Microsoft Word - European_Journal_of_Chemistry_1_4_2010_291_293_108


European Journal of Chemistry 1 (4) (2010) 291‐293 

 
European Journal of Chemistry 

ISSN 2153‐2249 (Print) / ISSN 2153‐2257 (Online)  2010 EURJCHEM 
DOI:10.5155/eurjchem.1.4.291‐293.108 

   

 

European Journal of Chemistry 
Journal homepage: www.eurjchem.com 

 
     

Synthesis of octahydroquinazolinone derivatives using silica sulfuric acid as  
an efficient catalyst 

Akbar Mobinikhaledia,*, Naser Foroughifara,b and Homila Khodaeia 

a Department of Chemistry, Arak University, Arak, IR­38156­879, Iran 
b Faculty of Chemistry, Islamic Azad University, North Tehran Branch, IR­1491367711, Iran 

*Corresponding author at: Department of Chemistry, Arak University, Arak, IR­38156­879, Iran. Tel.: +98.861.2774031; fax: +98.861.2774031.  
E­mail address: akbar_mobini@yahoo.com (A. Mobinikhaledi). 

 
 

   

     
ARTICLE INFORMATION    ABSTRACT
Received: 14 May 2010 
Received in revised form: 21 June 2010 
Accepted: 14 August 2010 
Online: 31 December 2010 

KEYWORDS 

  Octahydroquinazolinone derivatives were synthesized in moderate to high yields via one‐pot 
three  component  Biginelli  reaction  of  dimedone,  urea  or  thiourea  and  corresponding 
aromatic aldehydes  in  the presence of  silica sulfuric acid as an efficient catalyst,  in ethanol 
under  reflux  conditions.  This  protocol  offers  several  advantages  including  good  yields  of 
products and easy experimental work‐up procedure. 

Quinazolinone 
Silica sulfuric acid 
Dimedone 
Biginelli reaction 

 
1. Introduction 
 

Over  the  years,  research  interest  for  the  synthesis  of 
dihydro  pyrimidinones  and  their  derivatives  including 
octahydroquinazolinone  using multicomponents  reactions  has 
surged  rapidly,  owing  to  the  diverse  pharmacological 
properties  associated  with  the  pyrimidine  core  [1,2]. 
Octahydroquinazolinone  derivatives  have  received 
considerable  attention  within  recent  years  due  to  their 
attractive pharmacological profiles [2‐5]. Several methods have 
been  reported  for  the  synthesis  of  quinazolinone  derivatives 
[6,7].  These  methods  usually  involve  the  reaction  of  an 
aldehyde with thionyl chloride and pyridine, which is followed 
in  reaction  with  2‐aminobenzylamine  in  different  organic 
solvents.  However,  most  of  these  methods  have  limitations 
including  harsh  reaction  conditions,  low  yields,  use  of 
expensive  and  hazardous  chemicals,  and  tedious  workup 
procedure.  The  most  general  method  for  the  preparation  of 
octahydroquinazolinones  involves  the  one‐pot  Biginelli 
condensation  reaction  of  dimedone,  aromatic  aldehydes  and 
urea/or  thiourea  in  the  presence  of  a  Lewis  or mineral  acids 
[5,8]. Although various Lewis acid catalysts have been used  in 
the  extension  of  the  Biginelli  reaction,  they  are  harmful, 
expensive  and  difficult  to  handle  [9‐13].  Consequently,  the 
introduction of new methods and /or further work on technical 
improvements  to  overcome  these  limitations  is  still  needed. 
Recently,  the  use  of  silica  sulfuric  acid  (SSA)  as  a  versatile 
heterogeneous  stable  acidic  catalyst  in  organic  synthesis  has 
been  reported  [14‐18].  Some  advantages  of  this  catalyst  are 
inexpensive,  easy  to  prepare  and  insoluble  in  most  organic 
solvents, which could be recycled during work‐up. 

In view of these observations and also due to our interest in 
the extension of the Biginelli reaction [9,10,20,21], we wish to 
report a simple, cheap and convenient method for the synthesis 
of octahydroquinazolinone using silica sulfuric acid (SSA) as a 
catalyst. 
 
2. Experimental 
 
2.1. Instrumentation 
 

All  used  chemicals  were  purchased  from  Merck  or  Fluka 
Company.  Melting  points  were  determined  on  an 
electrothermal digital melting point apparatus. The  IR  spectra 
were  recorded  on  Unicom  Galaxy  series  FT‐IR  5000 
spectrometer. NMR spectra were recorded on a Bruker Avance 
(300  MHz)  spectrometer.  Chemical  shifts  (ppm)  were 
referenced  to  the  internal  standard  tetramethylsilane  (TMS). 
Microanalyses  were  performed  by  the  Elemental  Analyzer 
(Elemental,  Vario  EL  III)  at  the  Arak  University.  The  Micro‐
analyses  results  were  agreed  favorably  with  the  calculated 
values.  Reactions  were  monitored  by  thin  layer  chroma‐
tography  using  silica  gel  F254  aluminum  sheets  (Merck).  Silica 
sulfuric  acid  (SSA)  was  prepared  according  to  the  method 
described by literature [14]. 
 
2.2. General procedure for preparation 4a­o 

 
A  solution  of  benzaldhyde  (2 mmol),  dimedone  (2 mmol) 

and  urea  or  thiourea  (4 mmol)  in  ethanol  (5 mL) was  added 
silica sulfuric acid (0.5 g) (Scheme 1).  

 
 
 
 



292  Mobinikhaledi et al. / European Journal of Chemistry 1 (4) (2010) 291­293 
 

 

Scheme 1 

 
 
The  reaction  mixture  was  refluxed  for  desired  time  and 

then  cooled  to  room  temperature.  The  solvent  was  removed 
and  the  solid  mixture  washed  with  cold  water  (50  mL)  to 
remove  the  excess  of  urea  or  thiourea  and  then  filtered.  The 
remaining solid material was washed with hot ethylacetate (30 
mL)  and  filtered.  The  filtrate  was  concentrated,  the  solid 
product  was  separated,  air  dried,  and  recrystallized  from 
ethanol to give the pure product. 

4‐Phenyl‐7,7‐dimethyl‐1,2,3,4,5,6,7,8‐octahydroquinazo 
line‐2,5‐dione  (4a):  IR  (KBr,  cm‐1):  3262,  2960,  1702,  1660, 
1455,  1376.  1H‐NMR  (DMSO‐d6,  δ,  ppm):  0.89  (s,  3H,  CH3), 
1.02  (s,  3H,  CH3),  2.00‐2.44  (m, 4H,  CH2‐8,  CH2‐6),  5.14  (d, 
J=2.74 Hz, 1H, H‐4), 7.19‐7.33 (m, 5H, Ar‐H), 7.78 (s, 1H, N3‐
H), 9.48 (s, 1H, N1‐H). Anal. Calcd. for C16H18N2O2: C, 71.09; H, 
6.71; N, 10.36%. Found: C, 71.14; H, 6.62; N 10.24%. 

4­(3,4­Dimethoxy)­7,7­dimethyl­1,2,3,4,5,6,7,8­octahydroqui 
nazoline­2,5­dione (4c): IR (KBr, cm‐1): 3244, 2959, 1701, 1629, 
1516,  1376‐1451.  1H‐NMR  (DMSO‐d6,  δ,  ppm):  0.93  (s,  3H, 
CH3), 1.02 (s, 3H, CH3), 2.01‐2.45 (m, 4H, CH2‐8, CH2‐6), 3.69 
(s, 3H, OCH3), 3.71 (s, 3H, OCH3), 5.09 (d, J=2.61 Hz, 1H, H‐4), 
6.70‐6.89 (m, 3H, Ar‐H), 7.72 (s,  1H,  N3‐H), 9.44 (s,  1H,  N1‐H). 
Anal. Calcd. for C18H22N2O4: C, 65.44; H, 6.71; N, 8.48%. Found: 
C, 65.32; H, 6.62; N, 8.54%. 

4‐(4‐Fluorophenyl)‐7,7‐dimethyl‐1,2,3,4,5,6,7,8‐octahydro 
quinazoline‐2,5‐dione  (4d):  IR  (KBr,  cm‐1):  3239,  2952,  1697, 
1631, 1509, 1377‐1447. 1H‐NMR (DMSO‐d6, δ, ppm): 0.89 (s, 
3H, CH3), 1.01  (s, 3H, CH3), 2.00‐2.44  (m, 4H, CH2‐8,  CH2‐6), 
5.16 (s, 1H, H‐4), 7.10‐7.28 (m, 4H, H aromatic), 7.75 (s,  1H,  N3‐
H), 9.47 (s,  1H,  N1‐H). Anal. Calcd. for C16H17FN2O2: C, 66.65; H, 
5.94; N, 9.72%. Found: C, 66.78; H, 5.91; N, 9.61%. 

4­(4­Nitrophenyl)­7,7­dimethyl­1,2,3,4,5,6,7,8­octahydroquin 
azoline­2,5­dione (4i):  IR (KBr, cm‐1): 3248, 2962, 1704, 1625, 
1523,  1349‐1447.  1H‐NMR  (DMSO‐d6,  δ,  ppm):  0.87  (s,  3H, 
CH3), 1.02 (s, 3H, CH3), 2.00‐2.46 (m, 4H, CH2‐8, CH2‐6), 5.30 
(d,  J=2.75 Hz,  1H, H‐4),  7.51  (d,  J=8.76 Hz,  2H,  Ar‐H),  7.89  (s,  
1H,    N3‐H),  8.20  (d,  J=8.78  Hz, 2H,  Ar‐H),  9.60  (s,    1H,    N1‐H). 
Anal. Calcd. for C16H17N3O4: C, 60.95; H, 5.43; N, 13.33%. Found: 
C, 61.21; H, 5.51; N, 13.19%. 

4­(4­Methylphenyl)­7,7­dimethyl­5­oxo­1,2,3,4,5,6,7,8­octa 
hydroquinazoline­2­thione  (4k):  IR  (KBr,  cm‐1):  3165,  2949, 
1640,  1572,  1475.  1H‐NMR  (DMSO‐d6,  δ,  ppm):  0.88  (s,  3H, 
CH3), 1.02  (s,  3H,  CH3),  2.02‐2.47  (m,  7H,  CH2‐8,  CH2‐6,  Ar‐
CH3), 5.13 (s, 1H, H‐4), 7.07‐7.14 (m, 4H, Ar‐H), 9.61 (s,  1H,  N3‐
H), 10.51 (s,  1H,  N1‐H). Anal. Calcd. for C17H20N2OS: C, 67.97; H, 
6.71; N, 9.32; %. Found: C, 68.15; H, 6.49; N, 9.54%. 

4­(3,4­Dimethoxyphenyl)­7,7­dimethyl­5­oxo­1,2,3,4,5,6,7,8­
octahydroquinazoline­2­thione (4l): IR (KBr, cm‐1): 3285, 2958, 
1627,  1559,  1457.  1H‐NMR  (DMSO‐d6,  δ,  ppm):  0.93  (s,  3H, 
CH3), 1.03 (s, 3H, CH3), 2.05‐2.42 (m, 4H, CH2‐8, CH2‐6), 3.70 
(s, 3H, OCH3), 3.71 (s, 3H, OCH3), 5.11 (s, 1H, H‐4), 6.69‐6.92 
(m,  3H,  Ar‐H),  9.65  (s,    1H,    N3‐H),  10.55  (s,    1H,    N1‐H).  Anal. 
Calcd.  for  C18H22N2O3S:  C,  68.40;  H,  6.40;  N,  8.09%.  Found:  C, 
68.51; H, 6.32; N, 8.20%. 

4­(3­Chlorophenyl)­7,7­dimethyl­5­oxo­1,2,3,4,5,6,7,8­
octahydroquinazoline­2­thione  (4m):  IR  (KBr,  cm‐1):  3237, 
2954, 1623, 1577, 1459. 1H‐NMR (DMSO‐d6, δ, ppm): 0.89 (s, 
3H, CH3),  1.02  (s,  3H, CH3),  2.06‐2.42  (m, 4H, CH2‐8,  CH2‐6), 
5.19  (d,  J=3.12 Hz,  1H, H‐4),  7.16‐7.42  (m,  4H,  Ar‐H),  9.73  (s,  
1H,  N3‐H), 10.68 (s,  1H,  N1‐H). Anal. Calcd. for C16H17ClN2OS: C, 
59.90; H, 5.34; N, 8.73%. Found: C, 59.72; H, 5.41; N, 8.75%. 

 
3. Results and discussion 
 

Dihydropyrimidinones, 4a­o were  synthesized by  reaction 
of  5,5‐dimethyl‐1,3‐hexadion  (dimedone)  and  corresponding 
aromatic  aldehyde with  urea  (or  thiourea)  in  the  presence  of 
catalytic  amount  of  silica  sulfuric  acid  in  refluxing  ethanol 
(Scheme  1).  The  yield  of  products  was  good  to  excellent 
without  the  formation  of  1,8‐dioxo‐octahydoxanthenes  5, 
which  is  the major  product  of  the  procedure  reported  by  the 
literature [22]. The reaction did not proceed in the absence of 
SSA  after  long  reaction  times.  The  results  are  summarized  in 
Table  1.  In  view  of  environmentally  friendly  procedure,  the 
recovery  and  reuse  of  this  catalyst  is  quite  preferable.  Silica 
sulfuric acid was easily separated from the reaction medium by 
filtering  and  regenerated by washing with water  and  ethanol, 
followed  by  drying  at  room  temperature.  The  catalyst  was 
reused  three  times  for preparation of 4i,  as  a model  reaction, 
without  significant  loose  of  activity  (Table  1).  Among  the 
various  acid  catalysts  used  for  preparation  of  octahydro 
quinazolinones  [9‐13,23],  the  silica  sulfuric  acid  was  found 
more  preferable  catalyst  because  of  its  suitable  acidity, 
availability and low cost. 

Yields  of  this  one‐pot  protocol  reactions  following 
recrystallization from ethanol were of the order 76‐93%, which 
is very favorable as compared with other procedures (46‐98%) 
[8,22].  All  obtained  products were  characterized  by NMR  and 
IR  spectra  as well  as  their  elemental  analysis  data.  In  the  1H‐
NMR  spectra  of  these  compounds  the  two  different  broad 
signals at low field were assigned to the resonance of two NHs 
protons  of  the  pyrimidine  ring.  This  was  supported  by  IR 
spectra, which included signals in the region 3165‐3285 cm‐1. 
 
 



Mobinikhaledi et al. / European Journal of Chemistry 1 (4) (2010) 291­293  293 
 

 
 

 
Table 1.  Synthesis of octahydroquinazolinone derivatives using SSA. 
Product (4)  X  R  Time (h)  Yield (%)/ (Lit.)  M.P. (C)/ (Lit.) 
a  O  H  4  90/(73) [22]  285‐286/(287‐290) [22] 
b  O  4‐CH3  3  87/(39) [3]  319/ (>300) [3] 
c  O  3,4‐(OCH3)2  9  82 268‐270 
d  O  4‐F  5  88 301‐303 
e  O  2‐Cl  8  91/(55) [3] 285/(282‐283) [3] 
f  O  3‐Cl  6  93/(56) [3]  276‐278/(275‐276) [3] 
g  O  3‐Br  6  85/(41) [3] 275‐277/(274‐275) [3] 
h  O  4‐Br  6  90/44 330/(>300) [3] 
i  O  4‐NO2  11  80, 78, 75 (3 runs) 303‐305 
j  S  H  6  85/(58) [22] 279‐281/(291‐293) [22] 
k  S  4‐CH3  4  81/(49) [22] 298‐300/(293‐296) [22] 
l  S  3,4‐(OCH3)2  11  76 230‐232 
m  S  3‐Cl  8  86 262‐264 
n  S  3‐Br  8  87 263‐264 
o  S  4‐Br  6  89 284‐286 
 
4. Conclusion 
 

In  conclusion,  the present  procedure provides  an  efficient 
and  improved  modification  of  the  Biginelli  reaction  for 
preparation  of  octahydroquinazolinone.  This  procedure  is 
associated with  some  advantages  such  as  high  yields,  ease  of 
workup and reusability of catalyst. 
 
Acknowledgement 
 

We gratefully  acknowledge  the  financial  support  from  the 
Research Council of the Arak University. 
 
References 
 
[1]. Kappe, C. O. Eur. J. Med. Chem. 2000, 35, 1043‐1052.  
[2]. Kung, P. ‐P.; Casper, M. D.; Cook, K. L.; Wilson‐Lingardo, L.; Risen, L. M.; 

Vickers, T. A.; Ranken, R.; Blyn, L. B.; Wyatt, J. R.; Cook, P. D.; Ecker, D. 
J.  J. Med. Chem. 1999, 42, 4705‐4713.  

[3]. Yarim, M.; Saraç, S.; Kiliç, F. S.; Erol, K. Il Farmaco 2003, 58, 17‐24.  
[4]. V Alagarsamy, V.; Pathak, U. S.; Sriram, D.; Pandeya, S. N.; Clercq E, De. 

Ind. J. Pharm. Sci. 2000, 62, 433‐437.  
[5]. Ladani, N. K.; Patel, M. P.; Patel, R. G, Arkivoc 2009, 7, 292‐302.   
[6]. Vanden Eynde,  J.  J.; Godin,  J.; Mayence, A.; Maquestiau, A.; Anders, E. 

Synthesis 1993, 9, 867‐869.  
[7]. Kempter, G.; Ehrlichmann, W.; Plesse, M.; Lehm, H. ‐U. J. Pract. Chem. 

1982, 324, 832‐840.  
[8]. Hassani, Z.; Islami, M. R.; Kalantari, M. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 

16, 4479‐4482.  
[9]. Mobinikhaledi,  A.;  Foroughifar,  N.;  Karimi,  G.  Synth. React.  Inorg. M. 

2007, 37, 279‐282.  
[10]. Zendehdel,  M.;  Mobinikhaledi.  A.;  Asgari,  A.  J.  Incl.  Phenom. Macro. 

2008, 60, 353‐357.  
[11]. Liu, C. ‐J.; Wang, J. ‐D. Molecules 2009, 14, 763‐770.  
[12]. Dondoni, A.; Massi, A.; Minghini, E.;  Sabbatini,  S.;  Bertolasi, V.  J. Org. 

Chem. 2003, 68, 6172‐6183.  
[13]. Tajbakhsh,  M.;  Mohajerani,  B.;  Heravi,  M.  M.;  Ahmadi,  A.  N.  J. Mol. 

Catal. A 2005, 236, 216‐219.  
[14]. Zolfigol, M. A. Tetrahedron 2001, 57, 9509‐9511.  
[15]. Habibi, D.; Zolfigol, M. A.; Shiri, M.; Sedaghat, A. S. Afr. J. Chem. 2008, 

61, 93‐96.  
[16]. Salehi, P.; Zolfigol, M. A.; Shirini, F.; Baghbanzadeh, M. Curr. Org. Chem. 

2006, 10, 2171‐2189.  
[17]. Habibi, D.; Zolfigol, M. A.; Shirini, F.; Safaiee, M.; Abedini, M.; Rahmani, 

P. S. Afr. J. Chem. 2007, 60, 17‐19.  
[18]. Bamoniri, A.; Zolfigoi, M. A.; Mohammadpoor‐Baltork, I.; Mirjalili, B. F. 

J. Ir. Chem. Soc. 2006, 3, 85‐88.  
[19]. Foroughifar, N.; Mobinikhaledi,  A.;  Fathinajad, H. Phosphorus. Sulfur. 

2003, 178, 1241‐1246.  
[20]. Mobinikhaledi, A.;  Foroughifar, N.;  Fathinajad, H. Phosphorus. Sulfur. 

2004, 179, 2259‐2263.  
[21]. Foroughifar, N.; Mobinikhaledi, A.; Shariatzadeh, S. M.; Masoudnia, M. 

Asian J. Chem. 2002, 14, 782‐790.  
[22]. Shaabani, A.; Sarvary, A.; Rahmati, A.; Rezayan, A. H. Lett. Org. Chem. 

2007, 4, 68‐71.  
[23]. Sabitha, G.; Reddy, K. B.; Yadav, J. S. Tetrahedron Let. 2003, 44, 6497‐

6499.