  have  recently  reported  novel 
syntheses  of  some  naphthyridine  derivatives  [30,31].  In  our 
previous  work  [31],  we  have  reported  that  aryl  ethylidene 
malononitrile  derivatives  undergo  dimerization  to  afford           
2‐[4,6‐diaryl‐3‐cyano‐6‐methyl‐5,6‐dihydropyridin‐2(1H)‐yli 
dene]malononitrile  derivatives;  the  structure  of  which  was 
elucidated by X‐ray crystallography. We could also obtain some 
novel naphthyridine and fused naphthyridine derivatives from 
these dimers. It seemed interesting to see if the 2‐furyl and 2‐
thienyl ethylidene malononitriles (1a,b) will undergo a similar 
dimerization  and  to  explore  the  synthetic  potential  of  the 
resulting  pyridine  derivatives  (dimers)  for  the  synthesis  of 
some new naphthyridine derivatives carrying the 2‐furyl or the 
2‐thienyl  moieties,  required  for  biological  evaluation  studies 
(Scheme 1). 
 
 
 
 

2. Experimental 
 

Melting  points  were  determined  on  an  Electrothermal‐
9100 apparatus and are uncorrected. IR spectra were recorded 
as KBr pellets on a Perkin Elmer 1430 spectrophotometer. The 
1H NMR and  13C NMR  spectra were  taken on  a Varian Gemini 
300  MHz  spectrometer  in  DMSO‐d6  using  TMS  as  internal 
standard and chemical shifts are expressed  in δ (ppm) values. 
Mass spectra were taken on a Shimadzu GCMS‐GB 1000 PX (70 
eV). Elemental analyses were carried out by the Microanalytical 
Center at Cairo University. 
 
2.1. The dimerization of 2­(1­aryl­ethylidene)malononitrile 
derivatives (1a,b), preparation of 2a,b  
 

To a solution of each of 1a,b (10 mmol) in absolute ethanol 
(15 mL) was added saturated sodium ethoxide solution (2 mL) 
(obtained  by  dissolving  0.1  g  of  sodium  metal  in  the  least 
amount of absolute ethanol). The reaction mixture was refluxed 
on a water bath for 1 h, then left to cool to room temperature 
and poured on ice‐cold water and acidified with drops of conc. 
HCl until just neutral. The precipitated solids were collected by 
filtration, washed with water, dried and recrystallized to afford 
2a,b. 
  
2.1.1. 2­(3­Cyano­4,6­difuran­2­yl­6­methyl­5,6­dihydro 
pyridin­2(1H)­ylidene)malononitrile (2a) 
 

Color: Coffee brown powder. Yield: 2.46 g; 78 %. M.p.: 234‐
235 oC.  IR (νmax,  cm‐1): 3335, 3265 (NH), 2200, 2216 (CN). MS 
(m/z): 316 [M+]. 1H‐NMR (DMSO‐d6, δ, ppm): 1.72 (s, 3H, CH3), 
3.24  (d,  1H;  J=17.1 Hz),  3.72  (d,  1H,  J=17.1 Hz),  6.23‐8.29  (m, 
6H,  furyl‐H), 9.82  (s, 1H, D2O exchangeable, NH).  13C‐NMR (δ, 
ppm):  27.35  (q),  45.92  (t),  51.54  (s),  54.17  (s),  104.81  (d), 
105.93 (s), 110.31 (d), 111.75 (d), 112.64 (d), 113.78 (s),  



Abdelrazek et al. / European Journal of Chemistry 1 (4) (2010) 368­372  369 
 

 
 

 

   
 

Scheme 1 
 

 
114.85  (s),  116.52  (s),  140.65  (d),  145.14  (d),  155.41  (s), 
157.73 (s), 157.76 (s), 186.35 (s). Anal. Calcd. for C18H12N4O2: C, 
68.35; H, 3.82; N, 17.71. Found: C, 68.30; H, 3.87; N, 17.85. 
 
2.1.2. 2­(3­Cyano­6­methyl­4,6­dithiophen­2­yl­5,6­dihydro 
pyridin­2(1H )­ylidene)malononitrile (2b)  
 

Color: Coffee brown powder. Yield:  2.96 g; 85 %. M.p.: 221‐
223 OC.  IR (νmax, cm‐1): 3323, 3097 (NH), 2198, 2205 (CN). MS 
(m/z): 348 [M+]. 1H‐NMR (DMSO‐d6, δ, ppm): 1.81 (s, 3H, CH3), 
3.44  (d,  1H,  J=17.7 Hz),  3.93  (d,  1H;  J=17.7 Hz),  6.93‐8.25  (m, 
6H,  Thienyl  H),  9.86  (s,  1H,  D2O  exchangeable,  NH).  13C‐NMR 
(δ,  ppm):  28.3  (q),  44.02  (t),  49.45  (s),  56.94  (s),  101.03  (s), 
113.68  (s),  114.86  (s),  115.42  (s),  121.59  (d),  124.23  (d), 
124.83  (d),  125.68  (d),  126.42  (d),  127.86  (d),  129.42  (s), 
136.65 (s), 157.73 (s), 168.55 (s). Anal. Calcd. for C18H12N4S2: C, 
62.05; H,  3.47; N,  16.08;  S,  18.40.  Found:  C,  62.10; H,  3.54; N, 
16.20; S, 18.55. 
                                                                                                                                                                                                                                                                                            
2.2. Azo coupling of 2a,b with arene diazonium chloride 
derivatives (3a­c) 
 

Arene  diazonium  salts  3a­c  (0.01  mol)  were  freshly 
prepared by adding a solution of 0.01 mol of sodium nitrite in 5 
mL H2O to a cold solution of the hydrochloride (0.01 mol) of the 

respective  aryl  amine:  (aniline,  p‐chloroaniline  or  p‐toluidine 
respectively,  in  5  mL  conc.  HCl)  with  stirring.  The  resulting 
solutions  of  the  aryl  diazonium  salts  were  added  to  a  cold 
solution of 2a or 2b (0.01 mol),  in ethanol (35 mL) containing 
sodium acetate (2 g). The reaction mixture was stirred at room 
temperature  for  1  h  in  each  case  and  the  solid  products,  so 
formed,  were  collected  by  filtration  and  recrystallized  from 
ethanol/DMF to give 4a­f.                                                                                          
 
2.2.1. 2­[3­Cyano­4,6­difuran­2­yl­6­methyl­5­(phenylhydra 
zono)­5,6­dihydro­1H­pyridin­2­ylidene]malononitrile (4a) 
 

Color:  Reddish  brown  powder.  Yield:  3.73  g;  65  %. 
M.p.:224‐225  OC.  IR  (νmax,  cm‐1):  3391,  3264  and  3122  (NH), 
2207‐2215  (CN).  MS  (m/z):  420  [M+].  1H‐NMR  (DMSO‐d6,  δ, 
ppm): 1.72 (s, 3H, CH3), 6.21‐8.26 (m, 11H, Ar. H), 9.54 (s, 1H, 
D2O  exchangeable,  NH),  10.02  (s,  1H,  D2O  exchangeable, 
hydrazone NH). 13C‐NMR (δ, ppm): 24.47 (q), 46.09 (s), 54.15 
(s), 104.95  (d), 110.46  (d), 111.85  (d), 112.74  (d), 113.56  (s), 
115.05  (s),  115.17  (d),  115.63  (s),  118.56  (d),  129.38  (d), 
140.38  (d),  144.86  (d),  149.35  (s),  145.94  (s),  155.34  (s), 
155.63 (s), 156.99 (s), 186.21 (s). Anal. Calcd. for C24H16N6O2: C, 
68.56;  H,  3.84;  N,  19.99.  Found:  C,  68.60;  H,  3.87;  N,  20.18.              
                                                                                      



370  Abdelrazek et al. / European Journal of Chemistry 1 (4) (2010) 368­372 
 

 

2.2.2. 2­{5­[(4­Chlorophenyl)­hydrazono]­3­cyano­4,6­
difuran­2­yl­6­methyl­5,6­dihydro­1H­pyridin­2­ylidene} 
malononitrile (4b) 
 

Color: Yellowish brown crystals.  Yield: 2.63 g; 58 %. M.p.: 
238‐239  OC.  IR  (νmax,  cm‐1):  3338, 3290 and 3231  (NH), 2208‐
2217  (CN).  1H‐NMR  (DMSO‐d6,  δ,  ppm):  1.98  (s,  3H,  CH3), 
6.22‐8.26 (m, 10H, Ar. H), 9.83 (s, 1H, D2O exchangeable, NH), 
10.07 (s, 1H, D2O exchangeable, hydrazone NH). Anal. Calcd. for 
C24H15ClN6O2:  C,  63.37;  H,  3.32;  N,  18.48.  Found:  C,  63.40;  H, 
3.38; N, 18.65.                                  
             
2.2.3. 2­[3­Cyano­4,6­difuran­2­yl­6­methyl­5­(p­tolylhydra 
zono)­5,6­dihydro­1H­pyridin­2­ylidene]malononitrile (4c) 
 

Color: Brown crystals. Yield: 2.86 g; 66 %. M.p.: 225‐227 OC. 
IR (νmax, cm‐1): 3336, 3291 and 3233 (NH), 2208‐2216 (CN). 1H‐
NMR (DMSO‐d6, δ, ppm): 1.93  (s, 3H, CH3), 2.34  (s, 3H, CH3), 
6.26‐8.33 (m, 10H, Ar. H), 9.65 (s, 1H, D2O exchangeable, NH), 
10.05 (s, 1H, D2O exchangeable, hydrazone NH). Anal. Calcd. for 
C25H18N6O2: C, 69.11; H, 4.18; N, 19.34. Found: C, 69.25; H, 4.30; 
N, 19.54.            
   
2.2.4. 2­[3­Cyano­6­methyl­5­(phenylhydrazono)­4,6­dithio 
phen­2­yl­5,6­dihydro­1H­pyridin­2­ylidene]malononitrile 
(4d) 
 

Color:  Reddish  brown  powder.  Yield:  3.84  g;  85  %.  M.p.: 
229‐231  OC.  IR  (νmax,  cm‐1): 3372, 3307 and 3251  (NH), 2207‐
2215  (CN). MS  (m/z):  452  [M+].  1H‐NMR  (DMSO‐d6,  δ, ppm): 
1.81  (s,  3H,  CH3),  6.45‐7.24  (m,  11H,  Ar.  H),  9.51  (s,  1H,  D2O 
exchangeable, NH), 10.04 (s, 1H, D2O exchangeable, hydrazone 
NH). Anal. Calcd.  for C24H16N6S2: C, 63.70; H, 3.56; N, 18.57; S, 
14.17. Found: C, 63.76; H, 3.70; N, 18.80; S, 14.35. 
                      
2.2.5. 2­{5­[(4­Chlorophenyl)­hydrazono]­3­cyano­6­methyl­
4,6­dithiophen­2­yl­5,6­dihydro­1H­pyridin­2­ylidene} 
malononitrile (4e) 
 

Color: Dark yellow crystals. Yield: 3.75 g; 77 %. M.p.: 234‐
235 OC. IR (νmax, cm‐1): 3338, 3290 and 3231 (NH), 2209‐2217 
(CN). 1H‐NMR (DMSO‐d6, δ, ppm): 1.85 (s, 3H, CH3), 6.42‐7.24 
(m,  10H, Ar. H),  9.63  (s,  1H, D2O  exchangeable, NH),  10.07  (s, 
1H,  D2O  exchangeable,  hydrazone  NH).  13C‐NMR  (δ,  ppm): 
24.15 (q), 47.93 (s), 54.18 (s), 113.65 (s), 114.95 (s), 115.68 (s), 
116.55  (d),  123.43  (d),  123.78  (s),  125.05  (d),  126.54  (d), 
126.44  (d),  127.68  (d),  129.74  (d),  130.37  (d),  136.48  (s), 
139.46 (s), 144.83 (s), 149.42 (s), 155.65 (s), 186.36 (s). Anal. 
Calcd.  for C24H15ClN6S2: C,  59.19; H, 3.10; Cl, 7.28; N, 17.26;  S, 
13.17. Found: C, 59.30; H, 3.25; Cl, 7.18; N, 17.06; S, 13.32. 
                                                        
2.2.6. 2­[3­Cyano­6­methyl­4,6­dithiophen­2­yl­5­(p­tolyl 
hydrazono)­5,6­dihydro­1H­pyridin­2­ylidene]malononitrile 
(4f) 
 

Color: Brown crystals. Yield: 2.70 g; 58 %. M.p.: 240‐242 OC. 
IR (νmax, cm‐1): 3336, 3291 and 3233 (NH), 2208‐2216 (CN). 1H‐
NMR (DMSO‐d6, δ, ppm): 1.87  (s, 3H, CH3), 2.33  (s, 3H, CH3), 
6.30‐7.23 (m, 10H, Ar. H), 9.65 (s, 1H, D2O exchangeable, NH), 
10.05 (s, 1H, D2O exchangeable, hydrazone NH). Anal. Calcd. for 
C25H18N6S2: C, 64.35; H, 3.89; N, 18.01; S, 13.74. Found: C, 64.15; 
H, 3.92; N, 18.20; S, 13.82. 
 
2.3. The reaction of (2a,b) with hydrazine hydrate and 
phenyl hydrazine (5a,b), preparation of 6a­d  
 

To a solution of 2a or 2b (0.01 mol) in ethanol (20 mL) was 
added  0.01  mol  of  either  hydrazine  hydrate  5a  or  phenyl 
hydrazine 5b. The reaction mixture was refluxed for 2 h in each 
case,  left overnight. The reaction mixture was  then poured on 

ice cold water and acidified with dil. HCl until just neutral. The 
precipitated  solids  were  filtered  off  and  recrystallized  from 
ethanol/DMF to afford 6a­d.       
       
2.3.1. 2,4­Difuran­2­yl­2­methyl­2,8­dihydro­3H­pyrazolo 
[3,4­H][1,6]naphthyridine­5,9­diamine (6a) 
 

Color: Red crystals. Yield: 1.9 g; 55 %. M.p.: 290‐292 OC. IR 
(νmax, cm‐1): 3330, 3286‐3231 (NH & NH2). MS (m/z): 348 [M+]. 
1H‐NMR  (DMSO‐d6,  δ,  ppm):  1.84  (s,  3H,  CH3),  3.32  (d,  1H; 
J=18.65 Hz), 3.45 (d, 1H; J=18.65 Hz), 6.60 (br. s, 2H, NH2), 6.05‐
7.66  (m,  8H,  Ar.H+NH2),  13.55  (s,  1H,  D2O  exchangeable, 
pyrazole NH). 13C‐NMR (δ, ppm): 27.23 (q), 45.9 (t), 52.79 (s), 
93.45 (s), 105.03 (d), 110.14 (d), 111.46 (d), 112.82 (d), 113.69 
(s),  131.94  (s),  140.49  (d),  145.26  (d),  154.38  (s),  156.82  (s), 
155.41  (s),  157.77  (s),  162.14  (s),  164.49  (s).  Anal.  Calcd.  for 
C18H16N6O2: C, 62.06; H, 4.63; N, 24.12. Found: C, 62.25; H, 4.80; 
N, 24.30. 
             
2.3.2. 2,4­Difuran­2­yl­2­methyl­8­phenyl­2,8­dihydro­3H­
pyrazolo[3,4­H][1,6]naphthyridine­5,9­diamine (6b) 
 

Color: Deep green crystals. Yield: 2.63 g; 62 %. M.p.: > 300 
OC.  IR  (νmax,  cm‐1):  3333‐3285  (NH2). MS  (m/z):  424  [M+].  1H‐
NMR (DMSO‐d6, δ, ppm): 1.76 (s, 3H, CH3), 3.22 (d, 1H; J=18.65 
Hz), 3.46 (d, 1H; J=18.5 Hz), 6.56 (br. s, 2H, NH2), 6.03‐7.58 (m, 
13H, Ar.H+NH2). Anal. Calcd.  for C24H20N6O2: C, 67.91; H, 4.75; 
N, 19.80. Found: C, 67.97; H, 4.80; N, 20.08.   
            
2.3.3. 2­Methyl­2,4­dithiophen­2­yl­2,8­dihydro­3H­pyrazolo 
[3,4­H][1,6]naphthyridine­5,9­diamine (6c) 
 

Color: Deep orange crystals. Yield: 2.47 g; 65 %. M.p.: 231‐
232 OC. IR (νmax, cm‐1): 3330, 3286‐3231 (NH & NH2). MS (m/z): 
380 [M+].  1H‐NMR (DMSO‐d6, δ, ppm): 1.67 (s, 3H, CH3), 3.44 
(d, 1H; J=17.7 Hz), 3.93 (d, 1H; J=17.7 Hz), 6.69‐7.05 (m, 8H, 2 
Thioph+NH2),  8.25  (br.  s,  2H,  NH2),  9.86  (s,  1H,  D2O 
exchangeable,  pyrazole  NH).  13C‐NMR  (δ,  ppm):    29.47  (q), 
44.01 (t), 54.89 (s), 94.35 (s), 114.94 (s), 121.99 (d), 124.09 (d), 
124.87  (d),  125.26  (d),  126.38  (d),  127.82  (d),  129.41  (s), 
136.17 (s), 137.14 (s), 137.29 (s), 147.77 (s), 157.52 (s), 158.45 
(s).  Anal.  Calcd.  for  C18H16N6S2:  C,  56.82;  H,  4.24;  N,  22.09;  S, 
16.85. Found: C, 56.90; H, 4.30; N, 22.35; S, 17.00.   
 
2.3.4. 2­Methyl­8­phenyl­2,4­dithiophen­2­yl­2,8­dihydro­
3H­pyrazolo[3,4­H][1,6]naphthyridine­5,9­diamine (6d) 
 

Color: Brownish orange crystals. Yield: 3.24 g; 71 %. M.p.: 
238‐240  OC.  IR  (νmax,  cm‐1):  3323‐3079  (NH2). MS  (m/z):  456 
[M+].  1H‐NMR  (DMSO‐d6,  δ,  ppm):  1.67  (s,  3H,  CH3),  3.44  (d, 
1H;  J=17.65 Hz),  3.93  (d,  1H;  J=17.65 Hz),  6.64‐7.15  (m,  13H, 
Ar.H+NH2), 8.28 (br. s, 2H, NH2). Anal. Calcd. for C24H20N6S2: C, 
63.13; H,  4.42; N,  18.41;  S,  14.05.  Found:  C,  63.00; H,  4.22; N, 
18.55; S, 14.25.         
             
2.4. The reaction of (2ab) with urea derivatives (7a­c), 
preparation of 8a­f 
 

To a solution of 2a or 2b (0.01 mol) in ethanol (20 mL) was 
added 0.01 mol of urea 7a, thiourea 7b or guanidine nitrate 7c 
followed by few drops (or the molar equivalent in case of 7c) of 
triethylamine.  The  reaction  mixture  was  refluxed  for  2  h  in 
each  case  and  then  left  to  cool  overnight.  The  precipitated 
solids  were  collected  by  filtration  and  recrystallized  from 
ethanol/DMF to afford 8a­f.     
 
   
 
   



Abdelrazek et al. / European Journal of Chemistry 1 (4) (2010) 368­372  371 
 

 
 

2.4.1. 4,9­Diamino­6,8­difuran­2­yl­6­methyl­5, 6­dihydro­
7H­pyrimido[4,5­H][5,10]naphthyridine­2­one (8a) 
 

Color: Brown crystals. Yield: 2.93 g; 78 %. M.p.: 273‐274 OC. 
IR  (νmax,  cm‐1):  3332,  3289  and 3230  (NH & NH2),  1667  (CO). 
MS (m/z): 376 [M+].  1H‐NMR (DMSO‐d6, δ, ppm): 1.74 (s, 3H, 
CH3), 3.32 (d, 1H; J=17.6 Hz), 3.75 (d, 1H; J=17.6 Hz), 6.05‐7.45 
(m, 10H, Ar.H+2NH2), 9.71 (s, 1H, D2O exchangeable, NH). 13C‐
NMR (δ, ppm): 27.23 (q), 46.90 (t), 52.54 (s), 88.09 (s), 104.79 
(d), 110.23  (d), 111.76  (d), 112.74  (d), 123.58  (s), 144.25  (s), 
140.62  (d),  145.13  (d),  155.37  (s),  157.63  (s),  158.76  (s), 
167.21  (s),  167.23  (s),  172.32  (s),  194.35  (s).  Anal.  Calcd.  for 
C19H16N6O3: C, 60.63; H, 4.28; N, 22.33. Found: C, 60.65; H, 4.35; 
N, 22.03. 
           
2.4.2. 4,9­Diamino­6,8­difuran­2­yl­6­methyl­5, 6­dihydro­
7H­pyrimido[4,5­H][5,10]naphthyridine­2­thione (8b) 
 

Color: Brown crystals. Yield: 3.68 g; 94 %. M.p.: 203‐205 OC. 
IR  (νmax,  cm‐1):  3335,  3291  and  3232  (NH &  NH2).  MS  (m/z): 
392 [M+].  1H‐NMR (DMSO‐d6, δ, ppm): 1.75 (s, 3H, CH3), 3.31 
(d, 1H; J=17.32 Hz), 3.64 (d, 1H; J=17.32 Hz), 6.08‐7.50 (m, 10H, 
Ar.H+2NH2), 9.74 (s, 1H D2O exchangeable, NH). Anal. Calcd. for 
C19H16N6O2S:  C,  58.15;  H,  4.11;  N,  21.42;  S,  8.17.  Found:  C, 
58.05; H, 4.15; N, 21.55; S, 8.25.             
 
2.4.3. 6,8­Difuran­2­yl­2­imino­6­methyl­5,6­dihydro­7H­
pyrimido[4,5­H][5,10]naphthyridine­4,9­diamine (8c) 
 

Color: Dark yellow crystals. Yield: 2.93 g; 78 %. M.p.: > 300 
OC. IR (νmax, cm‐1): 3435, 3321 and 3237 (NH & NH2). MS (m/z): 
375 [M+]. 1H‐NMR (DMSO‐d6, δ, ppm): (s, 3H, CH3), 3.34 (d, 1H; 
J=17.30  Hz),  3.64  (d,  1H;  J=17.30  Hz),  6.04‐7.42  (m,  10H, 
Ar.H+2NH2),  9.66  (s,  1H,  D2O  exchangeable,  NH),  9.89  (s,  1H, 
D2O exchangeable, NH). 13C‐NMR (δ, ppm): 27.17 (q), 46.97 (t), 
52.55 (s), 88.12 (s), 104.85 (d), 110.33 (d), 111.87 (d), 112.78 
(d),  123.37  (s),  144.32  (s),  140.68  (d),  145.18  (d),  155.42  (s), 
157.78 (s), 158.89 (s), 164.48 (s), 165.34 (s), 167.17 (s), 168.35 
(s).  Anal.  Calcd.  for  C19H17N7O2:  C,  60.79;  H,  4.56;  N,  26.12. 
Found: C, 60.86; H, 4.50; N, 26.32.     
         
2.4.4. 4,9­Diamino­6­methyl­6,8­dithiophen­2­yl­5, 6­
dihydro­7H­pyrimido[4,5­H][5,10]naphthyridine­2­one (8d) 
 

Color: Greenish crystals. Yield: 3.92 g; 96 %. M.p.: 293‐294 
OC. IR (νmax, cm‐1): 3335, 3292 and 3233 (NH & NH2), 1665 (CO). 
MS (m/z): 408 [M+].  1H‐NMR (DMSO‐d6, δ, ppm): 1.76 (s, 3H, 
CH3), 3.35  (d, 1H;  J=17.62 Hz), 3.73  (d, 1H;  J=17.62 Hz), 6.55‐
7.25 (m, 10H, Ar.H+2NH2), 9.73 (s, 1H, D2O exchangeable, NH). 
Anal.  Calcd.  for  C19H16N6OS2:  C,  55.86;  H,  3.95;  N,  20.57;  S, 
15.70. Found: C, 55.89; H, 4.05; N, 20.76; S, 15.80. 
             
2.4.5. 4,9­Diamino­6­methyl­6,8­dithiophen­2­yl­5, 6­
dihydro­7H­pyrimido[4,5­H][5,10]naphthyridine­2­thione 
(8e) 
 

Color: Yellowish brown crystals.  Yield: 3.99 g; 94 %. M.p.: 
233‐235 OC.  IR (νmax, cm‐1): 3470, 3372 and 3101 (NH & NH2). 
1H‐NMR  (DMSO‐d6,  δ,  ppm):  1.81  (s,  3H,  CH3),  3.34  (d,  1H; 
J=17.45  Hz),  3.68  (d,  1H;  J=17.45  Hz),  5.52  (s,  2H,  D2O  exch., 
NH2),  6.94‐8.25  (m,  8H,  Ar.H  +  NH2),  9.85  (s,  1H,  D2O 
exchangeable,  NH).  13C‐NMR  (δ,  ppm):  29.35  (q),  52.01  (t), 
54.4 (s), 91.24 (s), 134.94 (s), 120.56 (s), 123.4 (d), 125.07 (d), 
126.4 (d), 126.55 (d), 127.78 (d), 129.91 (d), 136.19 (s), 137.3 
(s),  148.98  (s),  159.28  (s),  181.01  (s).  Anal.  Calcd.  for 
C19H16N6S3: C, 53.75; H, 3.80; N, 19.79; S, 22.66. Found: C, 53.82; 
H, 3.85; N, 19.90; S, 22.60.   
         

2.4.6. 6,8­Dithiophen­2­yl­2­imino­6­methyl­5,6­dihydro­7H­
pyrimido[4,5­H][5,10]naphthyridine­4,9­diamine (8f) 
 

Color: Yellowish brown crystals. Yield: 3.6 g; 89 %. M.p.: > 
300  OC.  IR  (νmax,  cm‐1):  3432, 3327 and 3242  (NH & NH2). MS 
(m/z): 407 [M+]. 1H‐NMR (DMSO‐d6, δ, ppm): 1.75 (s, 3H, CH3), 
3.36 (d, 1H; J=17.42 Hz), 3.74 (d, 1H; J=17.42 Hz), 6.58‐7.25 (m, 
10H, Ar.H+2NH2), 9.78  (s, 1H, D2O exchangeable, NH), 9.92 (s, 
1H,  D2O  exchangeable,  NH).  Anal.  Calcd.  for  C19H17N7S2:  C, 
56.00; H,  4.20; N,  24.06;  S,  15.74.  Found:  C,  56.05; H,  4.28; N, 
24.00; S, 15.95. 
 
3. Results and discussion  
 

The  2‐(1‐fur‐2‐yl‐  or  thien‐2‐yl‐ethylidene)malononitriles 
derivatives  (1a,b)  (obtained  from  the  condensation  of 
2‐acetylfuran  and  2‐acetylthiophene,  respectively,  with 
malononitrile) were refluxed in ethanolic sodium ethoxide [32]. 
The mass  spectra of  the obtained products  showed molecular 
ion peaks at m/z = 316 and 348, respectively, which points out 
that a dimerization process of both 1a and 1b  took place. The 
spectral  data  of  the dimers  (2a,b) were  found very  similar  to 
that  of  2‐[4,6‐diphenyl‐3‐cyano‐6‐methyl‐5,6‐dihydropyridin‐
2(1H)‐ylidene]  malononitrile  derivatives  described  earlier  by 
us  whose  structure  was  confirmed  by  X‐ray  crystallographic 
analysis [31]. Thus the 1H NMR spectrum of 2a and 2b revealed 
a singlet at 1.70 ppm assignable to one methyl group, doublets 
at  3.24  and  3.70  ppm  assignable  to  two  chemically 
nonequivalent  protons  of  a  methylene  group,  a  multiplet  at 
6.10‐7.52 ppm due to the three furan or thiophene protons and 
an  exchangeable  singlet  at  9.55  ppm  assignable  to  NH. 
Furthermore  the  13C  NMR  spectrum  of  2a  revealed  the 
requisite  18  signals  (Scheme  1).  Thus  the  NMR  data  are 
completely compatible to the assigned structures 2a and 2b. 

The methylene group in compounds 2a and 2b were found 
to  be  active  enough  to  couple  with  the  diazotized  aromatic 
amines 3a­c (aniline, p‐chloroaniline and p‐toluidine) to afford 
highly  colored  products.  Analytical  and  spectral  data  were  in 
complete  agreement  with  the  hydrazo  structures  4a­f which 
were  assigned  to  these  products  (Scheme  1).  It  is  worth 
mentioning  that  this dimerization of 1  to give 2  could also be 
catalyzed  by  aqueous  NaOH  in  ethanol,  aqueous  Na2CO3  in 
ethanol or NaOEt in ethanol however the maximum yields and 
the cleanest products were achieved with NaOEt. 

Compounds 2a,b were next reacted with hydrazine hydrate 
and  phenyl  hydrazine  5a,b  to  afford  the  pyrazolo‐
naphthyridine derivatives 6a­d, respectively. Compounds 2a,b 
were  reacted  also  with  urea  derivatives  7a­c  to  afford  the 
pyrimido‐naphthyridine  derivatives  8a­f,  respectively.  It  is 
apparent that the hydrazines and ureas undergo cycloaddition 
to the two gem cyano groups with the aid of the labile hydrogen 
of the pyridine NH followed by further addition of the resulting 
NH2  to  the 5‐cyano group. The  IR  spectra of  compounds 6a­d 
and  8a­f  did  not  reveal  any  cyano  absorption  bands  at  the 
region of 1985‐2245 cm‐1. All spectral and analytical data are in 
complete agreement with these structures.  
 
4. Conclusion 

 
We have prepared some novel difur‐2‐yl‐ and dithien‐2‐yl‐

dihydropyridin‐2(1H)‐ylidene)malononitrile,  pyrazolonaph‐
thyridines and pyrimidonaphthyridines derivatives of potential 
biological  interest.  All  the  reactions  were  carried  out  using 
simple  and  clean  eco‐friendly  synthetic  methods.  No  heavy 
metals  or  hazardous  solvents  were  involved,  ethanol,  acetic 
acid  or  water  were  used  as  solvents  and  sodium  salts  were 
used as catalysts. 
 
 



372  Abdelrazek et al. / European Journal of Chemistry 1 (4) (2010) 368­372 
 

 

Acknowledgement 
 

F.  M.  Abdelrazek  thanks  the  Alexander  von  Humboldt 
Foundation (Germany) for granting short research fellowships 
and  the  contineous  support.  This work was  also  supported  in 
part  by  the  Research  fund  of  the  Faculty  of  Science,  Cairo 
University. This work is abstracted in part from the Ph.D. thesis 
of Mrs. Nehal A. Sobhy. 
 
References 
 
[1]. Worbel, J.; Li, Z.; Dietrich, A.; McCaleb, M.; Mihan, B.; Serdy, J.; Sullivan, 

D. J. Med. Chem. 1998, 41, 1084‐1091. 
[2]. Mizuta, E.; Nishikawa, K.; Omura, K.; Oka, Y. Chem. Pharm. Bull. 1976, 

24, 2078‐2084. 
[3]. Kuczynski,  L.;  Leonard,  M.;  Aleksander,  A.;  Banaszkiewicz,  W.; 

Responds, S. Pol. J. Pharmacol. Pharm. 1983, 34, 223‐227. 
   

[4]. Miszke,  A.;  Foks,  H.;  Kedzia,  A.;  Kwapisz,  E.;  Zwolska,  Z. Heterocycles 
2008, 75(9), 2251‐2259. 

[5]. Guthikonda, R. N.; Shah, S. K.; Pacholok, S. G.; Humes, J. L.; Mumford, R. 
A.; Grant, S. K.; Chabin, R. M.; Green, B. G.; Tsou, N.; Ball, R.; Fletcher, D. 
S.; Luell, S.; McIntyre, D. E.; McCoss, M. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 
15, 1997‐2001. 

[6]. Robertson,  R.  M.;  Robertson,  D.  The  pharmacological  basis  of 
therapeutics.  Goodman  and Gilman’s,  9th  ed.;  Gillman, A. G.,  Eds.; Mc 
Graw‐Hill Health Professions Division, New York 1996, p. 759. 

[7]. Evans, C. G.; Gestwicki, J. E. Org. Lett.  2009, 11(14), 2957‐2959. 
[8]. Ryabukhin,  S.  V.;  Plaskon,  A.  S.;  Volochnyuk,  D.  M.;  Tolmachev,  A.  A. 

Synthesis 2007, 3155‐3159. 
[9]. Śliwa, W. Studies on Benzo[H]naphthyridines; Scientific Papers of  the 

Institute  of  Organic  and  Physical  Chemistry,  No.  13/8.  Wrocław 
Technical University, Wrocław, 1978. 

[10]. Matsuda,  T.;  Yamagata,  K.;  Tomioka,  Y.;  Yamazaki,  M.  Chem.  Pharm. 
Bull. Jpn. 1985, 33(3), 937‐941. 

[11]. Matusiak, G.; Śliwa, W. Acta Chim. Hung. 1988, 125, 267‐271. 
[12]. Zelichowicz, N.; Gaudyn, A. Chem. Papers 1992, 46, 284‐289. 
[13]. Bellacova,  A.;  Seman,  M.;  Milata,  V.;  Llavsky,  D.;  Ebringer,  L.  Folia 

Microbiol. (Praha) 1997, 42 (3), 193‐198. 
[14]. Bachowska, B.; Zujewska, T. Australian J. Chem. 2001, 54 (2), 105‐110. 
[15]. Bachowska, B.; Zujewska, T. Arkivoc 2001, 6, 77‐84. 
[16]. Chrzastek, L.; Mianowska, B.;  Śliwa, W. Aust.  J. Chem. 1994, 47, 2129‐

2135. 
[17]. Wang, A. X.; Qinghua, X.; Lane, B.; Mollison, K. W.; Hsieh, G. C.; Marsh, 

K.; Sheets, M. P.; Luly, J. R.; Coghlan, M. J. Bioorg.Med. Chem. Lett. 1998, 
8, 2787‐2891. 

[18]. Kim, H. H.; Park, T. G.; Moon, T. C.; Chang, H. W.; Jahng, Y. Arch Pharm. 
Res. 1999, 2, 372‐376. 

[19]. Park,  H‐J.;  Lee,  K.;  Park,  S‐J.;  Ahn,  B.;  Lee,  J‐C.;  Yeong,  H.;  Lee,  C.  K‐I. 
Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 3307‐3311. 

[20]. Abdelrazek,  F.  M.;  Metz,  P.;  Farrag,  E.  K.  Arch.  Pharm.  Pharm.   Med. 
Chem. (Weinheim) 2004, 337(9), 482‐485. 

[21]. Abdelrazek, F. M. Synth. Commun. 2005, 35(17), 2251‐2258. 
[22]. Abdelrazek, F. M.; Metwally, N. H. Synth. Commun. 2006, 36(1), 83‐89. 
[23]. Abdelrazek,  F.  M.;  Metz,  P.;  Metwally,  N.  H.;  El‐Mahrouky,  S.  F.  Arch. 

Pharm. Chem. Life Sci. (Weinheim) 2006, 339(8), 456‐460. 
[24]. Abdelrazek,  F.  M.;  Ghozlan,  S.  A.;  Michael,  F.  A.  J.  Heterocycl.  Chem. 

2007, 44, 63‐67. 
[25]. Abdelrazek,  F. M.; Metz,  P.;  Kataeva,  O.;  Jaeger,  A.;  El‐Mahrouky,  S.  F. 

Arch. Pharm. Chem. Life Sciences (Weinheim) 2007, 340(10), 543‐548. 
[26]. Abdelrazek,  F.    M.;  Mohamed,  A.  M.;  El  Sayed,  A.  N.  Afinidad  2008, 

65(536), 322‐326. 
[27]. Abdelrazek, F.   M.; El Sayed, A. N.  J. Heterocycl. Chem.   2009, 46, 949‐

953. 
[28]. Abdelrazek,  F.  M.;  Metwally,  N.  H.  Synth.  Commun.  2009,  39,  4088‐

4099. 
[29]. Abdelrazek,  F.  M.;  Metwally,  N.  H.;  Kassab,  N.  A.;  Sobhy,  N.  A.  J. 

Heterocycl. Chem. 2009, 46, 1380‐1385. 
[30]. Abdelrazek, F.  M.; Michael, F. A. Afinidad 2006, 63(523), 229‐233.  
[31]. Abdelrazek, F. M.; Metwally, N. H.; Kassab, N. A.; Sobhy, N. A.; Metz, P.; 

Jaeger, A. J. Heterocycl. Chem. 2010, 47, 384‐388. 
[32]. Wang, G. ‐W.; Cheng, B. Arkivoc 2004, 9, 4‐8.