Microsoft Word - European_Journal_of_Chemistry_1_4_2010_377_380_165


European Journal of Chemistry 1 (4) (2010) 377‐380 

 
European Journal of Chemistry 

ISSN 2153‐2249 (Print) / ISSN 2153‐2257 (Online)  2010 EURJCHEM 
DOI:10.5155/eurjchem.1.4.377‐380.165 

   

 

European Journal of Chemistry 
Journal homepage: www.eurjchem.com 

 
     

Ammonium chloride; as a mild and efficient catalyst for the synthesis of some  
2‐arylbenzothiazoles and bisbenzothiazole derivatives 

Behrooz Maleki* and Hafezeh Salehabadi 

Department of Chemistry, Sabzevar Tarbiat Moallem University, Sabzevar, IR­397, Iran 

*Corresponding author at: Department of Chemistry, Sabzevar Tarbiat Moallem University, Sabzevar, IR­397, Iran. Tel.: +98.571.4410104; fax: +98.571.4410622. 
E­mail address: maleki@sttu.ac.ir  (B. Maleki). 

 
 

   

     
COMMUNICATION INFORMAT ION    ABSTRACT
Received: 14 June 2010 
Received in revised form: 20 September 2010 
Accepted: 28 November 2010 
Online: 31 December 2010 

KEYWORDS 

  An  efficient  protocol  has  been  developed  for  the  preparation  of  a  series  of 
2‐arylbenzothiazoles  derivatives  from  condensation  of  2‐aminothiophenol  with  aromatic 
aldehydes  using  ammonium  chloride,  which  is  a  very  inexpensive,  metal‐free  and  readily 
available reagent. The target compounds were obtained in good to excellent yields (58‐92%) 
under fairly mild reaction conditions at room temperature. 

2‐Arylbenzothiazoles 
Bisbenzothiazole 
Aldehydes 
Ammonium chloride 
2‐Aminothiophenol 
Mild condition 

 
1. Introduction 
 

The  2‐substituted  benzothiazoles  moiety  is  very 
interesting  in  the  area  of medicinal  and  biological  chemistry. 
The  benzothiazolyl  system  possesses  highly  selective  and 
potent  antitumor  activity.  Also,  the  2‐(4‐dimethylamino 
phenyl)‐benzothiazole  is  an  integral  component  used  for  the 
treatment  of  Alzheimer  disease.  The  presence  of  the  benzo 
thiazole  nucleus  is  essential  in  the  thermally  stable  rigid‐rod 
polymers with  high  tensile  strength  and modulus.  They  have 
also found applications in industry as antioxidants, antifungal‐
vulcanization accelerators, and as a dopant in a light–emitting 
organic electroluminescent device [1‐3]. Thus, the synthesis of 
this benzothiazole moiety is always a great challenge. 

In general, benzothiazoles are synthesized by condensation 
of 2‐aminothiophenol with carboxylic acid derivatives [4], one‐
pot  reaction  of  2‐aminothiophenol  with  β‐chlorocinam 
aldehydes  using  p­TsOH  [5],  condensation  of  2‐aminothio 
phenol  with  acid  chlorides  [6],  esters  [7],  arylation  of 
benzothiazoles with  aryl  bromides  at  150 oC  in  a  sealed  tube 
catalyzed  by  Pd(OAc)2,  Cs2CO3,  and  CuBr  with  P(t‐Bu)3  as 
ligand  [8],  multistep  synthetic  approaches  of  2‐arylbenzo 
thiazoles [9] or Suzuki biaryl coupling of 2‐arylbenzothiazoles 
with aryl boronic acid [10]. 

On the other hand, the most general synthetic approach for 
synthesis of  2‐arylbenzothiazoles  involves  condensation of  2‐
aminothiophenols with aldehydes using various oxidants such 
as MnO2/SiO2 [11], p­TsOH or graphite on the surface of solid 
mineral  supports  under  microwave  irradiation  [12],  I2/DMF 
[13], 1‐phenyl‐3‐methylimidazolium bromide [PmIm]Br under 
microwave  irradiation [14], activated carbon (Shirasagi KL or 
Darco® KB) under oxygen atmosphere  [15], O2 or H2O2  in  the 
presence  of  Sc(OTf)3  [16],  CAN  [17],  electro  oxidation  [18], 
direct  condensation  of  2‐aminothiophenol  with  aromatic 

aldehydes under microwave irradiation [19], Dowex 50W [20], 
H2O2/Fe(NO3)3  [21],  solid heteropoly acid  supported on silica 
gel  (Cu3/2PMo12O40/SiO2)  [22],  alum  (KAl(SO4)2.12H2O)  [23], 
Bakers  yeast  [24],  trichloroisocyanuric  acid  [25],  perchloric 
acid‐doped  polyaniline  [26]  and  tungstophosphoric  acid 
impregnated zirconium phosphate [27]. 

However,  many  of  these  procedures  are  associated  with 
one or more disadvantages such as the use of toxic, expensive 
catalyst,  hazardous  and  carcinogenic  solvents,  e.g.,  nitro 
benzene  and  dioxane,  multistep  processes,  and  loss  of  the 
catalyst. Therefore,  it was  felt  that  there  is  an urgent need  to 
overcome  the  above  limitations  by  developing  an  efficient, 
simple  and  green  methodology  for  the  synthesis  of  benzo 
thiazoles. 
 
2. Experimental  
 
2.1. General procedures and instrumentation  
 

Chemicals were obtained from Merck and Fluka. IR spectra 
were  recorded  on  a  Shimadzu  435‐U‐04  spectrophotometer 
(KBr).  13C  and  1H‐NMR  spectra  were  obtained  using  Jeol  FT 
NMR 90 MHz spectrometer  in CDCl3 using TMS as an  internal 
reference.  Melting  points  were  determined  in  open  capillary 
tubes  in  a  Stuart BI Branstead Electrothermal Cat No:  IA9200 
apparatus and uncorrected. 
 
2.2. General procedure for the preparation of 2­arylbenzo 
thiazoles 
 

To  a  stirred  solution  of  aldehydes  (1  mmol)  in  5  mL 
methanol/water (15:1, v:v), 2‐aminothiophenol (1.2 mmol) and 
ammonium chloride (70 mol %) were added. The mixture was  



378  Maleki and Salehabadi / European Journal of Chemistry 1 (4) (2010) 377­380 
 

 

Table 1. NH4Cl‐Catalyzed synthesis of 2‐arylbenzothiazoles 2a­l . 
Entry Aldehyde (1a­l)  2­Arylbenzothiazolea (2a­l)  Time (Min)  Yield (%)b  Observed M.p. (˚C) Reference M.p. (˚C) 
1 

 

30 84 (80,70)c 113‐114  112‐114

2 

   

40 80 103‐105  101‐103

3 

 

30 82 120‐122  120‐121

4 

   

60 74 127‐128 127‐128

5 

 

40 70 84‐86  85

6 

  

50 64 52‐54  53‐54

7 

 

30 86 129‐131  132

8 

   

30 84 82‐83  83‐84

9 

 

40 86 159‐161 160‐161 

10 

 

30 80 116‐118  115‐117

11 

 

20 84 163‐164  162‐164

12 

 

20 92 182‐183  181‐182 

a All the isolated products were characterized by their physical properties, by (1H and 13C NMR and IR spectra, and by direct comparison with literature data. 
b Isolated yields. 
c The same catalyst was used for each of the three runs. 
 
stirred at room temperature for an appropriate time (Table 1). 
The  progress  was  monitored  by  TLC  (Ethyl  acetate:hexane, 
8:2).  After  the  complete  conversion  of  the  substrate,  H2O           
(3 mL) was added to the reaction mixture, and was allowed to 
stand  at  room  temperature  for  10 min.  During  this  time,  the 
pure products formed which were collected by filtration. Then, 
the residue was recrystallized from EtOH (5 mL) to afford the 
pure products. 
 
2.3. Recycling of the catalyst 
 

At the end of the reaction, the catalyst was filtered, washed 
with diethyl ether, dried at 100 oC for 1 h, and reused in another 
reaction.  The  recycled  catalyst  was  used  for  two  reactions 
without observation of appreciable lost in its catalytic activities 
(Entry 1, Table 1). 

 
2.4. Selected physical and spectral data of the 2­aryl 
benzothiazoles 
 
2.4.1. 2­Phenylbenzothiazole (2a) [19] 
 
Yield:  84%.  M.p.:  113‐114  oC.  IR  (KBr,  ν,  cm‐1):  3064,  1588, 
1555,  1509,  1478,  1433,  1244,  962,  766.  1H  NMR  (90  MHz, 
CDCl3, , ppm): 7.41‐8.08 (m, ArH). 13C NMR (22.5 MHz, CDCl3, 
δ, ppm): 77.10 (CDCl3), 121.53, 123.23, 125.09, 126.22, 127.52, 
128.91, 130.83, 133.64, 135.08, 154.19, 167.93. 
 
 
 

2.4.2. 2­(4­Methoxyphenyl)benzothiazole (2c) [19]  
 
Yield:  82%.  M.p.:  120‐122  oC.  IR  (KBr,  ν,  cm‐1):  3023,  2996, 
2900,  2836,  1605,  1521,  1485,  1260,  832.  1H  NMR  (90 MHz, 
CDCl3,  δ,  ppm): 3.82  (s,  3H, OMe),  7.00‐7.95  (m,  8H, ArH).  13C 
NMR  (22.5 MHz,  CDCl3,  δ,  ppm):  77.10  (CDCl3),  55.45  (OCH3), 
114.43, 121.53, 122.90, 124.81, 126.21, 129.16, 134.91, 154.38, 
162.02, 167.85. 
 
3. Results and discussion 
 

The  development  of  cost‐effective  and  environmentally 
benign catalytic systems  is one of  the main  themes of modern 
organic  synthesis.  Ammonium  chloride  (NH4Cl)  is  a  very 
inexpensive,  eco‐friendly  and  easily  available  catalyst;  it  has 
been  reported  as  catalyst  for  synthesis  of  various  organic 
compounds. It has effectively promoted Claisen rearrangement 
[28],  Biginelli  synthesis  of  3,4‐dihydropyrimidinones  [29],  the 
thia‐michael  addition  reaction  [30],  the  one‐pot  synthesis  of 
diindolymethanes [31], and the synthesis of Quinoxalines [32]. 

In  continuation  of  our  research  on  synthesis  2‐
arylbenzothiazoles  [33‐35],  here,  we  report  a  very  simple 
synthesis  of  2‐arylbenzothiazoles  by  the  condensation  of  2‐
aminothiophenol  with  aromatic  aldehydes  under  mild 
condition at room temperature (Scheme 1). 

The  aim  of  this  study  is  to  utilize  an  eco‐friendly  NH4Cl‐
CH3OH  system  for  the  synthesis  of  2‐arylbenzothiazoles  at 
ambient  temperature  using  ammonium  chloride  as  catalyst 
and  methanol  as  the  benign  reaction  medium  in  medicinal 
chemistry [32]. In order to investigate the optimal conditions  



Maleki and Salehabadi / European Journal of Chemistry 1 (4) (2010) 377­380  379 
 

 
 

 
Scheme 1 

 
 

 
Scheme 2 

 
 
 

 
Scheme 3 

 
for these reactions, we start by examining the influence of the 
reaction  time  and  the  solvent  effect  at  room  temperature. 
Methanol/ water (15:1, v:v) was the best solvent among those 
tested (EtOH, H2O, CH3CN, CH2Cl2,CHCl3). 

Finally, we  have  developed  this  synthetic method  for  the 
preparation  of  additional  extended  bisbenzothiazole 
derivatives  in  a  2:1:0.7  molar  ratio  of  2‐aminothiophenol  to 
1,4‐benzenedicarbaldehyde to NH4Cl (70 mol%) in MeOH/H2O 
(15:1, 10 ml) (Scheme 2). The reaction proceeded smoothly for 
25 min  at  room  temperature  using  the  present  protocol  and 
the  desired  product 2m  was  obtained  in  90%  isolated  yield. 
The  isolated  product  was  characterized  by  their  physical 
properties, by (1H and 13C NMR and IR spectra, and by direct 
comparison with literature data [25]. 

Scheme  3  briefly  shows  the  catalytic  behavior  of 
ammonium  chloride  throughout  predicted  mechanistic 
pathway  for  the  synthesis  of  2‐arylbenzotiazoles.  Ammonium 
chloride  may  activate  the  carbonyl  compounds  by  hydrogen 
bonding to promote the reaction via the nucleophilic attack of 
amines [11‐35]. 

It  is  important  to  mention  that,  when  the  same  reaction 
with  ammonium  chloride  was  carried  out  under  nitrogen 
atmosphere  (in  absence  of  oxygen),  the  reactions  stopped  at 
the  benzothiazoline  [I]  stage,  which  never  proceeded  to 
benzothiazoles  2a­l.  This  surely  proves  that  aerial  oxygen  is 
absolutely  essential  for  the  oxidation  step  leading  to  the 
formation of benzothiazoles. 

In  conclusion,  we  have  developed  an  economically,  and 
environmentally  friendly  catalyzed  process  for  simple  and 
efficient  synthesis  of  2‐arylbenzothiazoles  and  bisbenzo 
thiazole.  The  present  methodology  offers  very  attractive 
features  such as  reduced  reaction  times, high yields,  recycling 
of  the  catalyst, mild  reaction  conditions,  acid‐free, metal‐free, 

readily available system, if compared with other catalysts. This 
will have wide scope in organic synthesis. 
 
Acknowledgement 
 

I  gratefully  acknowledge  the  support  of  this  work  by  the 
Sabezevar Tarbiat Moallem University. 

 
References 
 
[1]. Hays, S.; Rice, J. M. J.; Ortwine, D. F.; Johnson, G.; Schwarz, R. D.; Boyd, 

D. K.; Copeland, L. F.; Vartanian, M. G.; Boxer, P. A. J. Pharm. Sci. 1994, 
83, 1425‐1432.  

[2]. Hotchinson,  I.;  Chua,  M.  S.;  Browne,  H.  L.;  Trapani,  V.  J. Med.  Chem. 
2001, 44, 1446‐1455.  

[3]. Mathis, C. A.; Wang, Y.; Holt, D. P.; Huang, G. F.; Debnath, M. L.; Klunk, 
W. E. J. Med. Chem. 2003, 46, 2740‐2754. 

[4]. Sharghi, H.; Omid, A. Synth. Commun. 2009, 39, 860‐867. 
[5]. Paul, S.; Gupta, M.; Gupta, R. Synth. Commun. 2002, 32, 3541‐3547.  
[6]. Nadaf, R. N.; Siddiqui, S. A.; Daniel, T.; Lahoti, R.  J.; Srinivasan, K. V. J. 

Mol. Catal. A: Chem. 2004, 214, 155‐160. 
[7]. Matsushita,  H.;  Lee,  S.  H.;  Joung,  M.;  Clapham,  B.;  Janda,  K.  D. 

Tetrahedron Lett. 2004, 45, 313‐316. 
[8]. Alagile, D.; Baldwin, R. M.; Tamagnan, G. D. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 

1349‐1351. 
[9]. Chen, C.; Chen, Y. J. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 113‐115. 
[10]. Majo, V. J.; Prabhakaran, J.; Mann, J. J.; Kumar, J. S. D. Tetrahedron Lett. 

2003, 44, 8535‐8537. 
[11]. Bougrin,  K.;  Loupy,  A.;  Soufiaoui,  M.  Tetrahedron  1998,  45,  8055‐

8064. 
[12]. Rostamizadeh,  S.;  Housaini,  K.  S.  A.  Phosphrus  Sulfur  Silicon  Relat. 

Elem. 2003, 180, 1321‐1326. 
[13]. Li, Y.; Wang, G. Y.; Wang, J. Y.; Jacquline, L. Chem. Lett. 2006, 35, 460‐

461. 
[14]. Ranu, B. C.; Jana, R.; Dey, S. Chem. Lett. 2004, 33, 274‐275. 
[15]. Kawashita, Y.; Ueba, C.; Hayashi, M. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 4231‐

4233. 



380  Maleki and Salehabadi / European Journal of Chemistry 1 (4) (2010) 377­380 
 

 

[16]. Itoh,  T.;  Nagata,  K.;  Ishikawa,  H.;  Ohsawa,  A. Heterocycles 2004,  62, 
197‐201. 

[17]. Al‐Qalaf, F.; Mekheimer, R. R.; Sadek, K. U. Molecules 2008, 13, 2908‐
2914. 

[18]. Okimoto,  M.;  Yoshida,  T.;  Hoshi,  M.;  Hottori,  K.;  Komata,  M.; 
Tomozawa, K.; Chiba, T. Heterocycles 2008, 75, 35‐42. 

[19]. Chanada, M.; Arup, D. A. Heterocycles 2007, 71, 1837‐1842. 
[20]. Makhopadhyay, C.; Datta, A. J. Het. Chem. 2009, 46, 91‐95. 
[21]. Bahrami, K.; Khodaei, M. M.; Naali, F. Synlett 2009, 4, 569‐572. 
[22]. Fazaeli, R.; Aliyan, H. Appl. Catal. A: Gen. 2009, 353, 74‐79. 
[23]. Pawar, S. S.; Dekhane, D. V.; Shingare, M. S.; Thore, S. N. Aust. J. Chem. 

2008, 61, 905‐909. 
[24]. Pratap,  U.  R.;  Mali,  J.  R.;  Jawale,  D.  V.; Mane,  R.  A. Tetrahedron  Lett. 

2009, 50, 1352‐1354. 
[25]. Xiao, H. L.; Chen, J. X.; Liu, M. C.; Zhu, D. J.; Ding, J. C.; Wu, H. Y. Chem. 

Lett. 2009, 38, 170‐171. 
[26]. Abdollahi‐Alibeik,  M.;  Poorirani,  S.  Phosphorus  Sulfur  Silicon  Relat. 

Elem. 2009, 184, 3182‐3190. 
[27]. Aliyan, A.; Fazlaeli, R.; Fazaeli, N.; Mssah, A. R.; Javaherian‐Naghash, H.; 

Alizadeh, M.; Emami, G. Heteroatom Chem. 2009, 4, 202‐207. 
[28]. Ralls,  J. W.;  Lundin, R. E.; Bailleg, G.  F.  J. Org. Chem. 1963, 28,  3521‐

3526. 
[29]. Shaabani, A.; Bazgir, A.; Thimouri, F. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 857‐

859. 
[30]. Chen, W. G.; Shi, L. Catal. Commun. 2008, 9, 1079‐1081. 
[31]. Azizian,  J.;  Thimouri,  F.;  Mohammadizadeh,  F.  M.  Catal.  Commun. 

2007, 8, 1117‐1121. 
[32]. Darabi,  H.  R.;  Tahoori,  F.;  Aghapoor,  K.;  Taala,  F.;  Mohsenzaeh,  F.  J. 

Brazil. Chem. Soc. 2008, 19, 1646‐1652. 
[33]. Azarifar,  D.;  Maleki,  B.;  Setayeshnazar,  M.  Phosphrus  Sulfur  Silicon 

Relat. Elem. 2009, 184, 2097‐2102.  
[34]. Maleki,  B.;  Azarifar,  D.;  Hojati,  S.  F.;  Gholizadeh,  M.;  Veisi,  H.; 

Salehabadi, H.; Khodaverdian Moghadam, M. J. Het. Chem. 2011, DOI: 
10.1002/jhet.426, in press. 

[35]. Maleki,  B.;  Salehabadi,  H.;  Khodaverdian‐Moghadam,  M.  Acta  Chim. 
Slov. 2010, 3, 741‐745.