Microsoft Word - European_Journal_of_Chemistry_1_4_2010_302_306_185


European Journal of Chemistry 1 (4) (2010) 302‐306 

 
European Journal of Chemistry 

ISSN 2153‐2249 (Print) / ISSN 2153‐2257 (Online)  2010 EURJCHEM 
DOI:10.5155/eurjchem.1.4.302‐306.185 

   

 

European Journal of Chemistry 
Journal homepage: www.eurjchem.com 

 
     

Synthesis of new 4,6‐disubstituted‐1,3‐5‐triazin‐2‐yloxy esters and  
N‐hydroxyamides 

Svetlana Mikhaylichenko*, Olga Kvak, Shadi Dalili and Vladimir Zaplishny 

Department of Physical and Environmental Sciences, University of Toronto Scarborough, Toronto, ON­M1C 1A4, Canada 

*Corresponding author at: Department of Physical and Environmental Sciences, University of Toronto Scarborough, Toronto, ON­M1C 1A4, Canada.  
Tel.: +14162877207; fax: +14162877204. E­mail address: mikhay@utsc.utoronto.ca (S. N. Mikhaylichenko). 

 
 

   

     
ARTICLE INFORMATION    ABSTRACT
Received: 25 June 2010 
Received in revised form: 29 September 2010 
Accepted: 07 October 2010 
Online: 31 December 2010 

KEYWORDS 

  A convenient method  for  synthesis of new sym‐triazine ester and hydroxamate derivatives 
has been developed. Various reaction conditions were studied and optimized, and a series of 
new 1,3,5‐triazine based esters and N‐hydroxyamides were obtained with good yields  (38‐
80%).  The  reaction  between  oxo‐derivatives  of  4,6‐disubstituted‐1,3,5‐triazines  and 
halogenated carboxylic esters derivatives using  Cs2CO3 as a catalyst was found to be the most 
convenient method for 4,6‐disubstituted‐1,3,5‐triazine‐2‐yloxy esters  synthesis. These 1,3,5‐
triazin based esters served as precursors for the synthesis of 4,6‐disubstituted‐1,3,5‐triazin‐
2‐yloxy‐N‐hydroxybutanamides  using  solution  of  hydroxylamine  hydrochloride  in  dry 
methanol  and KOH at  room  temperature.    Structures of  the newly  synthesized  compounds 
were obtained by 1H NMR, 13C NMR, MS, IR spectral data and elemental analysis. 

1,3,5‐Triazines 
Alkylation 
Transesterification 
Hydroxamic acids 
Synthesis 

 
1. Introduction 
 

Hydroxamic  acids  (HA)  were  discovered  by  Hoffman  in 
1889  [1]  and  till  this  day  their  high  biological  activity  and 
practical  value  [2‐6]  attract  the  interest  of many  researchers. 
Hydroxamic  acids  are  good  chelators  and  widely  used  in 
analytical  chemistry  [4].  HA  can  also  be  used  for  fishing  out 
heavy and transition metals from diluted solutions of their salts 
[7,8].  However,  the  biggest  attraction  to  the  chemistry  of 
hydroxamic  acids  is  due  their  high  biological  activity  [9‐16] 
such  as  inhibitors  for  different  enzymatic  systems  [9,10], 
carcenolytics  [11‐13],  killers  against plant‐parasitic  in  various 
organisms  [14,15],  as  well  as  very  active  antimalarial 
compounds [16]. 

Furthermore,  1,3,5‐triazine  derivatives  posses  a  wide 
variety of biological activity as HIV treatment, and as catalysts, 
herbicides,  carcenolytics  [17‐20],  as  well  as  compounds  with 
growth‐stimulating activity, antidote activity, nontoxic cationic 
surfactants,  and  inhibitors  of  the  oil  oxidizing  processes  [21‐
28]. 

Combination  of  these  two  bioactive  moieties  in  one 
structure  could  enhance  their  existing  bioactivities.  Synthesis 
and  investigation  of  some  physical  properties  of  new 
hydroxamic acids containing the sym‐triazine backbone (THA) 
was the subject of our interest in this research. 

Hydroxamic acids can be synthesized from amino acids and 
hydroxyl amine using cyanuric chloride acid as a catalyst [29]. 
The most common method of HA synthesis is treating the ester 
derivatives  with  hydroxyl  amine  [12,30‐35].  Although  some 
sym‐triazine  containing  esters  have  been  described,  which 
were  synthesized  through  a  multistep  synthesis  using 
melamine  and  isocyanates  [30],  only  one  article  was  found 
where  the  sym‐triazine  based  hydroxamic  acids  have  been 
described  [31].  The  initial  reagent  for  the  synthesis  of  these 

THA was melamine and these hydroxamic acids have been used 
for the investigation of the gel formation processes [31]. 

Both methods [30,31] allow synthesis of only α‐amino acid 
ester, amide, or hydroxamate derivatives of sym‐triazines. The 
syntheses  of  hydroxamates  of  oxy‐acid  derivatives  of  sym‐
triazines have not been previously described. 
 
2. Experimental 
 
2.1. Instrumentation and materials 
 

The  IR  spectra  were  recorded  on  a  BRUKER‐Alpha  P 
spectrophotometer. The 13С and 1H NMR spectra of esters and 
hydroxamates  were  measured  on  a  Varian‐400 
radiospectrometer  in  CHCl3‐D1  and  DMSO‐D6  solution 
accordingly.  The  mass‐spectra  were  obtained  on  a  Finnigan 
MAT  INCOS50  instrument  (ionizing  radiation  energy  was  70 
eV). Elemental analysis was carried out on a Carlo‐Erba model 
1106  analyzer.  The  progress  of  the  reactions  was  monitored 
and  the  purities  of  the  compounds  were  checked  by  TLC  on 
Polymer­2  with  UV  sensitive  silufol  layer  plates  in  a 
acetone:hexane (1:1) system. 

The  initial  2,4‐disubstituted‐6‐chloro‐1,3,5‐triazines, 
starting  ammonium  salts  (I)  and  oxocompounds  (II)  were 
prepared  from  cyanuric  chloride  according  to  the  procedures 
described earlier [2, 7, 36, 37]. The solvents have been purified 
and dried according to the procedures as described earlier [38, 
39]. 
 
2.2. Synthesis 
 
2.2.1. Compounds III a­k 
 

Compounds III a­k were synthesized similarly. Ethyl 4­(4,6­
dimorpholino­1,3,5­triazine­2­yloxy)butanoate (IIIh): 1.337g  



Mikhaylichenko et al. / European Journal of Chemistry 1 (4) (2010) 302­306  303 
 

 
 

Table 1. IR, NMR and Mass Spectra of new esters and hydroxamic acids–1,3,5‐triazine derivatives. 

Compound  IR­spectrum, ν(cm­1)  1H NNR δ (ppm)  13C NMR δ (ppm)  MS m/z
 (Irel , %) 

IIIa  1728 (C=O); 1604; 1568; 1530 (–
C=C + ‐C=N); 1263 (‐C‐N); 1160 ; 
1123 ; 1084 ; 1008 (C–O‐C) 

4.80 (2H, s, OCH2CO); 4.16 (2H, q, J=6, OCH2CH3); 3.72 (8H, t, J=6, Σ 
2N­CH2); 1.67‐1.59 (4H, m, CH2 piperid.); 1.57‐1.49 (8H, m, CH2 
piperid.); 1.24 (3H, t, J=6, OCH2CH3) 

178.4, 174.4, 169.3, 
65.5, 61.3, 52.4, 
25.9, 25.5, 14.1 

349(65)
 

IIIb  1744 (C=O); 1582, 1539; 1496 (–
C=C + ‐C=N); 1255 (‐C‐N); 1155, 
1107; 1063; 1001 (C‐O‐C) 

4.74 (2H, s, OCH2CO); 4.20 (2H, q, J=6, OCH2CH3); 3.79 (8H, t, J=6, Σ 
2N­CH2); 3.64 (8H, t, J=6, Σ OCH2CH2N); 1.25 (3H, t, J=6, OCH2 CH3) 

178.8, 176.5, 169.3, 
66.4, 65.4, 62.2, 
46.3, 15.5 

353(77)
 

IIIc  3081, 2976 (CH Ph); 1754 (C=O); 
1590, 1553, 1499 (–C=C + ‐C=N); 
1195; 1134; 1069; 1020 (C‐O‐C) 

7.44‐7.34, 7.32‐7.22, 7.21‐7.11 (10H, m, ΣCH OPh); 4.98 (2H, s, 
OCH2C=O); 4.23 (2H, q, J=5.4; OCH2CH3); 1.29 (3H, t, J=5.4; 
OCH2CH3) 

181, 174.6, 168.5, 
155.2, 129.8, 124.7, 
121.3, 65.6, 62.5, 
18.5 

367(100)
 

IIId  1578, 1530; 1498 (–C=C +–C=N); 
1269 (C‐N); 1174, 1118, 1083, 
1022 (C‐O‐C) 

4.31 (2H, t, J=6.0; OCH2 (CH2)2CO); 4.13 (2H, q, J=6; OCH2CH3); 3.72
(8H, t, Σ2CH2N­CH2); 2.47 (2H, t, J=6.0; ­CH2C=O); 2.16 (2H, t.t.; J=6; 
OCH2CH2CH2); 1.68‐1.59 (4H, m, CH2 piperid.); 1.58‐1.49 (8H, m, 
CH2 piperid.); 1.21 (3H, t, J=6, OCH2CH3)  

178.4, 171.4, 122.8, 
70.4, 65.5, 49.7, 
36.1, 31.1, 30.09, 
29.9, 19.1 

377(65)
 

IIIe  1744 (C=O); 1587, 1538, 1504 (–
C=C + ‐C=N); 1165, 1122 , 1089, 
1017 (C‐O‐C) 

4.43 (2H, t, J=6.3; CH2 (CH2)2CO); 4.11 (2H, q, J=6.3; OCH2CH3); 3.91
(6H, s, OCH3); 2.53 (2H, t, J=6.3; ­CH2C=O); 2.21 (2H, t.t.; J=6.3; 
OCH2CH2CH2); 1.23 (3H, t, J=4.8; OCH2CH3) 

177.9, 175.7, 170.7, 
70.03, 65.3, 45.8, 
36.1, 19.4 

71(60)
 

IIIf 
 

1732 ( C=O); 1580, 1528, 1501 (–
C=C + –C=N); 1252 (‐C‐N); 1180, 
1109, 1049, 1006 (C‐O‐C) 

4.40 (2H, t, J=5.4; OCH2 (CH2)2); 4.14 (2H, q, J= 5.4; OCH2CH3); 3.94
(3H, s, OCH3); 3.86 (4H, t, J=5.4; Σ NCH2); 3.71 (4H, t, J=5.4; OCH2); 
2.50 (2H, t, J=5.4; CH2CO); 2.15‐2.06 (2H, m, COCH2 CH2); 1.25 (3H, t, 
J=5.4; OCH2CH3) 

182, 173.5, 173.1, 
169.8, 68.3, 66.3, 
61.2, 55.8, 46.5, 
30.1, 24.5, 19.2  

326(68)
 

IIIg 
 

3062, 2961 (CH Ph); 1727 (C=O); 
1598, 1562, 1497 (C=C + C=N); 
1163, 1125, 1091, 1021 (C‐O‐C) 

7.45‐7.35, 7.28‐7.19, 7.18‐7.10 (10H, m, Σ CHOPh); 4.33 (2H, t, 
J=6.0; OCH2 (CH2)2CO); 4.12 (2H, q, J=6.0; OCH2CH3); 2.53 (2H, t, 
J=6.0; ­CH2CO); 2.09‐2.00 (2H, m, OCH2CH2CH2); 1.30 (3H, t, J=6.0; 
OCH2CH3) 
 

179.1, 178.1, 157.5, 
135.1, 131.6, 127.1, 
122.8, 73.2, 65.7, 
35.7, 29.2, 19.1 

395(86)
 

IIIh 
 

1728 (C=O); 1574, 1531, 1498 
(C=C + C=N); 1251 (‐C‐N); 1183, 
1115, 1047, 1021 (C‐O‐C) 

4.32 (2H, t, J=6.0; OCH2CH2CH2); 4.14 (2H, q, J= 6.0; OCH2CH3); 3.80
(8H, t, J=6.0; ΣOCH2); 3.68 (8H, t, J= 6.0; NCH2CH2O); 2.46 (2H, t, 
J=6.0; CH2CO); 2.15‐2.06 (2H, m, CH2CH2CH2CO); 1.23 (3H, t, J=6.0; 
OCH2CH3) 
 

178.5, 175.4, 172.9, 
68.4, 66.9, 61.6, 
47.1, 30.3, 24.4, 18.9 

381(57)
 

IIIi 
 

1736 (C=O); 1591, 1523, 1499 ( –
C=C + C=N); 1284 (CN); 1174, 
1129, 1105, 1030 (C‐O‐C) 

4.35 (2H, t, J=5.5; OCH2 (CH2)2); 4.11 (2H, q, J= 5.5; OCH2CH3); 3.96
(3H, s, OCH3); 3.79‐3.71 (4H, m, ΣNCH2); 2.46 (2H, t, J=5.5; COCH2); 
2.12‐2.03 (2H, m, OCH2CH2CH2); 1.68‐1.61 (2H, m, CH2piperid.) 
1.59‐1.52 (4H, m, CH2piperid.); 1.23 (3H, t, J=5.5; OCH2CH3) 

181.7, 173.3, 173.1, 
169.5, 68.5, 62.5, 
56.1, 52.4, 30.7, 
25.9, 25.5, 24.6, 20.4 

324(71)
 

IIIj 
 

1731 (C=O); 1574, 1529, 1498 
(C=C + C=N); 1256 (CN); 1158, 
1111, 1095, 1034 (C‐O‐C) 

4.32 (2H, t, J=5.8; OCH2CH2); 4.12 (2H, q, J= 5.8; OCH2CH3); 3.95 (3H, 
s, OCH3); 3.84 (4H, t, J=5.8 ΣNCH2); 3.72 (4H, t, J=5.8; ΣOCH2); 2.32 
(2H, t, J=5.8; CH2CO); 1.85‐1.76 [2H, m, OCH2CH2 (CH2)3]; 1.73‐1.64 
(2H, m, O (CH2)3 ‐CH2); 1.53‐1.44 (2H, m, O (CH2)2CH2 (CH2)2 CO); 
1.26 (3H, t, J=5.4; OCH2CH3) 

178.8, 176.5, 171.8, 
122.8, 71.8, 71.5, 
49.1, 39.2, 35.4, 
33.8, 30.7, 29.9, 19.1 

354(60)
 

IIIk 
 

3063, 2978 (CHPh); 1730 (C=O); 
1596, 1553, 1499 (‐C=C + –C=N); 
1162, 1115, 1081, 1029 (C‐O‐C) 

7.44‐7.34, 7.28‐7.18, 6.96‐6.86 (10H, m, ΣCHOPh); 4.13 (2H, q, 
J=6.0; OCH2CH3); 3.95 (2H, t, J=6.0; OCH2CH2); 2.36 (2H, t, J=6.0; 
CH2CO); 1.84‐1.75 (2H, m, OCH2CH2 (CH2)3CO); 1.59‐1.50 (2H, m, O 
(CH2)3CH2 CH2CO); 1.43‐1.34 (2H, m, OCH2CH2CH2 CH2 CH2CO); 1.27 
(3H, t, J=6.0; OCH2CH3) 

181.7, 173.3, 173.1, 
169.5, 68.9, 66.4, 
62.5, 55.8, 46.9, 
33.9, 29.5, 25.9, 20.4 

423(45)
 

IVa 
 

3204 (O‐H, N‐H); 
1672(C=Oamid); 1576, 1515, 
1499 (C=C + C=N); 1251 (C‐N); 
1202, 1114, 1067, 1004 (C‐O‐C) 

8.22 (1H, s, HO‐NH); 4.75 (2H, s, OCH2CO); 3.77 (8H, t, J=3.0; 
ΣNCH2CH2O); 3.68 (8H, t, J=3.0; Σ OCH2CH2N); 1.78 (1H, s, HO‐NH) 
 

170.1, 168.2, 166.1, 
66.6, 44.1, 40.6 

340(38)
 

IVb 
 

3258 (O‐H, N‐H); 1693 
(C=Oamid); 1567, 1528, 1497 
(C=C + C=N); 1250 (CN); 1163, 
1107, 1047, 1008 (C‐O‐C) 

8.36 (1H, s, HO‐NH); 4.34 (2H, t, J=4.0; OCH2 (CH2)2CO); 3.78 (8H, t, 
J=4.0; ΣNCH2); 3.70 (8H, t, J=4.0; ΣOCH2); 2.46 (2H, t, J=4.0; CH2CO); 
2.18 (1H, s, HO‐NH); 2.13‐2.04 (2H, m, OCH2CH2CH2) 
 

170.9, 169.2, 165.9, 
67.9, 66.4, 44.3, 
31.4, 24.9  
 

368(53)
 

IVc 
 

3274 (O‐H, N‐H); 1688 
(C=Oamid); 1577, 1532, 1498 
(C=C + C=N); 1239 (CN); 1154, 
1122, 1049, 1006 (C‐O‐C) 

8.43 (1H, s, HO‐NH); 4.34 (2H, t, J=4.8; OCH2 (CH2)2CO); 3.97 (3H, s, 
OCH3); 3.71 (8H, t, J=4.8; Σ N‐CH2CH2O); 3.71 (8H, t, J=4.8; 
ΣOCH2CH2N); 2.49 (2H, t, J=4.8; ­CH2CO); 2.48 (1H, s, HO‐NH); 2.13‐
2.04 (2H, m, OCH2CH2CH2) 

182, 173.1, 169.9, 
67.9, 66.4, 55.8, 
46.4, 28.8, 25.0 
 

327(100)
 

IVd 
 

3041, 2811 (CH Ph); 1696 
(C=Oamid); 1570, 1548, 1498 
(C=C + C=N); 1169, 1115, 1060, 
1010 (C‐O‐C) 

8.42 (1H, s, HO‐NH); 7.57‐7.47 , 7.38‐7.28, 7.22‐7.12 (10H, m, 
ΣCHOPh); 4.33 (2H, t, J=5.1; OCH2CH2CH2CO); 2.53 (2H, t, J=5.1; 
CH2CO); 2.29 (1H, s, HO‐NH); 2.08‐2.00 (2H, m, OCH2CH2CH2) 

181, 174.5, 169.8, 
155.2, 129.8, 124.8, 
121.3, 68.2, 27.9, 
24.8 

410(48)
 

IVe 
 

3239 (O‐H, N‐H); 1703 
(C=Oamid); 1594, 1562; 1496 
(C=C + –C=N); 1239 (CN); 1186, 
1118, 1047, 1011 (C‐O‐C) 

8.51 (1H, s, HO‐NH); 4.11 (2H, t, J=6.0; OCH2CH2CH2CO); 3.16 (8H, t, 
ΣCH2N); 2.48 (1H, s, HO‐NH); 2.27 (2H, t, J=6.0; ­CH2C=O); 2.14‐2.06 
(2H, m , OCH2CH2CH2); 1.58‐1.49 (4H, m, CH2 pypired.); 1.51‐1.42 
(8H, m, CH2 pypired.) 

178.6, 173.5, 170.2, 
67.7, 52.4, 28.8, 
26.1, 25.5, 25.0  

364(78)
 

IVf 
 

3220 (O‐H, N‐H); 1684 
(C=Oamid); 1561, 1531, 1498 
(C=C + C=N); 1247 (C‐N); 1193, 
1150, 1106, 1002 (C‐O‐C) 

8.12 (1H, s, HO‐NH); 4.27 (2H, t, J=6.3; OCH2CH2); 3.55 (8H, t, J=6.3; 
ΣNCH2); 3.46 (8H, t, J=6.3; Σ OCH2); 2.40 (2H, t, J=6.3; CH2CO); 2.09 
(1H, s, HO‐NH); 1.83‐1.75 (2H, m, OCH2CH2 (CH2)3CO); 1.74‐1.65 
(2H, m, O (CH2)3CH2CH2CO); 1.53‐1.44 (2H, m, OCH2CH2‐
CH2CH2CH2CO) 

173.9, 173.5, 171.0, 
66.6, 66.3, 40.6, 
33.8, 29, 25.7, 25.0 

396(61)
 

 



304  Mikhaylichenko et al. / European Journal of Chemistry 1 (4) (2010) 302­306 
 

 

Table 2. Characteristics of Synthesized compounds IIIa­k, IVa­f, Va. 

Compound  Empirical formula 
Found (Calculated) (%) 

M.p. (oC)  Yield (%) 
C  H  N 

IIIa  C17H27N5O3  58.23 (58.43) 8.02 (7.79) 20.29 (20.04) 84‐86  52.7
IIIb   C15H23N5O5  51.17 (50.98) 6.41 (6.56) 19.66 (19.82) 90‐92  73.0 
IIIc  C19H17 N3O5  62.25 (62.12) 4.52 (4.66) 11.60 (11.44) 75‐78  47.3
IIId   C19H31N5O3  60.58 (60.45) 8.41 (8.28) 18.63 (18.55) 60‐62  68.0
IIIe   C11H17N3O5  48.53 (48.70) 6.47 (6.32) 15.67 (15.49) 76‐78  48.4
IIIf  C14H22N4O5  55.37 (55.52) 6.58 (6.79) 17.29 (17.17) 40‐42  59.7
IIIg  C21H21N3O5  63.64 (63.79) 5.51 (5.35) 10.52 (10.63) 70‐72  50.8
IIIh  C17H27N5O5  53.45 (53.53) 4.28 (4.14) 18.49 (18.36) 73‐75  69.2
IIIi  C15H24N4O4  55.66 (55.54) 7.58 (7.45) 17.39 (17.27) 38‐40  40.1
IIIj  C16H24N4O5  54.36 (54.22) 7.19 (7.39) 15.95 (15.81) 34‐36  41.2
IIIk  C23H25N3O5  65.38 (65.21) 5.84 (5.95) 9.83 (9.92) 62‐65  49.5
IVa  C13H20N6O5  45.69 (45.88) 5.78 (5.92) 24.76 (24.69) 146‐148  47.9
IVb  C15H24N6O5  48.45 (48.90) 6.28 (6.57) 22.98 (22.81) 158‐160  54.1
IVc  C13H21N5O5  47.76 (47.64) 6.58 (6.49) 21.19 (21.40) 150‐153  41.5
IVd  C20H20N4O5  58.41 (58.53) 5.04 (4.91) 17.21 (17.06) 140‐141  46.3
IVe  C17H28N6O3  56.18 (56.03) 7.84 (7.74) 23.18 (23.06) 179‐180  38.4
IVf  C17H28N6O5  51.36 (51.50) 7.29 (7.12) 21.35 (21.20) 182‐183  65.9
Va  C16H25N5O5  52.03 (52.25) 6.97 (6.80) 19.36 (19.05) 101‐103  72.1
 

 
IIIa,d  R1 = R2 = Piperidino, R = CH2 IIIa, (CH2)3 IIId; IIIb,h Va R1 = R2 = Morpholino, R = CH2 IIIb, Va; (CH2)3 IIIh, IIIf,j R1 = OCH3, R2 = Morpholino, R = (CH2)3 IIIf, 
(CH2)5 IIIj; IIIc,g,k R1 = R2 = OC6H5, R = CH2 IIIc, (CH2)3 IIIg, (CH2)5 IIIk; IIIe R1 = R2 = OCH3, R = (CH2)3; IIIi R1 = OCH3, R2 = Piperidino, R = (CH2)3 ; IVa,b,f R1 = R2 = 
Morpholino, R = CH2 IVa, (CH2)3 IVb, (CH2)5 IVf;  IVc R1 = OCH3, R2 = Morpholino, R = (CH2)3; IVd R1 = R2 = OC6H5, R = (CH2)3; IVe R1 = R2 = Piperidino, R = (CH2)3.  
 

Figure 1. Synthesis of the (2,4‐disubstituted‐1,3,5‐triazin‐2‐yloxy)‐N‐hydroxyamides and esters. 
 
(4.99  mmol)  of  4,6‐dimorpholino‐1,3,5‐triazin‐2(1H)‐one  was 
dissolved in 15 mL of dry DMF at 60 oC and stirred for 10 min 
and  then  the  solution  of  1.114  g  (4.99  mmol)  ethyl                       
4‐bromobutanoate  and  1.735  g  (5.49 mmol)  Cs2CO3  in  15 mL 
DMF was added drop wise. The reaction mixture was stirred at 
60‐80 oC for 4 hours. Progress of the reaction was monitored by 
TLC. The solution was allowed to cool down to 20 oC and 25 mL 
of  ice  cold  water  was  added  with  continued  stirring.  The 
reaction  mixture  was  kept  on  an  ice  bath  approximately  2‐3 
hour to ensure that maximum amount of white precipitate was 
obtained.  The  product was  filtered  and washed  out with  cold 
water  (3  x  20  mL)  and  dried  at  50  oC.  After  purification  by 
crystallization  from  ethanol:water  solution  (3:2),  1.316  g  of 
compound  IIIh  was  obtained  (69.2%)  (Figure  1).  Physico‐
chemical  characteristics  of  synthesized  compounds  could  be 
found in Table 1 and 2. 
 
2.2.2. Compounds IV a, c­f 
 

Compounds  IV  a,  c­f  were  prepared  similarly.  4­(4,6­
Dimorpholino­1,3,5­triazin­2­yloxy)­N­hydroxybutanamide 
(IVb):  A  solution  of  0.639  g  (9.2  mmol)  hydroxylamine 
hydrochloride  in  10  mL  of  dry  methanol  and  0.515  g  (9.2 
mmol)  KOH  in  10  mL  dry  methanol  were  mixed  at  room 
temperature.  The  reaction mixture was  stirred  in  an  ice  bath 
for  10  min  and  filtered.  The  resulting  solution  was  slowly 
added  to  a  solution  of  1.16  g  (3.045  mmol)  of  ethyl  4‐(4,6‐
dimorpholino‐1,3,5‐triazine‐2‐yloxy)butanoate in 25 mL of dry 
methanol.  The  reaction mixture was  refluxed  for  6  hours  and 
progress  of  the  reaction was monitored  by  TLC.  The  solution 

was allowed  to cool down  to 20  oC. The  reaction mixture was 
evaporated by vacuum. The resulting residue was dried at 50 oC 
and  purified  by  crystallization  from  iso‐propanol:water  (3:1) 
solution  (Figure  1).  The  final  yield  was  0.606  g  (54.1%). 
Physico‐chemical  characteristics  of  synthesized  compounds 
could be found in Table 1 and 2. 
 
2.2.3. Compounds Va 
 

Methyl 4­(4,6­dimorpholino­1,3,5­triazine­2­yloxy)butanoate 
(Va):  A  solution  of  0.639  g  (9.2  mmol)  hydroxylamine 
hydrochloride  in  10  mL  of  dry  methanol  and  0.515  g  (9.2 
mmol)  KOH  in  10  mL  dry  methanol  were  mixed  at  room 
temperature.  The  reaction mixture was  stirred  in  an  ice  bath 
for  10  min  and  filtered.  The  resulting  solution  was  slowly 
added  to  a  solution  of  1.16  g  (3.045  mmol)  of  ethyl  4‐(4,6‐
dimorpholino‐1,3,5‐triazine‐2‐yloxy)butanoate in 25 mL of dry 
methanol.  The  reaction  mixture  was  heated  in  microwave  at       
2 GHz for 1 hour and progress of the reaction was monitored by 
TLC. The solvent was evaporated by vacuum. The product was 
filtered and washed out with cold water (3 x 20 mL) and dried 
at  50  oC.  After  purification  by  crystallization  from  ethanol: 
water  solution  (3:2),  0.83  g  of  compound  Va  was  obtained 
(72%)  (Figure  1).  Physico‐chemical  characteristics  of 
synthesized comp‐ound could be found in Table 1 and 2. 

 
3. Results and discussion  
 

We investigated several different methods to synthesize the 
desired THA as shown in Figure 1. The attempts to synthesize 



Mikhaylichenko et al. / European Journal of Chemistry 1 (4) (2010) 302­306  305 
 

 
 

hydroxamates  from  sym‐triazine  carboxylic  acids  were  not 
successful  even  using  cyanuric  chloride  as  a  catalyst.  This 
method  is also not very suitable due  to  the  limited number of 
hydroxyl  containing  acids  available.  It  was  possible  to 
synthesize  THA  using  esters  III  as  intermediate  compounds. 
This  could  be  achieved  using  4,6  disubstituted‐2‐
(trimethylamino)  chlorides  I  as  initial  compounds  [36,37]. 
Unfortunately, the attempts to synthesize esters III with direct 
reaction  between  quaternary  salts  I  and  some  esters  of 
oxycarboxylic  acids  were  not  successful  probably  due  to  the 
relatively  low  nucleophilicity  of  the  hydroxy  group  in  these 
acids. Salts hydrolysis products (II) were the major products in 
all of these cases. We found that alkylation of oxo‐derivatives II 
is  the  most  convenient  and  successful  method  for  the  esters 
(III)  synthesis.  Compounds  II  could  be  easily  synthesized  by 
the basic hydrolysis of quaternary salts [36]. 

The progress of the reactions was monitored using TLC.  It 
is  interesting to note that the alkylation of the oxo‐derivatives 
II with the ω‐bromo‐alkenylesters in the presence of equimolar 
amounts  of  KOH,  NaOH,  or  K2CO3  as  acceptors  of  HBr  takes 
about several days to complete with very low yields (10‐15 %). 
Increasing the reaction time, as well as using different types of 
purified protic solvents [38,39] did not affect the final product 
yields. Alternatively, using dry DMF as a solvent and equimolar 
amount  of  Сs2CO3  as  a  base  have  been  found  to  be  optimal 
conditions  for  this  synthesis. This helped  to  increase  the  final 
yields to 39‐80% (see Table 1) as well as decrease the reaction 
time from few days to several hours. 

The  sym‐triazine  ester  derivatives  (III) were  treated with 
three  equivalents  of  freshly  prepared  hydroxyl  amine  in  dry 
methanol  to  produce  the  final  products  [12,32‐35].  The  final 
yields  under  these  conditions  were  38‐66%.  Attempts  to 
increase the final product’s yield using KCN [34] as a catalyst or 
microwave conditions [12] were not very successful. The main 
product  of  reaction  between  compound  IIIh  and 
hydroxylamine  using  dry  methanol  as  a  solvent  under 
microwave  synthesis  conditions  was  transesterefication 
product Va. Using THF as a solvent for microwave synthesis did 
not produce the desired product with a reasonable yield.  

The  new  compounds  III  and  IV  are  white  or  light  yellow 
crystals. They are not soluble in water and alkanes; THA have a 
good solubility only in dioxane, DMF, DMSO, and other organic 
solvents with a high boiling point; esters are soluble in alcohols, 
dichloromethane,  and  chloroform.  Compounds  III  have  lower 
melting points (34‐95 оС) compared with compounds IV (140‐
182 оС), as expected, due to the absence of the hydrogen bonds. 
The  melting  point  values  for  both  types  of  sym‐triazine 
derivatives were lower with longer carbon chain length. 

The structures of all synthesized compounds established by 
IR,  13С  NMR,  1H  NMR,  Mass‐spectroscopy,  and  Elemental 
analysis data (see Tables 1, 2). 

IR‐spectroscopy  peaks  for  compounds  III  and  IV  show 
variable  intensity,  with  broad  absorption  bands  as  well  as 
stretching vibrations  typical  for  the  functional  groups  in  their 
structures.  Compounds  III  and  IV  have  three  medium  and 
strong absorption bands in the area 1603–1496 cm‐1 typical for 
the conjugated C=C and C=N. The C=O singlet absorption band 
is seen for compounds III present at 1729‐1760 сm‐1, while this 
signal has been shifted to higher frequencies (1703‐1672 сm‐1) 
in  case  of  THA.  This  is  typical  for  the  С=Оamid.  Compounds  III 
and  IV  all  have  four  absorption  bands  at  1195‐1002  cm‐1 
typical for the C‐O‐C functional group. IR spectra of compounds 
IIIс, IIIg and IIIk have medium and small absorption bands at 
815‐806 and 787–773 cm‐1 typical for the bending vibrations of 
the γСН in Ph. 

    1H NMR spectra data of  all  synthesized  compounds have 
signals of all corresponding protons and the integration curves 
prove  the  number  of  protons.  The  single  proton  of  the  NH 
amide has a signal in the area of 8.12‐8.51 ppm. Compounds IV 

have  the  singlet  signal of  the OH‐NH group  at  1.78‐2.48 ppm, 
which  is  the  most  prominent  structural  distinction  between 
these compounds. The protons of  the morpholyl and piperidyl 
rings of derivatives III and IV appear as multiplet signals (see 
Table 1). 

The  mass  spectroscopy  spectra  of  compounds  III  and  IV 
also confirm their structure. Compounds IIIc and IVc have the 
maximum  intensity  of  the  molecular  ions.  The  fragmentation 
pattern  of  the  molecular  ions  under  electronic  impact  is  the 
same  as  has  been  observed  for  the  synthesized  heterocyclic 
derivatives of the 1,3,5‐triazine [36,37,40‐43]. 

In summary, a series of new organic compounds containing 
ester and hydroxamate derivatives of 1,3,5‐triazine have been 
prepared.  The  alkylation  of  sym‐triazine  oxo‐derivatives  was 
found to be the most convenient and successful method for the 
oxy‐acid  esters  with  triazine  backbone.  Treatment  of  these 
esters  with  freshly  prepared  hydroxylamine  in  methanol 
successfully  lead to the new hydroxamate derivatives of 1,3,5‐
triazine.  The  investigation  of  the  practical  bioactivity  of  these 
derivatives is the subject for our future research. 
 
Acknowledgement 
 

We would  like  to  thank  the  Chairman  of  the  Physical  and 
Environmental  Department  of  UTSC  Professor  Donald  E. 
Cormack  without  whose  support  this  research  would  be 
impossible to complete. 
 
References 
 
[1]. Knuniants  I.  Chem.  Encyclopedia,  5th  edition,  v.  1,  Sovietskaya 

encyclopedia Publishing House, Moscow, 1988.  
[2]. Fazary, A. E.; Khalil, M. M.; Fahmy, A.; Tantawy, T. A. Medical Journal of 

Islamic Academy of Sciences, 2001, 14(3), 109‐116.  
[3]. Dooley, C. M.; Devocelle, M.; McLoughlin, K. B.; Nolan, K. B.; Fitzgerald, 

D. J.; Sharkey, C. T. Mol. Pharmacol. 2003, 63(2), 450‐455.  
[4]. Nigović, B.; Kujundžić, N.; Sanković, K.; Vikić‐Topić, D. Acta Chim. Slov. 

2002, 49(3), 525‐535.  
[5]. Nirmal, K.; Huber, V.; Smith, P.; Gopalan, A. Tetrahedron, 1994, 50(9), 

2657‐2664.  
[6]. Huang, L.; Pardee, A. B. Mol. Medicine, 2000, 6(10), 849‐866.  
[7]. Taylor, R. Czech. J. Phys. 1999, 49, 617‐623.  
[8]. Matijevic, J.; Samarzija, I.; Honovic, L.; Jurisic, B. Acta Pharm. 2008, 58, 

231‐236.  
[9]. Kobashi,  K.;  Takebe,  S.;  Terashima, N.;  Hase,  J.  J. Biochem. 1975, 77, 

837‐843.  
[10]. Mishra,  H.;  Parrill,  A.  L.;  Williamson,  J.  S.  Antimicrob.  Agents 

Chemother. 2002, 46(8), 2613‐2618.  
[11]. Emanuele,  S.;  Lauricella,  M.;  Tesoriere,  G.  Int.  J.  Oncol.  2008,  33(4), 

637‐646.  
[12]. Massaro, A.; Mordini, A.; Reginato, G.; Russo, F.; Taddei M. Synthesis. 

2007, 20, 3201‐3204.  
[13]. Ning,  L.;  Greenblatt,  D.  Y.;  Kunnimalaiyaan,  M.;  Chen,  H.  Oncologist, 

2008, 13(2), 98‐104.  
[14]. Niemeyer, H. M. Euphytica, 1988, 37(3), 289‐293.  
[15]. Zasada, I.; Meer, S.; Halbrendt, J.; Rice C. Nematology, 2005, 95, 1116‐

1121.  
[16]. Holland,  K.  P.;  Elford,  H.  L.;  Bracchi,  V.;  Annis,  C.  G.;  Schuster,  S. M.; 

Chakrabarti,  D.  Antimicrob.  Agents  Chemother.  1998,  42(9),  2456‐
2458.  

[17]. Blotny, G. Tetrahedron, 2006, 62(41), 9507‐9522.  
[18]. Smolin, E.; Rappoport, L. s‐Triazine and Derivatives, Interscience, NY, 

1959.  
[19]. Melnikov,  N.;  Bascakov,  Y.  Chemistry  of  Herbicides  and  Growth 

Regulators of Plants, Goskhimizdat Publishing House, Moscow, 1962.  
[20]. Pogosian,  G.;  Pankratov,  V.;  Zaplishny,  V.;  Matsoyan,  S.;  Korshak,  V. 

Polytriazines, Armenian SSR Academy of  Sciences Publishing House, 
Erevan, 1987.  

[21]. Katritzky,  A.;  Rees,  C.;  Scriven,  E.;  Potts,  K.  Comprehensive 
Heterocyclic Chemistry, v. 5, Pergamon, Oxford, 1984.  

[22]. Demirayak,  S.;  Karaburun,  A.  C.;  Beis  R.  Eur.  J.  Med.  Chem.  2004, 
39(12), 1089‐1095.  

[23]. Antonian, S.; Zaplishny, V.; Pogosian, G.; Libinzon, R.; Lavretskaya, E.; 
Pijov,  V.;  Bessudnova,  N.;  Sarkisian,  D.;  Vatolkina  O.  Khimiko­
Farmatsevticheskii Zhurnal 1986, 20(2), 172‐175.  

[24]. Mikhaylichenko,  S.;  Dounin,  V.;  Zaplishny,  V.  Effectivity  of  the  PASS 
program  in  Predicting  Biological  Activity  for  sym‐Triazine 
Derivatives.  Fourth  International  Symposium  on  Computational 



306  Mikhaylichenko et al. / European Journal of Chemistry 1 (4) (2010) 302­306 
 

 

Methods  in  Toxicology  and  Pharmacology  Integrating  Internet 
Resources, Moscow, Russia, September 1‐5, 2007.  

[25]. Mikhaylichenko, S.; Dounin, V.;  Zaplishny, V.; Chesnyuk, A.  Synthesis 
and Potential Bioactivity of New Pyrazolyl‐sym‐Triazine Derivatives. 
Fourth  International  Symposium  on  Computational  Methods  in 
Toxicology and Pharmacology Integrating Internet Resources, Moscow, 
Russia, September 1‐5, 2007.  

[26]. Chesnyuk,  A.;  Mikhaylichenko,  S.;  Konyushkin,  L.;  Kotlyarov,  N.; 
Zaplishny, V. Patent RU, Chem. Abstr. 2005, 144, 22947.  

[27]. Chesnyuk, A.; Mikhaylichenko, S.; Firgang, S.; Kotlyarov, N.; Zaplishny, 
V. Patent RU, Chem. Abstr. 2006, 144, 345097.  

[28]. Chesnyuk,  A.;  Mikhaylichenko,  S.;  Konyushkin,  L.;  Kotlyarov,  N.; 
Zaplishny, V. Patent RU, Chem. Abstr. 2005, 144, 345098.  

[29]. Giacomelli, G.; Porcheddu , A.; Salaris, M. Org. Lett. 2003, 5(15), 2715‐
2717.  

[30]. Bethel, W. J.; Rowayton, R. Patent US 4, 939, 213, Chem. Abstr. 1990.  
[31]. Maffezzoni, R.; Zanda, M. Tetrahedron Let. 2008, 49(35), 5129‐5132.  
[32]. Anandan, S. K.; Ward, J. S.; Brokx, R. D.; Denny, T.; Bray, M. R.; Patel, D. 

V.; Xiao, X. Y. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17(21), 5995‐5999.  
[33]. Hauser, C. R. Renfrow, W. B. Org. Synth. 1939, 19, 15‐17.  
[34]. Ho, C. Y.; Strobel, E.; Ralbovsky,  J.; Galermo, R. A.  J. Org. Chem. 2005, 

70(12), 4873‐4875.  
[35]. Jones, L. W. and Hurd, C. D. J. Am. Chem. Soc. 1921, 43(11), 2422‐2448.  
[36]. Chesnyuk,  A.;  Mikhaylichenko,  S.;  Zavodnov,  V.;  Zaplishny,  V.  Chem. 

Heterocycl. Compd. 2002, 38(2), 177‐182.  
[37]. Mikhaylichenko, S.; Chesnyuk, A.; Zavodnik, V.; Firgang, S.; Koniushkin 

L.; Zaplishny, V. Chem. Heterocycl. Compd. 2002, 38(3), 292‐299.  
[38]. Gordon,  A.  J.;  Ford,  R.  A.  The  Chemist’s  Companion.  Handbook  of 

Practical Data, Techniques, and References, John Wiley&Sons, 1973.  
[39]. Jerry,  R.  M;  Christina,  N.  H.;  Paul,  F.  S.  Techniques  in  Organic 

Chemistry, W. H. Freeman, 2006.  
[40]. Mikhaylichenko,  S.;  Chesnyuk, A.; Konyushkin,  L.;  Zaplishny, V. Russ. 

Chem. Bull. 2003, 52(10), 2157‐2160.  
[41]. Chesnyuk,  A.;  Mikhaylichenko,  S.;  Konyushkin,  L.;  Firgang,  S.; 

Zaplishny, V. Russ. Chem. Bull. 2005, 54(8), 1900‐1906.  
[42]. Mikhaylichenko, S.; Chesnyuk, A.; Konyushkin, L.; Zaplishny, V. Chem. 

Heterocycl. Compd. 2006, 42(5), 642‐647.  
[43]. Chesnyuk,  A.;  Mikhaylichenko,  S.;  Zaplishny,  V.;  Konyushkin,  L.; 

Firgang, S.; Chem. Heterocycl. Compd. 2008, 44(3), 339‐348.  
[44]. Vogel, A. J.; Tatchell, A. R.; Furnis, B. S.; Hannaford, A. J.; Smith, P. W. G. 

Vogel’s Textbook of Practical Organic Chemistry, 5th edition, Prentice 
Hall, 1996.