Microsoft Word - European_Journal_of_Chemistry_1_4_2010_388_396_154 European Journal of Chemistry 1 (4) (2010) 388‐396    European Journal of Chemistry  ISSN 2153‐2249 (Print) / ISSN 2153‐2257 (Online)  2010 EURJCHEM  DOI:10.5155/eurjchem.1.4.388‐396.154        European Journal of Chemistry  Journal homepage: www.eurjchem.com          1,2,4‐Triazine  Chemistry  Part  II:  Synthetic  approaches  for  phosphorus  containing 1,2,4‐triazine derivatives  Reda Mohammady Abdel‐Rahman, Magdy Ahmed Ibrahim and Tarik El‐Sayed Ali*  Department of Chemistry, Faculty of Education, Ain Shams University, Roxy, Cairo, EG­11711, Egypt  *Corresponding author at: Department of Chemistry, Faculty of Education, Ain Shams University, Cairo, EG­11711, Egypt. Tel.: +2.010.3730144; fax: +2022581243.   E­mail address: tarik_elsayed1975@yahoo.com (T.E. Ali).                REVIEW INFORMATION    ABSTRACT Received: 06 June 2010  Received in revised form: 11 August 2010  Accepted: 14 August 2010  Online: 31 December 2010  KEYWORDS    This  review  represents  the methods developed  for  the  synthesis  of  phosphorus  containing  1,2,4‐triazine  moieties.  These  methods  depends  on  the  phosphorylation  of  side  functional  groups  of  1,2,4‐triazines  and  cyclization  of  side  functional  groups  of  1,2,4‐triazines  with  phosphorus reagents to give isolated and fused phosphorus heterocyclic systems.  1,2,4‐Triazine   Phosphorus   Phosphorylation  Cyclization   Heterocyclization    1. Introduction    Various  substituted 1,2,4‐triazine  derivatives have  a  great  importance  as  biological  agents  in  medicinal  and  agricultural  fields  [1–6].  Recently,  this  class  of  compounds  have  gained  considerable  interest  because  of  their  herbicidal  [7,8],  antimicrobial  [9‐11],  anti‐HIV  [12]  and  anticancer  activities  [13,14].  On  the  other  hand,  the  high  biological  activity  of  organophosphorus compounds, such as highly active anti‐TMV  activity [15], herbicides [16,17], insecticides [18,19], antitumor  [20]  and war  gases,  is  well  known. Our  last  review  [21]  has  been  useful  for  the  chemists  engaged  in  the  development  of  synthesis and chemistry of 1,2,4‐triazine systems. The intention  of  the  present  review  is  to  cover  all  the  literature  methods  developed  for  the  synthesis  of  phosphorus  containing  1,2,4‐ triazine moieties starting from their appearance up to the 2010.  Although  the  literature  data  for  the  synthesis  of  phosphorus  containing  1,2,4‐triazine  moieties  are  few,  the  described  methods  can be divided  into  three  routes: phosphorylation of  1,2,4‐triazine at position 3 or its side  functional groups at  this  position  and  cyclization  of  side  functional  groups  of  1,2,4‐ triazines with phosphorus  reagents  to  give  isolated and  fused  phosphorus  heterocyclic  systems.  It  is  hoped  that  this  review  will  demonstrate  the  synthetic  potential  of  the  synthesis  of  phosphorus  containing  1,2,4‐triazine  moieties  and  generate  some new ideas in this area.    2. Synthetic approaches    2.1. Phosphorylation of 1,2,4­triazines    2.1.1. Phosphorylation of 1,2,4­triazine at position 3    Treatment of  3‐chloro‐5,6‐diphenyl‐1,2,4‐triazine  (1) with  trimethyl  phosphite  yielded  1,2,4‐triazinyldimethylphos  phonate  3,  via  Arbuzov  reaction  through  the  nonisolable  intermediate 2 (Scheme 1) [22].    Scheme 1    When  3‐chloro‐5,6‐disubstituted‐1,2,4‐triazines  (1)  were  treated  with  diethylcyanomethyl  phosphonate  (three  equivalents) in refluxing dimethylformamide containing excess  lithium hydride gave the corresponding diethyl 3‐cyanomethyl  phosphonates  (4)  as  the  sole  reaction  product  (Scheme  2).  Structure 4 was found to be present in two tautomeric isomers  4A and 4B as indicated by the NMR spectra. However, the weak  signals for the NH in the 1H NMR and IR spectra indicated that  4A was  the predominant  tautomer. When phosphonate 4 was  treated  with  one  equivalent  of  dimethyl  phosphonate,  the  reaction  was  completed  by  boiling  the  reactants  in  toluene  containing  sodium  hydroxide  solution  for  24  hours,  a  colourless  crystalline material  of  1,1‐bisphosphonate  (5)  was  isolated  via  elimination  of  hydrogen  cyanide  as  shown  in  Abdel­Rahman et al. / European Journal of Chemistry 1 (4) (2010) 388­396  389  Scheme  2.  Hydrolysis  of  the  1,1‐bisphosphonates  with  concentrated  hydrochloric  acid  gave  the  corresponding  1,1‐ bisphosphonic acid (6) (Scheme 2) [23].    N N NR R Cl N N NR R P(OEt)2 O CN (EtO)2P-CH2CN O N NH NR R P(OEt)2 O CN (RO)2POH N N NR R P(OEt)2 O P(OR)2O N NH NR R P(OR)2 O P(OEt)2O N N NR R CH[P(OH)2]2 O N NH NR R C[P(OH)2]2 O 1 2 1 2 R1=R2=Ph R1&R2=Phenanthrene 1 4A + 1 2 4B aq. NaOH-toluene LiH DMF 2 5A 2 5B conc. HCl 2 1 1 6B 2 1 6A R1=R2=Ph R1&R2=Phenanthrene R1&R2=Phenanthrene R=Me, Et 1 72% 67% 59%      Scheme 2    2.1.2. Phosphorylation of side functional groups at position  3 of 1,2,4­triazines    Reaction  of  3‐azido‐5,6‐disubstituted‐1,2,4‐triazines  (7)  with  triphenyl  phosphine  in  refluxing  dry  benzene  gave  a  yellow crystalline product formulated as 8. Also, the reaction of  7 with trialkyl phosphite under the same condition afforded the  phosphazene  derivative 9.  The  structure  of  compound 9 may  have, one of the two dipolar resonance forms A or B (Scheme 3)  [24].      N N NR R N N N N N NR R N N N P(Ph)3 N N NR R N N N P(R)3 N N NR R N N N P(R)3 + 1 2 + :P(R)3 R=Ph R=OEt, OMe 1 2 1 2 1 2 + R1=R2=Ph R1&R2=Phenanthrene 7 8 9A 9B + 62% 67-70% :P(R)3   Scheme 3    Phosphorylation  of  5,6‐bis(4‐bromophenyl)‐3‐hydrazino‐ 1,2,4‐triazine  (10)  via  treatment  with  acetonyltriphenyl  phosphonium  chloride,  under  stirring  in  tetrahydrofuran  and  few  drops  of  piperidine  for  24  hours  at  room  temperature,  achieved  1‐[{2‐[5,6‐bis(4‐bromophenyl)‐1,2,4‐triazin‐3‐yl]hyd  razino}(triphenylphosphoranyl)]acetone  (12)  (Scheme  4).  Formation of 12 may be due to  that phosphorus reagent such  as  phosphonium  salt  in  which  phosphorus  atom  is  more  electrophilic than carbon when one of the five groups is a good  leaving  group.  Also,  the  reaction  of  10  with  dibromotriphenylphosphorane,  in  tetrahydrofuran  containing  piperidine  under  refluxing  conditions,  yielded  5,6‐bis(4‐ bromophenyl)‐3‐[2‐(triphenylphosphoranylidene)hydrazine]‐ 1,2,4‐triazine  (14),  which  was  formed  via  iminophosphorane  mechanism (Scheme 4) [25].      N N NAr Ar N H N + P CH3 O Ph Ph Ph H H N N NAr Ar NHNH2 N N NAr Ar N H N H P Br Ph Ph Ph N N NAr Ar N H N P Ph Ph Ph -HBr -HBr N N NAr Ar N H N H P CH3 O Ph PhPh P CH3 O Ph Ph Ph P Br Br Ph Ph Ph -HCl THF-piperidine reflux Ar= 4-BrC6H4 10 11 stirring at rt THF-piperidine 12 13 14 88% 42% + Cl Cl   Scheme 4    Ali  et  al.  [25]  reported  that  stirring  of  5,6‐bis(4‐ bromophenyl)‐3‐hydrazino‐1,2,4‐triazine  (10)  with  tris‐(2‐ chloroethoxy)  phosphine,  in  tetrahydrofuran  containing  piperidine  at  room  temperature,  gave  the  corresponding  hydrazidophosphite  15,  while  repeating  this  reaction  under  reflux  resulted  iminophosphane  derivative  17  via  the  nonisolable intermediate 16 (Scheme 5).  One of the most important of the present investigation was  the  treatment  of  5,6‐bis(4‐bromophenyl)‐3‐hydrazino‐1,2,4‐ triazine  (10) with chlorophenyldichlorothiophosphate, diethyl  phosphite  and  diphenyl(2,4,6‐trimethylbenzoyl)phosphorus  oxide, in tetrahydrofuran containing few drops of piperidine at  room  temperature  to  yield  phosphonothiohydrazide  18,  phosphonohydrazide  19  and  (diphenylphosphoryl){[2‐[5,6‐ bis(4‐bromophenyl)‐1,2,4‐triazin‐3‐yl]hydrazino}(2,4,6‐ trimethoxyphenyl)methanol  (20),  respectively  (Scheme  6)  [25].    2.2. Synthesis of isolated phosphorus heterocyclic systems  containing 1,2,4­triazines    2.2.1. Five­membered rings    Reaction of 5,6‐diphenyl‐1,2,4‐triazin‐3(2H)‐one (21) with  2‐substituted‐1,3,2‐dioxaphospholanes  (22)  afforded  2‐(1,3,2‐ dioxaphospholan‐2‐yl)‐5,6‐diphenyl‐1,2,4‐triazin‐3(2H)‐one  (23) in moderate yields (Scheme 7) [22].   The reaction of 5,6‐bis(4‐bromophenyl)‐3‐hydrazino‐1,2,4‐ triazine  (10) with  acetonyltriphenylphosphonium  chloride,  in  boiling  tetrahydrofuran  containing  piperidine,  furnished  5,6‐ bis(4‐bromophenyl)‐3‐[(3,3,3‐triphenyl)‐5‐methyl‐3,4‐dihydro  ‐2H‐1,2,3‐λ5‐diazaphosphol‐2‐yl]‐1,2,4‐triazine  (25).  Forma‐ tion  of 25 may  occur  via  nucleophilic  attack  of  the  hydrazine  moiety at carbonyl group with loss of one molecule of water to  yield the nonisolable intermediate 24, which underwent losing  one molecule of hydrogen chloride (Scheme 8) [25].    2.2.2. Six­membered rings    A  facile synthesis of new isolated phosphorus heterocyclic  nitrogen system containing 1,2,4‐triazine moiety was reported  by  Abdel‐Rahman  [26].  Treatment  of  N‐(5,6‐diphenyl‐1,2,4‐ triazin‐3‐yl)hydrazinecarbothioamide  (26)  with  diethyl  benzoylphosphate and/or diphenyl(2,4,6‐trimethylbenzoyl)   390  Abdel­Rahman et al. / European Journal of Chemistry 1 (4) (2010) 388­396        N N NAr Ar NHNH2 P OClCH2CH2O OCH2CH2Cl Cl P OClCH2CH2O OCH2CH2Cl Cl P O OCH2CH2Cl OCH2CH2ClN N NAr Ar N H N H P OCH2CH2Cl OCH2CH2Cl N N NAr Ar N H N H P OCH2CH2Cl N N NAr Ar N H N -HCl - HOCH2CH2Cl - HOCH2CH2Cl stirring at r. tTHF-piperidineTHF-piperidine reflux Ar= 4-BrC6H4 10 15 17 16 35%36%   Scheme 5    N N NAr Ar NHNH2 O P H OEtEtO SP ClN N NAr Ar NH NH Cl OP N N NAr Ar NH NH OCH2CH3 H P S Cl Cl Cl P O O Ph Ph CH3 CH3CH3 N N NAr Ar N H N H P OH O CH3 CH3 CH3 Ph Ph Ar= 4-BrC6H4 stiring at r.t. THF-piperidine stiring at r.t. THF-piperidine 10 19 18 stirring at r. t THF-piperidine 20 25% 36% 33%      Scheme 6    phosphine  oxide  in  boiling  toluene  afforded  1,2,4,5‐ triazaphosphorine‐3(2H)thiones  27  and  28,  respectively  (Scheme  9).  Refluxing  the  latter  compounds  in  trifluoroacetic  anhydride  yielded  the  3‐trifluoroacetyl‐1,2,4,5‐triazaphos  phorine‐3(2H)thiones 29 and 30, respectively (Scheme 9).      N NH NPh Ph O O O PR O O PN N NPh Ph O K2CO3 21 + 2322 R=Cl, OMe, N(Me)2 48-59% Scheme 7    2.2.3. Seven­membered rings    Similarly,  cyclocondensation  of  N‐(5,6‐diphenyl‐1,2,4‐ triazin‐3‐yl)hydrazinecarbothioamide  (26)  with  acetonyl  triphenyl‐phosphonium  chloride  in  boiling  tetrahydrofuran  and dimethylformamide  led  to  the direct  formation of 1,2,4,5‐ triazaphosphepine‐3‐(2H)thione 31.  Presence  of  both NH  and  CH2 groups  in  compound 31 was deduced  from acylation and  condensation  with  trifluoroacetic  anhydride  and  trifluoro  benzaldehyde,  respectively,  and  vice  versa  to  give  the  fluorinated‐1,2,4,5‐triazaphosphepine‐3‐(2H)thione  34  (Scheme 10) [26].    N N NAr Ar NHNH2 P CH3 Ph Ph Ph N N NAr Ar N H N N N NAr Ar N N P CH3 PhPh Ph P CH3 O Ph Ph Ph Ar= 4-BrC6H4 reflux, THF-piperidine 10 25 + 24 -HCl -H2O 22% Cl Cl + + Scheme 8    Abdel­Rahman et al. / European Journal of Chemistry 1 (4) (2010) 388­396  391    N N NPh Ph N H N H S NH2 P O Ph O OEt OEt P O O Ph Ph CH3 CH3CH3 N N NPh Ph S N P N NH O EtO Ph N N NPh Ph S N P N NH O Ph CH3 CH3 CH3 N N NPh Ph S N P N N O EtO Ph COCF3 N N NPh Ph S N P N N O Ph CH3 CH3 CH3 COCF3 26 28 27 30 29 (CF3CO)2O (CF3CO)2O toulene toulene- H2O -EtOH - H2O -PhH66% 87% 54% 48%   Scheme 9      N N NPh Ph N H N H S NH2 P CH3 O Ph PhPh N N NPh Ph N NH P N S CH3 Ph Ph Ph N N NPh Ph N N P N S CH3 Ph Ph Ph COCF3 N N NPh Ph N NH P N S CH3 Ph Ph Ph F N N NPh Ph N N P N S CH3 Ph Ph Ph F COCF3 F OHC F OHC Cl 26 31 34 (CF3CO)2O + + 32 33 THF-DMF (CF3CO)2O 56% 77% 57% 65% 59%   Scheme 10    392  Abdel­Rahman et al. / European Journal of Chemistry 1 (4) (2010) 388­396    2.3. Synthesis of fused phosphorus heterocyclic systems  containing 1,2,4­triazines    2.3.1. Four­membered rings    A  novel  class  of  four‐membered  ring  containing  phosphorus  such  as  1,3,2‐diazaphospheto[3,4‐b][1,2,4]  triazines 36 and 37 were synthesized by treating 3‐amino‐5,6‐ dimethyl‐1,2,4‐triazine  (35)  with  dibromotriphenylphos  phorane  and  triethyl  phosphate,  respectively,  in  toluene  containing few drops of triethylamine (Scheme 11) [26].      N N NCH3 CH3 NH2 N NCH3 CH3 N N P(Ph)3 N NCH3 CH3 N N P(O)(OEt) (Ph)3PBr2 (EtO)3PO 35 37 36 toluenetoluene 68%81% Scheme 11    Similarly,  reaction  of  3‐amino‐5,6‐dimethyl‐1,2,4‐triazine  (35)  with  diethylbenzyl  phosphonate  and  dibromo‐ tris(diethyamino)‐5‐phosphane  in dry  toluene gave  the 1,3,2‐ diazaphospheto[3,4‐b][1,2,4]triazine  derivatives  38  and  39,  respectively (Scheme 12) [26].    N N NCH3 CH3 NH2 N NCH3 CH3 N N P O CH2Ph N NCH3 CH3 N N P(NEt2)3 PhCH2P(O)(OEt)2 (NEt2)3PBr2 35 38 toluenetoluene 39 85%67% Scheme 12    2.3.2. Five­membered rings    On the other hand, condensation of 3‐amino‐5,6‐dimethyl‐ 1,2,4‐triazine  (35)  with  5‐bromothiophene‐2‐carboxaldehyde  and/or  acetophenonesulfonate  in  the  presence  of  tri(4‐ chlorophenoxy)phosphine  in  dry  toluene  in  presence  of  triethylamine  led  to  the  direct  formation  of  the  1,3,5‐ diazaphospholo[3,2‐b][1,2,4]triazine  systems  40  and  41,  respectively (Scheme 13) [26].      N N NCH3 CH3 NH2 N NCH3 CH3 N N P O Ar H S Br N NCH3 CH3 N N P O Ar CH3 PhO2S SBr CHO PhO2S H3COC 35 4140 toluenetoluene(4-ClC6H4O)3P Ar=4-ClC6H4 36% 44% (4-ClC6H4O)3P   Scheme 13    Ibrahim  et  al.  [27]  reported  the  synthesis  of  novel  1,2‐ thiaphospholo[4,5‐e][1,2,4]triazines  43  from  treatment  of  5‐ arylmethyl‐3‐phenyl‐4,5‐dihydro‐1,2,4‐triazin‐6(1H)‐one  (42)  with Lawesson's reagent in boiling toluene (Scheme 14).    N H N N H O Ph Ar P S P SS S OMeMeO P S S OMe N H N N H S Ph Ar N H N N Ph S P Ar S MeO + 2 + 1:1.8 by molestoluene42 43 61-68% Ar=Ph, 4-BrC6H4   Scheme 14    Treatment  of  5,6‐bis(4‐bromophenyl)‐3‐hydrazino‐1,2,4‐ triazine (10) with diethyl phosphite and chlorophenyldichloro‐ thiophosphate,  in  tetrahydrofuran  containing  few  drops  of  piperidine  under  reflux,  led  to  the  direct  formation  of  the  1,2,4,3‐triazaphospholo[4,5‐b][1,2,4]triazine  derivatives  44  and  45,  respectively.  Also,  6,7‐bis(4‐bromophenyl)‐2,3‐ dihydro‐3,3,3‐triphenyl‐3‐λ5‐1,2,4,3‐triazaphospholino[4,5‐b]  [1,2,4]triazine (46) was obtained from stirring of compound 10  with  dibromo‐triphenylphosphorane,  in  tetrahydrofuran  containing  piperidine  at  room  temperature  for  24  hours  (Scheme 15) [25].  4‐{(4‐Chlorophenyl)methylidene]amino}‐3‐mercapto‐ 6‐methyl‐1,2,4‐triazin‐5(4H)‐one (48) was heated under reflux  with  diphenylphosphoryl  acetonitrile,  for  12  hours  in  tetrahydrofuran  in  the  presence  of  sodium  hydride  as  a  catalyst,  to afford 7‐(4‐chlorophenyl)‐8‐(diphenylphosphoryl)‐ 3‐methyl‐4‐oxo‐4,8‐dihydropyrazolo[5,1‐c][1,2,4]triazine‐8‐ carbonitrile  (52)  and  not  the  other  expected  product  1,3,4‐ thiadiazaphosphepine  derivative  50.  The  reaction  pathway  proceeded via C‐nucleophilic attack by the active methylene of  diphenylphosphoryl acetonitrile on  the N–N=CH–Ar moiety  to  give  the  intermediate  49,  which  underwent  cyclization  by  elimination of one molecule of hydrogen sulfide followed by an  air oxidation (route b) (Scheme 16) [28].  On  the  other  hand,  4‐amino‐3‐hydrazino‐1,2,4‐triazin‐ 5(4H)‐one (53) was used as starting material in one‐pot three  components reaction with acetaldehyde and phenylphosphonic  dichloride,  in  boiling  tetrahydrofuran  containing  a  catalytic  amount  of  triethylamine,  to  yield  1,2,4,3‐triazaphospholo[5,1‐ c][1,2,4]triazinone derivative 54 (Scheme 17) [28].  6‐Methyl‐2‐oxido‐2‐phenyl‐1,2‐dihydro‐7H‐[1,3,4,2]thiadi  azaphospholo[5,4‐c][1,2,4] triazin‐5‐one (55) was synthe‐sized  by  the  reaction of  4‐amino‐3‐mercapto‐6‐methyl‐1,2,4‐triazin‐ 5(4H)‐one  (47)  with  phenylphosphonic  dichloride  in  tetra  hydrofuran  containing  two  equivalent  amounts  of  triethyl  amine to remove hydrogen chloride (Scheme 18) [28].    2.3.3. Six­membered rings    The  interaction  between  5,6‐bis(4‐bromophenyl)‐3‐ hydrazino‐1,2,4‐triazine  (10)  and  diphenyl(2,4,6‐ trimethylbenzoyl)  phosphorus  oxide  under  reflux  in  tetrahydrofuran  resulted  7,8‐bis‐(4‐bromophenyl)‐4,4‐diphen  yl‐3‐(2,4,6‐trimethylphenyl)‐4H‐4‐λ5‐1,2,4‐triazino[3,2‐c]   Abdel­Rahman et al. / European Journal of Chemistry 1 (4) (2010) 388­396  393  N N NAr Ar NHNH2 O P H OEtEtO N NAr Ar N N NH P O H N NAr Ar N N NH P S Cl P S Cl Cl Cl N NAr Ar N N NH P Ph Ph Ph (Ph)3PBr2 Ar= 4-BrC6H4 reflux THF-piperidine 10 44 45 reflux THF-piperidine stirring THF-piperidine 46 19%38% 23%     Scheme 15      N N NCH3 O SH NH2 N N NCH3 O SH N Ar N N NCH3 O S Na NH Ar H P O Ph Ph CN H N NCH3 O N S NH NH2 P O Ph Ph H Ar N NCH3 O N N P O Ph Ph CN Ar (Ph)2P(O)CH2CNTHF-NaH ArCHO EtOH N NCH3 O N N P O Ph Ph CN ArH H 47 route a route b ab 48 4950 51 -H2S -H2 52 Ar= 4-ClC6H4 air oxidation + 46%   Scheme 16        N N NCH3 O NH NH2 NH2 N NCH3 O N N H P N O N CH3 Ph THF-Et3N 53 i) CH3CHO ii) PhP(O)Cl2 54 77% Scheme 17      N N NCH3 O SH NH2 N NCH3 O N N H P S O Ph PhP(O)Cl2 47 55 THF, Et3N 75% Scheme 18    394  Abdel­Rahman et al. / European Journal of Chemistry 1 (4) (2010) 388­396      N N NAr Ar NHNH2 P O O Ph Ph CH3 CH3 CH3 N NAr Ar N N N P OH PhPh CH3 CH3 CH3 + reflux THF-piperidine Ar= 4-BrC6H4 10 56 33%   Scheme 19    N N N N H CH3 Ar SH S N N N N CH3 Ar S S P NEt2 N N N N CH3 Ar S S P OEtO N N N N CH3 Ar S S P PhPh Ph P(NEt2)3P(O)(OEt)3 (Ph)3PBr2 OH 57 605958 Dry toluene Ar= 46% 54%61%   Scheme 20    N N N N H CH3 Ar SH S N N N N CH3 Ar S S P (NEt2)3 N N N N CH3 Ar S S P CH2PhO (NEt2)3PBr2 OH PhCH2P(O)(OEt)2 N N N N CH3 Ar S S P CH2CNO NCCH2P(O)(OEt)2 57 6362 Dry toluene Ar= 61 39% 58% 62%     Scheme 21    [1,2,4,5]triazaphosphinin‐4‐ol  (56)  (Scheme  19).  Due  to  the  driving force of P=O bond is strong and phenyl groups are bad  leaving  groups,  the  nucleophilic  attack  of  hydrazino  moiety  may  be  carried  out  at  carbonyl  group  rather  than  the  P=O  group [25].  On  the  other  hand,  (6‐methyl‐5‐styryl‐1,2,4‐triazin‐3‐ yl)dithiocarbamic acid (57) can be used as starting material for  the  building  of  fused  phosphorus  containing  nitrogen‐sulfur  heterocyclic  systems.  Thus,  treatment  of  57  with  some  phosphorus  reagents  such  as  dibromotriphenylphosphorane,  triethyl  phosphate  and  tris(diethylamino)phosphine  under  reflux,  in  dry  toluene  containing  drops  of  triethylamine,  afforded  1,2,4‐triazino[2,3‐c][1,3,5,2]thiadiazaphosphinines  58­60, respectively (Scheme 20) [26].  Also, three isomers of 1,2,4‐triazino[2,3‐c][1,3,5,2]thiadiaza  phosphinines  61‐63  were  obtained  under  the  same  reaction  conditions  via  reaction  of  1,2,4‐triazinyldithiocarbamic  acid  derivative  57  with  cyanomethyl  phosphonate,  diethylbenzyl  phosphate  and  dibromo‐tris(diethyamino)‐5‐phosphane,  res‐ pectively  (Scheme  21)  [26].  The  behaviour  of  SH  group  in  compound 57  towards  these phosphorus  reagents  to produce  compounds  58‐63  is  similar  to  its  reaction  with  various  alkylating agents and/or ketonic agents. It is worthy to mention  that nucleophilic attack on SH is more preferred than NH group  towards the phosphorus reagents [29].  Reaction  of  4‐amino‐3‐mercapto‐6‐methyl‐1,2,4‐triazin‐ 5(4H)‐one  (47) with  acetyltriphenylphosphonium  chloride,  in  boiling  dimethylformamide  containing  a  catalytic  amount  of  piperidine,  afforded  1,2,4‐triazino[4,3‐e][1,4,5,2]thiadiaza  phosphinine  65  (Scheme  22).  Formation  of  the  latter  compound 65  may  occur  through  the  attack  of  the  lone  pair  electrons  of  the  SH  group  on  phosphorus  atom  of  the  Abdel­Rahman et al. / European Journal of Chemistry 1 (4) (2010) 388­396  395  phosphonium salt to remove hydrogen halide which may afford  the  intermediate  64,  followed  by  an  intramolecular  nucleophilic attack of the amino group on carbonyl group with  elimination of water to give 65. Also, condensation of 47 with  4‐chlorobenzaldehyde  followed  by  reaction  with  diethyl  phosphite,  in  boiling  tetrahydrofuran  containing  a  catalytic  amount  of  sodium  hydride,  produced  a  cyclic  ‐amino  phosphonate ester 67 as only one isomer (Scheme 22) [28].      N N NCH3 O SH NH2 N NCH3 O N N P(Ph)3 S CH3 (Ph)3P COCH3 Cl N NCH3 O N NH2 P(Ph)3 S O CH3 N N NCH3 O S Na NH Ar P O OEt OEt H N NH P S N NCH3 O Ar H O OEt + -H2O DMF -HCl 47 64 65 -EtOH 66 67 Ar= 4-ClC6H4 + i) ArCHO-EtOH ii) H-P(O)(OEt)2 THF-NaH 85% 46% Scheme 22    The  Kabachnik–Fields  reaction  [20]  using  3,4‐diamino‐6‐ methyl‐1,2,4‐triazin‐5(4H)‐one  (68),  acetaldehyde  and diethyl  phosphite  in  tetrahydrofuran  in  the  presence  of  sodium  hydride  as  a  catalyst  led  to  only  one  isomer  of  1,2,4‐ triazino[4,3‐b][1,2,4,5]  triazaphosphinine  derivative  70  (Scheme 23) [27].      N N NCH3 O NH2 NH2 N NH P NH N NCH3 O CH3 H O OEt THF-NaH N NH P NH2 N NCH3 O CH3 H O OEt OEt 68 6970 -EtOH i) CH3CHO ii) H-P(O)(OEt)255% Scheme 23    2,7‐Dimethyl‐2‐oxido‐1,2,3,4‐tetrahydro‐8H‐[1,2,4]triazino  [4,3‐e][1,2,4,5,3]tetrazaphosphinin‐8‐one (71) was obtained by  cyclocondensation  reaction  of  compound  53  with  bis(dimethylamino)methylphosphonate,  in  tetrahydrofuran  in  the  presence  of  few  drops  of  hydrochloric  acid  (Scheme  24).  Also,  the  one‐pot  Kabachnik‐Fields  reaction  of  compound 53,  acetaldehyde  and  diethyl  phosphite,  in  tetrahydrofuran  containing sodium hydride as a catalyst, produced one  isomer  identified as 1,2,4‐triazino[3,2‐c] [1,2,4,5]triazaphosphinine 74,  likely  through  the  nonisolable  intermediate  72,  which  spontaneously cyclized through N‐2 of the triazine ring and not  the  exocyclic  N‐amino,  with  elimination  of  one  molecule  of  ethanol (route b, Scheme 24) [28].    N N NCH3 O NH NH2 NH2 N NCH3 O NH2 NH N N H CH3 P O OEt EtO H THF-NaH N N NH P N NCH3 O NH2 O H CH3 EtO N NCH3 O N N H NH NH P O OEtH CH3 N NH P NH NH N NCH3 O O CH3 THF-HCl CH3P(O)(NMe2)2 53 a b route a route b 72 73 i) CH3CHO ii) H-P(O)(OEt)2 71 74 59% Scheme 24    2.3.4. Seven­membered rings    Also, novel seven‐membered phosphorus heterocycles was  achieved  by  reaction  of  4‐amino‐3‐mercapto‐6‐methyl‐1,2,4‐ triazin‐5(4H)‐one  (47)  with  phenacyl  triphenylphosphonium  bromide  in  boiling  dimethylformamide  containing  a  catalytic  amount  of  piperidine  to  afford  1,2,4‐triazino[4,3‐f][1,5,6,2]  thiadiazaphosphepine  76  derivative  (Scheme  25)  [28].  Formation of compound 76 may occur through the attack of the  electron  pairs  of  the  SH  group  on  phosphorus  atom  of  the  phosphonium salt to remove hydrogen halide which may afford  the  intermediates  75,  followed  by  an  intramolecular  nucleophilic attack of the amino group on carbonyl group with  elimination of water to 76 [28].  Finally,  1,2,4‐triazino  [4,3‐e][1,2,5,6,3]tetrazaphosphepine  derivative 77 was obtained by cyclocondensation of 4‐amino‐3‐ hydrazino‐1,2,4‐triazin‐5(4H)‐one  (53)  with  acetyl  triphenyl  phosphonium  chloride  in  dimethylformamide  containing  few  drops of piperidine (Scheme 26) [28].    N N NCH3 O SH NH2 N NCH3 O N S N P(Ph)3 Ph (Ph)3P CH2COPh N NCH3 O N S NH2 P(Ph)3 O Ph + DMF -HBr -H2O 47 75 76 65% Br Scheme 25  396  Abdel­Rahman et al. / European Journal of Chemistry 1 (4) (2010) 388­396      N N NCH3 O NH NH2 NH2 N NCH3 O N N H N NH P(Ph)3 CH3 (Ph)3P COCH3 52 + DMF 76 43% Cl Scheme 26    References    [1]. Holla, B. S.; Sarojini, B. K.; Gonsalves, R. Farmaco 1998, 53, 395‐398.  [2]. Holla, B. S.; Sarojini, B. K.; Shridhara, K.; Antong, G. Farmaco 1999, 54,  149‐151.  [3]. Deeb, A.;  El‐Mariah,  F.; Hosny, M. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14,  5013‐5017.  [4]. El‐Badawi,  M.  A.;  El‐Barbary,  A.  A.;  Loksha,  Y.  M.;  El‐Daly,  M.  Phosphorus Sulfur Silicon Relat. Elem. 2002, 177, 587‐596.  [5]. Ibrahim, M. A. Heterocycles 2010, 81, 1393‐1418.   [6]. Oganisyan, A. S.; Grigoryan, G. O.; Noravyan, A. S.; Dzhagatspanyan, I.  A.; Melikyan, G. G. Pharm. Chem. J., 2001, 35, 124‐126.  [7]. Boehner, B.; Ciba‐Geigy, A. G. Eur. Pat. 1986; Chem. Abstr. 1986, 105,  6522e.  [8]. Timer, M.; Sauvard, S.; Georgescu, C. M. Biochem. Pharmacol. 1996, 15,  408‐410.  [9]. Singh, K.; Barwa, M. S.; Tyagi, P. Eur. J. Med. Chem. 2007, 42, 394‐402.  [10]. Ali, T. E. Phosphorus Sulfur Silicon Relat. Elem. 2007, 182, 1717‐1726.  [11]. Ibrahim, M. A.; El‐Mahdy, K. M. Phosphorus Sulfur Silicon Relat. Elem.  2009, 184, 2945‐2958.  [12]. El‐Barbary, A. A.; Sakran, A. M.; El‐Madani, A. M.; Claus, N. J. Heterocycl.  Chem. 2005, 42, 935‐941.  [13]. El‐Gendy, Z.; Morsy, J. M.; Allimony, H. A.; Abdel‐Monem, W. R.; Abdel‐ Rahman, R. M. Pharmazie 2001, 56, 376‐384.  [14]. Abdel‐Rahman, R. M.; Morsy, J. M.; Hanafy, F.; Amene, H. A. Pharmazie  1999, 54, 347‐355.  [15]. Dai, Q.; Chen, R. Phosphorus Sulfur Silicon Relat. Elem. 1997, 122, 261‐ 267.  [16]. He, L. N.; Cai,  F.; Chen, R. Y.,  Zhou,  J. Phosphorus Sulfur Silicon Relat.  Elem. 1997, 130, 65‐71  [17]. Tang, J. S.; Verkade, J. G.; U S Patent No. 5 260 436 1993; Chem. Abstr.  1993, 120, 218836v.  [18]. Tiwari, A. K.; Dubey, B. K.; Shukla,  I. C.  J.  Indian Chem. Soc. 2003, 80,  717‐722.  [19]. Shukla, I. C.; Dwived, P. K. J. Indian Chem. Soc. 2005, 82, 670‐675.  [20]. Caruso, F.; Rossi, M.; Tanski, J.; Pettinari, C.; Marchetti, F. J. Med. Chem.  2003, 46, 1737‐1742.  [21]. Ali, T. E.; Abdel‐Rahman, R. M.; Makki, M. S. T.;  Ibrahim, M. A. Eur.  J.  Chem. 2010, 1(3), 236‐245.  [22]. El‐Khoshnieh, Y. O. Phosphorus Sulfur Silicon Relat. Elem. 1998, 139,  163‐172.  [23]. Abdou, W. M.; Ganoub, N. A.; Fahmy, A. F.; Shaddy, A. A. Monatsch. fur  Chem. 2006, 137, 105‐116.  [24]. El‐Khoshnieh,  Y.  O.;  Ibrahim,  Y.  A.  Phosphorus  Sulfur  Silicon  Relat.  Elem. 1995, 101, 67‐73.   [25]. Ali,  T.  E.;  Abdel‐Rahman,  R.  M.;  Hanafy,  F.  I.;  El‐Edfawy,  S.  M.  Phosphorus, Sulfur Silicon Relat. Elem. 2008, 183, 2565‐2577.   [26]. Abdel‐Rahman, R. M. Trends in Heterocycl. Chem. 2002, 8, 187‐194.  [27]. Ibrahim, Y. A.; Kadry, A. M.; Ibrahim, M. R.; Lisgarten, J. N.; Potfer, B. S.;  Palmer, R. A. Tetrahedron 1999, 55, 13457‐13462.  [28]. Ali, T. E. Eur. J. Med. Chem. 2009, 44, 4539‐4546.  [29]. Tandura, S. N.; Voronkov, M. G.; Alekseer, N. V. Top. Curr. Chem. 1986,  131, 99‐189.