Microsoft Word - European_Journal_of_Chemistry_1_3_2010_228_231_172


European Journal of Chemistry 1 (3) (2010) 228‐231 

 
European Journal of Chemistry 

ISSN 2153‐2249 (Print) / ISSN 2153‐2257 (Online)  2010 EURJCHEM 
DOI:10.5155/eurjchem.1.3.228‐231.172 

   

 

European Journal of Chemistry 
Journal homepage: www.eurjchem.com 

 
     

Polyethylene glycol (PEG‐400) mediated synthesis of quinoxalines 

Lingaiah Nagarapua,*, Raghu Mallepallib, Glory Aravab and Lingappa Yeramanchib 
a Organic Chemistry Division­II, Indian Institute of Chemical Technology, Uppal Road, Hyderabad­500007, India 
b Department of Chemistry, Sri Venkateswara University, Tirupati­517502, India                         

*Corresponding author at: Organic Chemistry Division­II, Indian Institute of Chemical Technology, Uppal Road, Hyderabad­500007, India. Tel.: +91.40.27191509; 
fax: +91.40.27193382. E­mail address: lnagarapuiict@yahoo.com (L. Nagarapu). 

 
 

   

     
COMMUNICATION INFORMATION    ABSTRACT
Received: 17 June 2010 
Received in revised form: 2 August 2010 
Accepted: 10 August 2010 
Online: 30 September  2010 

KEYWORDS 

  A  simple  and  highly  efficient  protocol  for  the  synthesis  of  quinoxaline  derivatives  from 
various  ortho‐phenylenediamines  with  α‐halo  ketones  under  catalyst  free  conditions  is 
reported by using polyethylene glycol (PEG‐400) as an efficient recyclable medium without 
using  any  organic  co‐solvent  or  additive.  This  protocol  gives  wide  range  of  quinoxaline 
derivatives with high yields.   

α‐Halo ketones 
o‐Phenylenediamines 
Quinoxalines 
Catalyst‐free  
Polyethylene glycol  
PEG‐400 

 
1. Introduction 
 

The quinoxaline moiety is an important structural motif in 
the  preparation  of  substances  with  pronounced  biological 
activities,  such  as  antimycobacterial  [1],  antitumor  [2],  and 
antidepressant  [3].  In  the  recent  past,  there  has  been  an 
enhanced  interest  in  the  synthesis  of  quinoxaline  derivatives 
due to their potential application in various antibiotics, such as 
Levomycin,  Echinomycin  and  Actinoleutin  that  are  known  to 
inhibit  growth  of  gram  positive  bacteria  [4,5]  and  are  active 
against  various  transplantable  tumors  [6].  In  addition,  these 
derivatives have been used as building blocks for the synthesis 
of  organic  semiconductors  [7,8]  and  also  applied  for  the 
extraction of metal cations [9]. 

The  most  common  methods  for  the  synthesis  of  the 
quinoxaline  derivatives,  which  include  condensation  of  1,2‐
diamines  and 1,2‐dicarbonyl  compounds  [10‐13],  1,4‐addition 
of 1,2‐diamines to diazenylbutenes [14], cyclization of phenacyl 
bromides  with  1,2‐diamines  by  using  solid  phase  synthesis 
[15,16],  oxidative  coupling  of  α‐hydroxy  ketones  with  ortho‐
phenylenediamines (OPDA) via a tandem oxidation process by 
using  various metal  catalysts  [17‐22],  cyclization of  diketones 
with diamines in ethanol using Gallium triflate [23], cyclization‐
oxidation  of  phenacyl  bromides  with  1,2‐diamines  by 
HClO4.SiO2 [24], OPDA with an array of vicinal‐diols in diglyme 
using  ruthenium  catalyst  [25],  polyethylene  glycol  (PEG‐400) 
with  other  ketones  in  KOH  [26],  Copper  catalyst  with  α‐
hydroxy ketones [27] and by using β‐cyclodextrin with diamine 
and halo ketones [28]. 

However,  most  of  the  reported  methodologies  still  have 
certain limitations such as expensive and air sensitive nature of 
catalysts,  toxicity  of  solvents,  restrictions  for  large  scale 
applications,  critical product  isolation procedures, difficulty  in 
recovery  of  high  boiling  solvents,  excessive  amounts  of 
catalysts  and  generation  of  large  amounts  of  toxic  wastes  in 

scaling up for industrial applications leading to environmental 
issues. Thus, the development of a simple and efficient method 
under  catalyst  free  conditions  for  constructing  these 
heterocyclic has been advocated. 

In  the  recent  years,  PEG  emerged  as  a  powerful  phase 
transfer  catalyst  and  performs  many  useful  organic 
transformations under mild reaction conditions. Moreover, PEG 
is  inexpensive, easy to handle,  thermally stable, non‐toxic, and 
recyclable in various organic transformations, such as synthesis 
of  β‐amino  sulfides,  2‐substituted  benzimidazoles,  bis‐
benzimidazoles, 3,4‐dihydropyrimidinones, β‐keto sulfides and 
dibenz[b,f]‐1,4‐oxazapine [29‐33]. This  inspired us to  focus on 
the  aspect  of  synthesis  of  biologically  active  quinoxaline 
derivatives  under  catalyst  free  conditions  by  using  PEG  as  an 
eco‐friendly  and  recyclable  media.  In  continuation  of  our 
program on the development of novel methodologies in organic 
synthesis  [34‐37],  we  have  investigated  the  synthesis  of 
quinoxaline  derivatives  by  using  PEG‐400  as  a  recyclable 
medium without  adding  any  organic  solvent  and  catalyst.  To 
the  best  of  our  knowledge  there  are  no  reports  for  the 
synthesis  of  quinoxaline  derivatives  by  using  PEG‐400  as  a 
reaction medium under catalyst free conditions (Scheme 1).  
 

NH2

NH2 N

NPEG (5 mL)

80 0C, 8 h

O
Br

Scheme 1 

 
2. Experimental 
 
2.1. Material and methods 

 



Nagarapu et al. / European Journal of Chemistry 1 (3) (2010) 228­231  229 
 

 
 

All  the  commercial  reagents  and  solvents  were  used 
without  further  purification  unless  otherwise  stated.  Melting 
points were recorded on a Buchi 535 melting point apparatus 
and were uncorrected. All the reactions were monitored by thin 
layer chromatography performed on precoated silica gel 60F254 
plates  (Merck).  Compounds  were  visualized  with  UV  light  at 
254 nm and 365 nm, I2 and heating plates after dipping in 2% 
phosphomolybdic acid  in 15% aq. H2SO4 soln.  IR spectra were 
recorded on a Perkin‐Elmer 683 or a 1310 FT‐IR spectrometers 
with  KBr  pellets.  NMR  spectra  were  recorded  on  a  Varian 
Unity‐400  MHz  and  BRUKER  AMX  300  spectrometers  using 
TMS as an internal standard. Mass spectra were recorded on a 
LCMSD‐Trap mass spectrometer.  
 
 2.2. General procedure for the synthesis of 2­phenyl 
quinoxaline 

 
A mixture of o‐phenylenediamine (1.1 mmol) and phenacyl 

bromide  (1.0 mmol)  was  stirred  in  PEG‐400  (5 mL)  at  80  0C 
temperature  for  8  h.  The  progress  of  the  reaction  was 
monitored  by  TLC  and  then  allowed  to  cool  to  room 
temperature.  After  completion,  the  mixture  was  poured  onto 
water  and  extracted  with  ethyl  acetate  (3  x  10  mL).  The 
extracts were  concentrated  and  the  residue was  subjected  to 
column  chromatography  (silica  gel,  ethyl  acetate–hexane  2:8) 
to  obtain  the  pure  quinoxaline.  The  PEG was  recovered  from 
the  water  and  recycled  without  affecting  the  yields  of  the 
products. Representative examples of synthesized compounds:  

2­Phenylquinoxaline  (Table  2,  Entry  1):  Bright  yellow 
solid.  Yield:  0.185 g,  (90%). M.p.:  75–78 °C. Rf  (20% EtOAc/n‐
hexane)  0.5.  1H  NMR  (200 MHz,  CDCl3)  δ:  7.52–7.61  (m,  3H, 
ArH), 7.73–7.83 (m, 2H, ArH), 8.13–8.22 (m, 4H, ArH), 9.33 (s, 
1H,  C3–H).  13C  NMR  (75 MHz,  CDCl3)  δ:  127.3,  129.0,  129.1, 
129.5, 129.6, 130.1, 130.2, 136.7, 141.5, 142.2, 143.3, 151.7. MS 
(ESI): m/z 207 (M+H)+. 

2­(4­Nitrophenyl)quinoxaline  (Table  2,  Entry  4):  Pale 
yellow  solid.  Yield:  35%. M.p.:  185–190 °C. Rf  (20%  EtOAc/n‐
hexane)  0.2.  1H  NMR  (200 MHz,  CDCl3)  δ:  7.82–7.86  (m,  2H, 
ArH), 8.16–8.21 (m, 2H, ArH), 8.4 (s, 4H, ArH), 9.4 (s, 1H, C3–H). 
13C NMR  (75 MHz,  CDCl3) δ:  113.3,  128.0,  128.2,  130.3,  130.9, 
140.0, 152.3, 160.0. MS (ESI): m/z 252 (M+H)+.  

4­(Quinoxalin­2­yl)benzonitrile  (Table  2,  Entry  7):  Pale 
yellow solid. Yield: 90%. M.p.: 193–195 °C. Rf  (20% EtOAc/n‐
hexane) 0.28.  1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 7.82–7.88 (m, 4H, 
ArH), 8.13–8.20 (m, 2H, ArH), 8.33–8.36 (d, J = 8.309, 2H, ArH), 
9.35  (s,  1H,  C3–H).  13C  NMR  (75 MHz,  CDCl3)  δ  113.8,  118.4, 
127.5,  128.0,  129.0,  129.8,  130.7,  130.9,  132.9,  140.6,  141.6, 
142.3, 142.3, 149.6. MS (ESI): m/z 232 (M+H)+. 

N,N­Diethyl­4­(quinoxalin­2­yl)benzenamine  (Table  2, 
Entry 9): Dark yellow solid. Yield: 89%.M.p.: 82–85 °C. Rf (20% 
EtOAc/n‐hexane) 0.45. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1.17–1.22 
(m,  6H,  CH3),  3.34–3.44  (m,  4H,  CH2),  6.4–6.8  (m,  2H,  ArH), 
7.6–7.8 (m, 2H, ArH), 7.99–8.10 (m, 4H, ArH), 9.28 (s, 1H, C3–
H).  13C  NMR  (75 MHz,  CDCl3)  δ:  12.0,  12.0,  43.8,  44.3,  110, 
111.3, 111.6, 111.7, 128.2, 128.8, 128.9, 129.0, 129.05, 129.8, 
130.8, 140.7, 142.5, 143. MS (ESI): m/z 278 (M+H)+. 

2­(Furan­2­yl)quinoxaline  (Table  2,  Entry  13):  Solid. 
Yield: 83%. M.p.: 95–98 °C. Rf (20% EtOAc/n‐hexane) 0.45. 1H 
NMR  (200 MHz,  CDCl3)  δ:  6.58–6.59  (m,  1H,  ArH),  7.28  (d, 
J = 3.5 Hz,  1H,  Furan H),  7.65–7.7  (m,  3H,  ArH),  8.0–8.08  (m, 
2H,  Furan  H),  9.5  (s,  1H,  C3–H).  13C  NMR  (75 MHz,  CDCl3)  δ: 
112.2,  112.8,  129.5,  129.6,  130.8,  141.6,  142.4,  142.4,  144.2, 
145.4, 151.3. MS (ESI): m/z 197 (M+H)+. 

2­(Naphthalen­2­yl)quinoxaline (Table 2, Entry 16): Dark 
yellow solid. Yield: 90%. M.p.: 135 °C. Rf (20% EtOAc/n‐hexane) 
0.45.  1H  NMR  (200 MHz,  CDCl3)  δ:  7.51–7.56  (m,  2H,  ArH), 
7.69–8.19  (m,  7H,  ArH),  8.36–8.41  (m,  1H,  ArH),  8.65  (s,  1H, 
ArH),  9.50  (s,  1H,  C3–H).  13C  NMR  (75 MHz,  CDCl3)  δ:  127.1, 
127.8,  127.9,  128.8,  128.9,  129.5,  129.7,  130.5,  135.3,  140.1, 

140.2,  140.8,  141.0,  142.3,  142.7,  143.0,  151.0. MS  (ESI): m/z 
257 (M+H)+. 
 
3. Results and Discussion 
 

In our model reaction, ortho‐phenylenediamine (1.1 mmol) 
was treated with phenacyl bromide (1.0 mmol)  in PEG (5 mL) 
for  8  h;  the  corresponding  quinoxaline  was  obtained  in  90% 
yield (Scheme 1). The reaction of ortho‐phenylenediamine with 
phenacyl bromide was also examined in different solvents such 
as  toluene,  acetonitrile,  dimethyl  sulphoxide,  methanol  water 
and  PEG  for  the  sake  of  comparisons  and  the  results  were 
shown in Table 1. Among these, PEG was found to be the best 
solvent for the reaction (Table 1).  

 
Table 1. The solvent effect for synthesis of quinoxalinesa. 

Entry  Solvent (5 mL)  Yieldb (%) 
1 Toluene 25
2 MeCN 50
3 MeOH 54
4 DMSO 51
5 Water 45
6 PEG 90

a O‐Phenylenediamine (1.1 mmol), ‐Bromoketone (1.0 mmol), 80 oC, 8 h. 
b Isolated yields. 
 

To explore the scope of this novel transformation, reaction 
of  various  o‐phenylenediamines  with  various  ‐halo  ketones 
was evaluated (Table 2). Phenacyl Bromides bearing electron‐
donating groups and electron‐withdrawing groups at  the para 
position  of  the  substrates  gave  the  desired  products  in 
quantitative  yields  in  8  h.  Results  have  shown  that  the 
substitution groups played a  less  significant  role  in  governing 
the  reactivity  of  the  substrates.  Furthermore,  this  protocol  is 
proved  to  be  effective  for  the  condensation  of  aliphatic 
phenacyl  bromide  with  o‐phenylene  diamine,  as  the  desired 
product  was  obtained  in  moderate  yield  (Table  2,  entry  17). 
Also we have examined generality of the reaction with phenacyl 
tosylate to react with o‐phenylene diamine in 5 mL PEG for 8 h. 
The  reaction  proceeded  in  similar  passion  to  yield 
corresponding product in 90% yield (Scheme 2). 

 

NH2

NH2 N

N
PEG (5 mL)

80 0C, 8 h, 90%

O
OTs

Scheme 2 

 
In  general,  all  the  reactions  were  very  clean,  and  the 

quinoxaline  derivatives  were  obtained  in  high  yields.  The 
compounds were isolated by just passing through a small silica 
gel  column.  The  reaction with  phenyl  tosylates was  relatively 
faster  than  the  bromides  which  gave  the  corresponding 
quinoxaline  derivatives  in  high  yield.  All  the  products  were 
isolated  and  characterized by  1H NMR,  13C NMR, mass  and by 
comparison with the authentic samples. 

In  conclusion,  this  paper  describes  a  convenient  and 
efficient process for the synthesis of quinoxaline derivatives by 
use of PEG as a recyclable medium without the addition of any 
additive or organic co‐solvent. Present methodology offers very 
attractive  features  such  as  simple  experimental  procedure, 
reduced  reaction  times,  higher  yields  and  economic  viability, 
when  compared  with  conventional  method  as  well  as  with 
other catalysts, and will have wide scope in organic synthesis.  
 
Acknowledgement 
 

The authors are thankful to Dr. J. S. Yadav, Director, IICT for 
his kind permission and support.  

 



230  Nagarapu et al. / European Journal of Chemistry 1 (3) (2010) 228­231 
 

 

 
Table 2. Synthesis of quinoxaline derivatives in PEGa. 
Entry  Diamine  Haloketone  Product  Yield b (%) 

1 
NH2

NH2  

O

Br
N

N

90 

2 
NH2

NH2  

O

Br
N

N

85 

3 
NH2

NH2Cl  

O

Br

 
N

N

Cl 81 

4 
NH2

NH2  

O

Br

O2N  

N

N

NO2

35 

5 
NH2

NH2  

O

Br
N

N

85 

6 
NH2

NH2  

O

Br

Br

N

N

Br

83 

7 
NH2

NH2  

O

Br

NC

N

N

CN

90 

8 
NH2

NH2  

O

Br

Cl

N

N

Cl

90 

9 
NH2

NH2  

O

Br

N

N

N

N

89 

10 
NH2

NH2  

O

Br

MeO

N

N

OMe  

87 

11 
NH2

NH2Cl  

O

Br

Br

N

N

Cl

Br

79 

12 
NH2

NH2Cl  

O

Br

Ph

N

N

Ph

82 

13 

NH2

NH2  

O O

Br  
N

N

O 83 

14 
NH2

NH2  

O

Br

MeO  

N

N

OMe

87 

15 
NH2

NH2  

O

Br

N

N

N

N

86 

16 
NH2

NH2  

O

Br
N

N

90 

17 
NH2

NH2  

O

Br
N

N

57 

a Diamine (1.1 mmol), Halo ketone (1.0 mmol), PEG (5 mL), 80 oC, 8 h. 
b Isolated yields. 
 
References 
 
[1]. Seitz, L. E.; Suling, W. J.; Reynolds, R. C. J. Med. Chem. 2002, 45, 5604‐

5606. 
[2]. Hazeldine,  S. T.; Polin,  L.; Kushner,  J.;  Paluch,  J.; White, K.; Edelstein, 

M.; Palomino, E.; Corbett, T. H.; Horwitz,   J. P. J. Med. Chem. 2001, 44, 
1758‐1776. 

[3]. Badran,  M.  M.;  Botros,  S.;  El‐Gendy,  A.  A.;  Abdou,  N.  A.;  El‐Assi,  H.; 
Salem, A. Bull. Pharm. Sci. 2001, 24, 135‐144.  

[4]. Dell, A.; Williams, D. H.; Morris, H. R.; Smith, G. A.; Feeney, J.; Roberts, 
G. C. K. J. Am. Chem. Soc. 1975, 97, 2497‐2502. 

[5]. Bailly,  C.;  Echepare,  S.;  Gago,  F.; Waring, M.  J. Anti­Cancer Drug Des. 
1999, 14, 291‐303. 

[6]. Sato, S.; Shiratori, O.; Katagiri, K. J. Antibiot. 1967, 20, 270‐276. 
[7]. Dailey,  S.;  Feast,  J. W.;  Peace,  R.  J.;  Sage,  I.  C.;  Till,  S.;  Wood,  E.  L.  J. 

Mater. Chem. 2001, 11, 2238‐2243. 
[8]. O’Brien, D.; Weaver, M.  S.;  Lidzey, D.  G.;  Bradley, D. D.  C. Appl. Phys. 

Lett. 1996, 69, 881‐883.  



Nagarapu et al. / European Journal of Chemistry 1 (3) (2010) 228­231  231 
 

 
 

[9]. Bouabdallah, I.; Zidane, I.; Touzani, R.; Hacht, B.;   Ramdani, A. Arkivoc 
2006, 10, 77‐81.  

[10]. VOGEL’s  Textbook  of  Practical  Organic  Chemistry  5th  ed.,  1989, 
p1190. 

[11]. Brown,  D.  J.  In  Chemistry  of  Heterocyclic  Compounds,  Quinoxalines 
Supplements II; Taylor, E. C., Wipf, P., Eds.; John Wiley and Sons: New 
Jersey, 2004. 

[12]. Bhosale, R. S.; Sarda, S. R.; Andhapure, S. S.; Jadhav, W. N.; Bhusare, S. 
R.; Pawar, R. P. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 7183‐7186. 

[13]. More, S. V.; Sastry, M. N. V.; Wang, C.; Yao, C. F. Tetrahedron Lett. 2005, 
46, 6345‐6348. 

[14]. Aparicio,  D.;  Attanasi,  O.  A.;  Filippone,  P.;  Ignacio,  R.;  Lillini,  S.; 
Mantellini,  F.; Palacios,  F.; Delos Santos,  J. M.  J. Org. Chem. 2006, 71, 
5897‐5905. 

[15]. Wu, Z.; Ede, N. J. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 8115‐8118. 
[16]. Singh, S. K.; Gupta, P.; Duggineni, S.; Kundu, B. Synlett 2003, 14, 2147‐

2150. 
[17]. Antoniotti, S.; Duńach, E. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 3971‐3973. 
[18]. Xekoukoulotakis,  N.  P.;  Hadjiantoniu‐Maroulis,  C.  P.;  Maroulis,  A.  J. 

Tetrahedron Lett. 2000, 41, 10299‐10302. 
[19]. Robinson, R. S.; Taylor, R. J. K. Synlett 2005, 6, 1003‐1005. 
[20]. Raw, S. A.; Wilfred, C. D.; Taylor, R.  J. K. Org. Biomol. Chem. 2004,  2, 

788‐796. 
[21]. Raw,  S.  A.;  Wilfred,  C.  D.;  Taylor,  R.  J.  K.  Chem.  Commun.  2003,  18, 

2286‐2287. 
[22]. Sithambaram, S.; Ding, Y.; Li, W.; Shen, X.; Gaenzler, F.; Suib, S. L. Green 

Chem. 2008, 10, 1029‐1032. 
[23]. Cai,  J‐J.;  Zou,  J‐P.;  Pan,X‐Q.;  Zhang,  W.  Tetrahedron  Lett.  2008,  49, 

7386‐7390. 
[24]. Das,  B.;  Venkateswarlu,  K.;  Suneel,  K.;  Majhi,  A.  Tetrahedron  Lett. 

2007, 48, 5371‐5374. 
[25]. Chan, S. C.; Sung, G. O. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 5633‐5636. 
[26]. Chan,  S.  C.; Wen, X. R.;  Sang,  C.  S. Tetrahedron Lett. 2007, 48,  4665‐

4667.  
[27]. Chan, S. C.; Wen, X. R. J. Organometallic Chem. 2009, 694, 3215‐3217. 
[28]. Madhav, A.; Murthy, S.N.; Reddy, V.P.; Rama Rao. K, Nageswar, Y. V. D. 

Tetrahedron Lett. 2009, 50, 6025‐6028. 
[29]. Kamal. A.; Reddy, D. R.; Rajendar, Tetrahedron Lett. 2006, 47,  2261‐

2264. 
[30]. Mukhopadhyay,  C.; Tapaswi,  P. K. Tetrahedron Lett. 2008, 49,  6237‐

6240. 
[31]. Jain, S. L.; Singhal, S.; Sain, B. Green Chem. 2007, 9, 740‐741. 
[32]. Suryakiran,  N.;  Srikanth  Reddy,  T.;  Ashalatha,  K.;  Lakshman,  M.; 

Venkateswarlu, Y. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 3853‐3856. 
[33]. Yogesh, R.  J.; Rajagopal, G.; Prakash,  J. S.; Ravindra, R. P. Tetrahedron 

Lett. 2008, 49, 1495‐1497. 
[34]. Nagarapu,  L.;  Chary, M.  V.;  Supriya,  B.;  Satyender,  A.;  Rajashaker,  B. 

Synthesis 2009, 13, 2278‐2282. 
[35]. Nagarapu,  L.;  Gopal,  P.;  Satyender,  A,  Synth.  Commun.  2009,  39(2), 

355‐365. 
[36]. Nagarapu,  L.;  Rajashaker,    B.;  Hari  Babu,  M.    J.  Heterocyclic  Chem. 

2009, 48(4), 728‐731. 
[37]. Nagarapu,  L.;  Venkata Narsimhaji,  CH.;  Shukla Chary, K.; Rajashaker, 

B. Synthesis, 2010, In press, DOI: 10.1055/s‐0030‐1257973.