Microsoft Word - European_Journal_of_Chemistry_1_4_2010_325_334_195 European Journal of Chemistry 1 (4) (2010) 325‐334    European Journal of Chemistry  ISSN 2153‐2249 (Print) / ISSN 2153‐2257 (Online)  2010 EURJCHEM  DOI:10.5155/eurjchem.1.4.325‐334.195        European Journal of Chemistry  Journal homepage: www.eurjchem.com          QSAR rationales for the 1,2‐diarylcyclopentenes as prostaglandin EP1 receptor  antagonists: Potentially useful in the treatment of inflammatory pain  Brij Kishore Sharma*, Pradeep Pilania and Prithvi Singh  Department of Chemistry, Shri Kalyan Government College, Sikar, IN­332001, India  *Corresponding author at: Department of Chemistry, Shri Kalyan Government College, Sikar, IN­332001, India, Tel.: +91.1572.251039; fax: +91.1572.270039.  E­mail address: bksharma_sikar@rediffmail.com (B.K. Sharma).                ARTICLE INFORMATION    ABSTRACT Received: 06 July 2010  Received in revised form: 29 August 2010  Accepted: 01 September 2010  Online: 31 December 2010  KEYWORDS    The  EP1  receptor  inhibitory  activity  of  1,2‐diarylcyclopentene  derivatives  have  been  quantitatively  analyzed  in  terms  of  Dragon  descriptors.  The  derived  QSAR  models  have  provided rationales to explain the EP1 receptor inhibitory activity of 1,2‐diarylcyclopentene  derivatives.  The  2D‐autocorrelation  descriptors  (MATS4e,  MATS5e,  MATS7v,  GATS5e  and  GATS7v) have highlighted the role of atomic properties in respective lags of autocorrelations  to  explain  the  biological  actions  of  1,2‐diarylcyclopentene  analogues.  Presence  of  fluorine  atom (nF) and smaller distance between N and O atoms (T(N..O)) in molecular structures, in  addition  to Kier‐Hall  electrotopological  states  (Ss) have also  shown prevalence  to optimize  the  EP1  receptor  inhibitory  activity.  Partial  least  square  analysis  has  confirmed  the  dominance of information content of the combinatorial protocol in multiple linear regression  identified  descriptors.  Applicability  domain  analysis  revealed  that  the  suggested  model  matches  the  high  quality  parameters  with  good  fitting  power  and  capability  of  assessing  external data. All the compounds are within the applicability domain of the proposed model  and were evaluated correctly.  1,2‐Diarylcyclopentenes  EP1 receptor antagonists  Dragon descriptors   QSAR  CP‐MLR  Partial least square analysis    1. Introduction    The  key  mediator  of  pain  and  inflammation  is  prostaglandin  PGE2  [1‐5].  The  first‐line  treatments  for  inflammatory  pains,  including  chronic  low  back  pain,  pain  associated  with  osteoarthritis  and  rheumatoid  arthritis,  are  selective COX‐2 inhibitors and non‐steroidal anti‐inflammatory  drugs  (NSAIDs), which  interrupt  the biosynthesis of PGE2 and  other  prostaglandins  (PGs)  [6‐11].  The  gastrointestinal  side  effects associated with NSAIDs have been successfully reduced  with  selective  COX‐2  inhibitors  [12‐14].  The  withdrawal  of  Vioxx due to increased cardiovascular risk [15] alarmed toward  the safety profile of COX‐2 inhibitors [16‐23]. The PGE2 exert its  biological  actions  through  binding  to  specific  receptors  with  seven  transmembrane  domains,  the  E‐prostanoid  (EP)  receptors.  The  EP  receptors  are  classified  into  four  subtypes,  EP1,  EP2,  EP3  and  EP4  [24‐27],  which  are  located  both  peripherally and in the CNS [28]. These receptor subtypes are  distinguished  by  their  distinct  pattern  of  tissue  distribution,  signaling pathways, and physiological functions. EP1 is coupled  to  intracellular  Ca2+ mobilization,  EP2  and  EP4  are  coupled  to  stimulation  of  adenylate  cyclase  via  Gs  protein,  and  EP3  is  coupled to inhibition of adenylate cyclase via Gi protein. Studies  which  were  aimed  to  identify  key  structural  requirements  to  synthesize  EP  selective  agonists  and/or  antagonists  and  to  provide insights to the mechanism of receptor ligand selectivity  revealed that sensitive positions for agonist‐activity at the EP1  receptor is the hydroxyl group at the carbon 15 position and C‐ 1  carboxylate  [29].  The  selective  EP1  antagonists  may  aid  in  characterization  of  the  effects  mediated  by  this  receptor  subtype  [30‐32].  The  reported  selective  EP1  receptor  antagonists  are  the  acylhydrazide  derivative  SC51322  (by  Searle  group)  [31],  ZD6416  (by  AstraZeneca)  [33,34],  ONO‐ 8713  (by  Ono)  [35]  and  thiophene  derivative  ((by  Merck  Frosst) [36]. Studies revealed that EP1 receptor plays a central  role in PGE2‐mediated allodynia [37,38] and inflammatory pain  [39].  The  efficacy  of  EP1  receptor  antagonists  shown  in  preclinical  models  [40‐42],  led  to  hypothesize  that  these  antagonists may furnish improved safety profile by sparing the  synthesis of PGs.  As  an  attempt  to  identify  novel  EP1  receptor  antagonists,  recently,  a  series  of  1,2‐diarylcyclopentene  derivatives  has  been  reported  as  potential  clinically  effective  analgesics  [43].  This  study  led  to  the  discovery  of  GW848687X,  a  potential  candidate  for  the  treatment  of  inflammatory  pain.  In  view  of  the  importance  of  anti‐inflammatory  agents  in  the  clinical  management  of  several  disorders,  a  quantitative  structure‐ activity relationship is attempted on the EP1 inhibitory activity  of  these 1,2‐diarylcyclopentene derivatives. The present study  is  aimed  at  rationalizing  the  substituent  variations  of  these  analogues to provide insight for the future endeavors.    2. Experimental    2.1. Data set     The  reported  thirty  three  1,2‐diarylcyclopentene  derivatives  are  considered  as  data  set  for  the  present  study  [43].  These  compounds  were  evaluated  for  their  ability  to  inhibit CYP450 enzymes in human recombinant CYP450 assays  in  terms  of  IC50  (molar  concentration  for  50%  inhibition)  values.  The  structural  variations  and  reported  EP1  inhibitory  activity (as pIC50, on molar basis) of these analogues are given  in Table 1. For the purpose of modeling study all 33 analogues  326  Sharma et al. / European Journal of Chemistry 1 (4) (2010) 325­334    have  been  divided  into  training  and  test  sets.  Out  of  the  33  analogues, one  fourth compounds (8) have been placed  in  the  test  set  for  the validation of derived models. The  test  set was  generated  in  the  SYSTAT  [44]  using  the  single  linkage  hierarchical  cluster  procedure  involving  the  Euclidean  distances of  the activity. The selection of  the  test  set  from the  cluster tree was done in such a way to keep the test compounds  at a maximum possible distance from each other. The training  and test set compounds are also listed in Table 1.     2.2. Theoretical molecular descriptors    The  structures  of  the  compounds  under  study  have  been  drawn in 2D ChemDraw [45]. The drawn structures were then  converted  into  3D  modules  using  the  default  conversion  procedure implemented in the CS Chem3D Ultra. The energy of  these  3D‐structures  was  minimized  in  the  MOPAC  module  using  the  AM1  procedure  for  closed  shell  systems.  This  will  ensure  a  well  defined  conformer  relationship  among  the  compounds of the study. All these energy minimized structures  of  respective  compounds  have  been  ported  to  DRAGON  software [46]  for  the computation of descriptors  for  the  titled  compounds (Table 1). This software offers several hundreds of  descriptors  from different  perspectives  corresponding  to  0D‐,  1D‐,  and  2D‐descriptor  modules.  The  outlined  modules  comprised  of  ten  different  classes,  namely,  the  constitutional  (CONST),  the  topological  (TOPO),  the  molecular  walk  counts  (MWC),  the  BCUT  descriptors  (BCUT),  the  Galvez  topological  charge  indices  (GALVEZ),  the 2D  autocorrelations  (2D‐AUTO),  the  functional  groups  (FUNC),  the  atom‐centered  fragments  (ACF),  the  empirical  descriptors  (EMP),  and  the  properties  describing  descriptors  (PROP).  For  each  of  these  classes  the  DRAGON  software  computes  a  large  number  of  descriptors  which  are  characteristic  to  the  molecules  under  multi‐ descriptor  environment.  The  definition  and  scope  of  these  descriptor’s classes is given in Table 2.   Both  the  2D‐  and  3D‐descripors  may  be  used  to  obtain  significant QSARs. However, a QSAR study involving 0D to 2D‐ descriptors  is  quite  simple  to  interpret  the  biological  data  in  terms  of  different  descriptors  obtained  from  the  two  dimensional  structures  of  the  compounds.  In  a  congeneric  series,  where  a  relative  study  is  being  carried  out,  the  2D‐  descriptors may play important role in deriving the significant  correlations with  biological  activities  of  the  compounds.  Thus  the novelty and importance of a 2D‐QSAR study is mainly due  to its simplicity for the calculations of different descriptors and  their interpretation (in physical sense) to explain the biological  actions of compounds in a congeneric series.    The  combinatorial  protocol  in multiple  linear  regression  (CP‐MLR)  [47]  and  partial  least‐squares  (PLS)  [48‐50]  procedures have been used in the present work for developing  QSAR models. Before the application of CP‐MLR procedure, all  those  descriptors  which  are  intercorrelated  beyond  0.90  and  showing  a  correlation  of  less  than  0.1  with  the  biological  endpoints (descriptor vs. activity, r < 0.1) were excluded. This  has reduced the total dataset of the compounds from 457 to 88  descriptors  as  relevant  ones  for  the  EP1  inhibitory  activity.  A  brief  description  of  the  computational  procedure  is  given  below.    2.3. Model development    The CP‐MLR is a  ‘filter’ based variable selection procedure  for  model  development  in  QSAR  studies  [47].  Its  procedural  aspects  and  implementation  are  discussed  in  some  of  our  recent  publications  [51‐55].  It  involves  selected  subset  regressions.  In  this  procedure  a  combinatorial  strategy  with  appropriately placed  ‘filters’  has  been  interfaced with MLR  to  result  in  the  extraction  of  diverse  structure‐activity  models,  each  having  unique  combination  of  descriptors  from  the  dataset  under  study.  In  this,  the  contents  and  the  number  of  variables to be evaluated are mixed according to the predefined  confines.  Here  the  ‘filters’  are  significance  evaluators  of  the  variables  in  regression  at  different  stages  of  model  development.  Of  these,  filter‐1  is  set  in  terms  of  inter‐ parameter  correlation  cutoff  criteria  for  variables  to  stay  as  a  subset  (filter‐1,  default  value  0.3  and  upper  limit  ≤  0.79).  In  this,  if  two  variables  are  correlated  higher  than  a  predefined  cutoff  value  the  respective  variable  combination  is  forbidden  and will be rejected. The second filter is in terms of t‐values of  regression  coefficients  of  variables  associated  with  a  subset  (filter‐2,  default  value  2.0).  Here,  if  the  ratio  of  regression  coefficient and associated standard error of any variable is less  than  a  predefined  cutoff  value  then  the  variable  combination  will  be  rejected.  Since  successive  additions  of  variables  to  multiple  regression equation will  increase  successive multiple  correlation  coefficient  (r)  values,  square‐root  of  adjusted  multiple  correlation  coefficient  of  regression  equation,  r‐bar,  has  been  used  to  compare  the  internal  explanatory  power  of  models with different number of variables. Accordingly, a filter  has  been  set  in  terms  of  predefined  threshold  level  of  r‐bar  (filter‐3,  default  value  0.71)  to  decide  the  variables’  ‘merit’  in  the  model  formation.  Finally,  to  exclude  false  or  artificial  correlations,  the  external  consistency  of  the  variables  of  the  model have been addressed in terms of cross‐validated R2 or Q2  criteria  from  the  leave‐one‐out  (LOO)  cross‐validation  procedure  as  default  option  (filter‐4,  default  threshold  value  0.3  ≤  Q2  ≤  1.0).  All  these  filters  make  the  variable  selection  process efficient and lead to unique solution. In order to collect  the  descriptors  with  higher  information  content  and  explanatory  power,  the  threshold  of  filter‐3  was  successively  incremented  with  increasing  number  of  descriptors  (per  equation)  by  considering  the  r‐bar  value  of  the  preceding  optimum model as the new threshold for next generation.     2.4. Model validation    In  this  study,  the  data  set  is  divided  into  training  set  for  model  development  and  test  set  for  external  prediction.  Goodness  of  fit  of  the models was  assessed  by  examining  the  multiple  correlation coefficient  (r),  the  standard deviation  (s),  the  F­ratio  between  the  variances  of  calculated  and  observed  activities  (F).  A  number  of  additional  statistical  parameters  such  as  the  Akaike’s  information  criterion,  AIC  [56,57],  the  Kubinyi  function,  FIT  [58,59],  and  the  Friedman’s  lack  of  fit,  LOF [60], (Eqs. 1‐3) have also been derived to evaluate the best  model.     2 RSS (n p ) AIC (n p )              (1)    2 2 2 r (n k 1) FIT (n k ) (1 r )                (2)  2 RSS nLOF k(d 1) 1 n              (3)    where, RSS  is  the sum of  the squared differences between the  observed and the estimated activity values, k is the number of  variables  in  the  model,  p'  is  the  number  of  adjustable  parameters  in  the  model,  and  d  is  the  smoothing  parameter.  The AIC takes into account the statistical goodness of fit and the  number of parameters that have to be estimated to achieve that  degree  of  fit.  The  FIT,  closely  related  to  the  F‐value  (Fisher  ratio), was  proved  to  be  a  useful  parameter  for  assessing  the  quality of the models.   Sharma et al. / European Journal of Chemistry 1 (4) (2010) 325­334  327  Table 1. Structures and observed EP1 receptor inhibitory activity of 1,2‐diarylcyclopentene derivatives.  X Ar O R Compound  X  R  Ar        pIC50a  Obsd.b    Calcd.    Eq. 8  Eq. 9  Eq. 10  PLS  1  H  H  COOH 8.2  7.7  7.8  7.8  7.8  2  H  2,4‐F2   COOH 7.6  7.9  7.9  7.9  7.9  3  H  3,4‐Cl2  COOH 6.4  6.2  6.3  6.4  6.1  4c  H  2‐F,4‐Cl  COOH 7.3  7.4  7.7  7.6  7.7  5c  H  4‐OMe  COOH 7.0  6.6  7.0  6.8  7.0  6c  Cl  H  COOH 8.3  7.8  7.4  7.5  7.7  7  Br  H  COOH 7.9  8.2  8.0  8.0  8.1  8  Br  4‐Cl  COOH 7.9  7.8  7.9  7.8  7.8  9  Br  4‐F  COOH 7.7  8.1  8.3  8.1  7.9  10  Br   3,4‐Cl2  COOH 7.0  7.2  6.9  7.0  7.0  11  Br   2,4‐F2  COOH 8.3  8.7  8.5  8.5  8.7  12  Br   2‐F, 4‐Cl  COOH 8.6  8.3  8.3  8.2  8.5  13  Br   4‐OMe  COOH 7.4  7.1  7.2  7.1  7.3  328  Sharma et al. / European Journal of Chemistry 1 (4) (2010) 325­334    Table 1 (Continued).   Compound  X  R  Ar        pIC50a  Obsd.b    Calcd.    Eq. 8  Eq. 9  Eq. 10  PLS  14  SMe  H  7.2  7.2  7.4  7.5  7.5  15c  SMe  4‐F  COOH 7.5  7.2  7.7  7.6  7.4  16  SMe  2,4‐F2  COOH 7.8  7.8  7.9  8.0  8.1  17  SO2Me  H  COOH 7.1  7.0  7.2  7.1  7.1  18  SO2Me  4‐F  COOH 7.1  7.1  7.3  7.3  7.2  19  SO2Me  2,4‐F2  COOH 7.8  7.4  7.4  7.6  7.6  20  CN  H  COOH 7.0  7.2  6.8  6.9  7.0  21  CN  4‐F  COOH 6.4  7.1  7.0  6.9  6.8  22  CN  2,4‐F2  COOH 7.4  7.5  7.1  7.2  7.5  23  CN  4‐Cl  COOH 6.7  6.6  6.7  6.6  6.6  24c  CF3  H  N COOH 7.4  7.0  7.3  7.9  7.6  25  Br  4‐F  N COOH 8.5  8.2  7.9  7.9  7.6  26c  CF3  H  N COOH 8.0  7.8  8.2  8.7  8.1  27  Cl   4‐F  N COOH 8.8  8.4  8.8  8.7  8.5  28  Cl   H   N N COOH 7.4  7.4  7.3  7.1  7.4  29  Cl   2,4‐F2  N N COOH 8.2  8.4  8.1  8.1  8.2  Sharma et al. / European Journal of Chemistry 1 (4) (2010) 325­334  329  Table 1 (Continued).  Compound  X  R  Ar        pIC50a  Obsd.b    Calcd.    Eq. 8  Eq. 9  Eq. 10  PLS  30c  Cl   H   N N COOH 6.7  6.4  6.4  6.6  6.7  31  Cl   H   N N COOH 6.8  6.9  7.4  7.6  7.2  32c  Cl   2,4‐F2  N N COOH 8.7  8.1  8.6  8.5  8.4  33  Cl   2,4‐F2  N COOH 8.6  8.2  8.4  8.4  8.4  a On molar basis.  b Taken from reference [43].  c Compounds included in test set.    Table 2. Descriptor classes a used along with their definition and scope for modeling the EP1 receptor inhibitory activity of 1,2‐diarylcyclopentene derivatives.   Descriptor class (acronyms)  Definition and scope  Constitutional   (CONST)   Dimensionless or 0D descriptors; independent from molecular connectivity and conformations  Topological   (TOPO)   2D‐descriptor from molecular graphs and independent conformations  Molecular walk counts   (MWC)   2D‐descriptors representing self‐returning walks counts of different lengths  Modified Burden eigenvalues   (BCUT)   2D‐descriptors representing positive and negative eigenvalues of the adjacency matrix, weights the diagonal  elements and atoms  Galvez topological charge indices  (GALVEZ)   2D‐descriptors representing the first 10 eigenvalues of corrected adjacency matrix  2D‐autocorrelations   (2D‐AUTO)   Molecular descriptors calculated from the molecular graphs by summing the products of atom weights of the  terminal atoms of all the paths of the considered path length (the lag)  Functional groups   (FUNC)   Molecular descriptors based on the counting of the chemical functional groups   Atom centered fragments   (ACF)  Molecular descriptors based on the counting of 120 atom centered fragments, as defined by Ghose‐Crippen Empirical  (EMP)   1D‐descriptors represent the counts of non‐single bonds, hydrophilic groups and ratio of the number of  aromatic bonds and total bonds in an H‐depleted molecule   Properties  (PROP)  1D‐descriptors representing molecular properties of a molecule a Reference [46].      The  main  disadvantage  of  the  F‐value  is  its  sensitivity  to  changes  in  k  (the  number  of  variables  in  the  equation, which  describe the model), if k is small, and its lower sensitivity if k is  large. The FIT criterion has a low sensitivity toward changes in  k‐values, as long as they are small numbers, and a substantially  increasing  sensitivity  for  large  k‐values.  The  model  that  produces  the minimum  value  of  AIC  and  the  highest  value  of  FIT is considered potentially the most useful and the best. The  LOF  takes  into  account  the  number  of  terms  used  in  the  equation and is not biased, as are other indicators, toward large  numbers of parameters. A minimum LOF value  infers  that  the  derived model is statistically sound.  The  internal  validation  of  derived model  was  ascertained  through  the  cross‐validated  index, Q2,  from  leave‐one‐out  and  leave‐five‐out  procedures.  The LOO method  creates  a  number  of modified data  sets by  taking away one compound  from  the  parent data  set  in  such a way  that  each observation has been  removed  once  only.  Then  one  model  is  developed  for  each  reduced  data  set,  and  the  response  values  of  the  deleted  observations  are  predicted  from  these  models.  The  squared  differences between predicted and  actual  values  are  added  to  give the predictive residual sum of squares, PRESS. In this way,  PRESS  will  contain  one  contribution  from  each  observation.  The cross‐validated Q2LOO value may further be calculated as    2 LOO PRESSQ 1 SSY          (4)    where, SSY represents the variance of the observed activities of  molecules around the mean value. In leave‐five‐out procedure,  a  group  of  five  compounds  is  randomly  kept  outside  the  analysis  each  time  in  such  a way  that  all  the  compounds,  for  once, become the part of the predictive groups. A value greater  than 0.5 of Q2‐index hints toward a reasonable robust model.   The  external  validation  or  predictive  power  of  derived  model is based on test set compounds. The squared correlation  coefficient  between  the  observed  and  predicted  values  of  compounds from test set, r2Test, has been calculated as    2 Pred(Test) (Test)2 Test 2 (Test) (Training) (Y Y ) r 1 (Y Y )             (5)    where,  YPred(Test)  and  Y(Test)  indicate  predicted  and  observed  activity  values,  respectively  of  the  test‐set  compounds,  and  Y(Training) indicate mean activity value of the training set. r2Test is  the  squared  correlation  coefficient  between  the  observed  and  predicted  data  of  the  test‐set.  It  suggests  the  fraction  of  explained  variance  in  the  test  set  which  is  not  part  of  regression/model derivation. It is a measure of goodness of the  derived model equation. A high r2Test value is always good. But  330  Sharma et al. / European Journal of Chemistry 1 (4) (2010) 325­334    considering  the  stringency  of  test  set  procedures,  often  r2Test  values  in  the  range of  0.500–0.600  are  regarded  as  indicative  predictive models.     2.5. Y­randomization     Chance  correlations,  if  any,  associated  with  the  CP‐MLR  models  were  recognized  in  randomization  test  [61,62]  by  repeated  scrambling  of  the  biological  response.  The  data  sets  with  scrambled  response  vector  have  been  reassessed  by  multiple  regression  analysis.  The  resulting  regression  equations,  if  any,  with  correlation  coefficients  better  than  or  equal  to  the  one  corresponding  to  the  unscrambled  response  data  were  counted.  Every  model  has  been  subjected  to  100  such  simulation  runs.  This  has  been  used  as  a  measure  to  express  the  percent  chance  correlation  of  the  model  under  scrutiny.     2.6. Applicability domain    The  utility  of  a  QSAR  model  is  based  on  its  accurate  prediction  ability  for  new  compounds.  A  model  is  valid  only  within  its  training  domain,  and  new  compounds  must  be  assessed  as  belonging  to  the  domain  before  the  model  is  applied.  The  applicability  domain  is  assessed  by  the  leverage  values  for  each  compound  [63].  A  Williams  plot  (the  plot  of  standardized  residuals versus  leverage values  (h)  can  then be  used  for an  immediate and simple graphical detection of both  the  response  outliers  (Y  outliers)  and  structurally  influential  chemicals  (X  outliers)  in  the  model.  In  this  plot,  the  applicability domain is established inside a squared area within  ±x  (standard  deviations)  and  a  leverage  threshold  h*.  The  threshold h* is generally fixed at 3(k+1)/n (n  is the number of  training‐set  compounds,  and  k  is  the  number  of  model  parameters) whereas x = 2 or 3. Prediction must be considered  unreliable  for compounds with a high  leverage value  (h > h*).  On  the other hand, when  the  leverage value of a compound  is  lower  than  the  threshold  value,  the  probability  of  accordance  between  predicted  and  observed  values  is  as  high  as  that  for  the training set compounds.    3. Results and discussion    3.1. QSAR results    To  rationalize  the  substituent  variations  of  the  1,2‐ diarylcyclopentene derivatives to provide insight for the future  endeavors,  88  descriptors  accounting  0D‐,  1D‐  and  2D‐ molecular features of the analogues have been subjected to CP‐ MLR analysis with default ‘filters’ set in it. Statistical models in  two,  three  and  four  descriptor(s)  have  been  derived  successively  to  achieve  the  best  relationship  correlating  EP1  inhibitory  activity.  These  models  (with  88  descriptors)  were  identified  in CP‐MLR by successively  incrementing  the  filter‐3  with increasing number of descriptors (per equation). For this  the optimum r‐bar value of the preceding level model has been  used  as  the  new  threshold  of  filter‐3  for  the  next  generation.  The highest significant models in three and four descriptors are  given below.     pIC50 = –3.514 – 0.404(0.099)X0sol + 0.059(0.015)T(F..Cl) +  5.345(1.061)BEHm4    n = 25, r = 0.821, s = 0.423, F = 14.501, r2randY(sd) =  0.335(0.126), Q2LOO = 0.521, Q2L5O = 0.556, FIT = 1.279,  LOF = 0.261, AIC = 0.247, r2Test = 0.543, SETest = 0.491, R02 =  0.984, R'02 = 0.999, k = 1.007, k' = 0.989              (6)    pIC50 = –5.280 + 18.704(5.169)BELm3 – 10.160(2.418)BEHe6 +  5.700(1.058)MATS4e + 9.002(1.630)GATS7v  n = 25, r = 0.875, s = 0.368, F = 16.308, r2randY(sd) =  0.376(0.133), Q2LOO = 0.614, Q2L5O = 0.653, FIT = 1.591, LOF =  0.235, AIC = 0.203, r2Test = 0.517, SETest = 0.505, R02 = 0.533, R'02  = 0.997, k = 1.046, k' = 0.953                  (7)    In above and all follow up regression equations, the values  given  in  the  parentheses  are  the  standard  errors  of  the  regression  coefficients.  The  r2randY(sd)  is  the  mean  random  squared  multiple  correlation  coefficient  of  the  regressions  in  the activity (Y) randomization study with its standard deviation  from  100  simulations.  In  the  randomization  study  (100  simulations  per  model),  none  of  the  identified  models  has  shown any chance correlation. The SETest  is the standard error  of estimation for the test set activity values. R02 and R'02 are the  coefficients  of  determination,  predicted  versus  observed  activity  and  observed  versus  predicted  activity,  respectively  and k and k' are the slopes of regression lines, predicted versus  observed  activity  and  observed  versus  predicted  activity,  respectively with the intercept set to 0) through the origin [64].  The signs of the regression coefficients suggest the direction of  influence of explanatory variables in the models.  The participated descriptors X0sol and T(F..Cl), and BEHm4  in  model  (6)  are  from  TOPO  and  BCUT  class  of  Dragon  descriptors,  respectively.  The  descriptor  X0sol,  solvation  connectivity  index  chi‐0,  has  shown negative  influence on  the  activity.  Thus,  suggesting  that  a  lower  value  of  0th  order  solvation connectivity index would be favorable to the activity.  From  the  positive  sign  of  regression  coefficient  of  descriptor  T(F..Cl),  the  sum  of  topological  distance  between  F  and  Cl  atoms,  it  is evident that a bigger value of such distance would  augment  the  activity.  The  descriptor  BEHm4,  the  highest  eigenvalue  n.4  of  Burden matrix  weighted  by  atomic masses,  contributed  positively  to  the  activity  recommending  a  higher  value of this descriptor for improved inhibitory activity of 1,2‐ diarylcyclopentene derivatives.  It  is  apparent  from  the  participating  descriptors  in model  (7)  that  atomic  properties  such  as  atomic masses,  Sanderson  electronegativities and van der Waals volumes played a pivotal  role  in  explaining  the  inhibitory  actions  of  the  titled  compounds.  The  descriptors,  BELm3  and  BEHe6  are  BCUT  descriptors. From the signs of regression coefficients of it may  be  ascertained  that  a  higher  value  of  descriptor  BELm3,  the  lowest  eigenvalue  n.3  of  Burden  matrix  weighted  by  atomic  masses,  and  a  lower  value  of  descriptor  BEHe6,  the  highest  eigenvalue n.6 of Burden matrix wighted by atomic Sanderson  electronegativities  would  be  beneficiary  to  the  activity.   Descriptors  MATS4e  and  GATS7v  are  the  2D‐autocorrelation  descriptors.  Both  these  descriptors  have  shown  positive  influence  on  activity  recommending  higher  values  of  Moran  autocorrelation  of  lag  4  weighted  by  atomic  Sanderson  electronegativities  (MATS4e)  and Geary autocorrelation of  lag  7  weighted  by  atomic  van  der  Waals’  volumes  (GATS7v)  for  elevated activity.  The  four  descriptor models  could  estimate  76.56  percent  variance  in  observed  activity  of  the  compounds.  Considering  the  number  of  observation  in  the  dataset,  models  with  up  to  five  descriptors  were  explored.  A  total  number  of  9  models,  sharing 14 descriptors among them, were obtained through CP‐ MLR. All  these  14  descriptors  along with  their  brief meaning,  average regression coefficients and total incidence are listed in  Table 3, which will serve as a measure of their estimate across  these models. The given below are some five‐descriptor models  for  the  activity.  These  models  have  accounted  for  up  to  81  percent variance in the observed activities.    pIC50 = 1.434 + 0.035(0.016)Ss + 23.074(5.143)BELm3 –  15.631(3.343)BEHe6 + 3.992(1.245)MATS4e   + 8.767(1.498)GATS7v    n = 25, r = 0.901, s = 0.338, F = 16.472, r2randY(sd) =  0.460(0.117), Q2LOO = 0.648, Q2L5O = 0.680, FIT = 1.647, LOF =   Sharma et al. / European Journal of Chemistry 1 (4) (2010) 325­334  331  Table 3. Physical meaning, average regression coefficients and the total incidences, and MLR‐like coefficients from PLS model of descriptors identified from five  parameter CP‐MLR models for the EP1 receptor inhibitory activity of 1,2‐diarylcyclopentene derivatives.   No.  Descriptors’ Class  Descriptors’ symbol, and meaning  Avg. reg. coef. (incidence)a  MLR­like coef. (fc) Orderb  1  CONST  Ss, sum of Kier‐Hall electrotopological states 0.038 (2) ‐0.048 (‐0.018) 13 2  CONST  nF, number of fluorine atoms  0.321 (1) 0.175 (0.066) 11 3  CONST  nX, number of halogen atoms  0.314 (2) 0.179 (0.068) 8 4  TOPO  T(N..O), sum of topological distance between N and O atoms ‐0.020 (4) ‐0.276 (‐0.104) 3 5  TOPO  T(Cl..Cl),  sum  of  topological  distance  between  Cl  and  Cl  atoms  ‐0.480 (1) ‐0.287 (‐0.108) 2 6  TOPO  MWC10, 10th order molecular walk count 4.663 (2) 0.178 (0.067) 10 7  BCUT  BELm3, lowest eigenvalue n.3 of Burden matrix weighted by  atomic masses  20.677 (5) 0.148 (0.056) 12 8  BCUT  BEHe6,  highest  eigenvalue  n.6  of  Burden  matrix  weighted  by atomic Sanderson electronegativities  ‐13.661 (9) ‐0.340 (‐0.128) 1 9  2D‐AUTO  MATS7v, Moran autocorrelation of lag 7 weighted by atomic  van der Waals volumes   ‐12.505 (6) ‐0.184 (‐0.069) 6 10  2D‐AUTO  MATS4e, Moran autocorrelation of lag 4 weighted by atomic  Sanderson electronegativities  4.213 (5) 0.209 (0.079) 5 11  2D‐AUTO  MATS5e, Moran autocorrelation of lag 5 weighted by atomic  Sanderson electronegativities  ‐11.805 (4) ‐0.183 (‐0.069) 7 12  2D‐AUTO  MATS6e, Moran autocorrelation of lag 6 weighted by atomic  Sanderson electronegativities  4.682 (1) ‐0.179 (‐0.067) 9 13  2D‐AUTO  GATS7v, Geary autocorrelation of  lag 7 weighted by atomic  van der Waals volumes  8.540 (2) 0.245 (0.092) 4 14  2D‐AUTO  GATS5e, Geary autocorrelation of  lag 5 weighted by atomic  Sanderson electronegativities  ‐2.596 (1) 0.025 (0.009) 14 a The average regression coefficient of the descriptor corresponding to all models and the total number of  its  incidences; the arithmetic sign of the coefficient  represents the actual sign of the regression coefficient in the models.  bMLR like regression coefficient of three‐component PLS model; (fc) is fraction contribution of the regression coefficient to the activity; order indicates the order  of their significance in the PLS model; the constant term of PLS model is 7.592; number of compounds are 28. PLS regression and validation statistics: r = 0.906, s  = 0.314, F = 32.099, Q2LOO = 0.739, Q2L5O = 0.730, r2Test = 0.794.    0.241, AIC = 0.186, r2Test = 0.599, SETest = 0.460, R02 = 0.657, R'02  = 0.997, k = 1.046, k' = 0.954                  (8)    pIC50 = 54.539 – 0.018(0.006)T(N..O) –14.550(2.225)BEHe6 –  14.116(2.174)MATS7v –15.617(3.126)MATS5e   – 2.595(0.641)GATS5e    n = 25, r = 0.898, s = 0.343, F = 15.858, r2randY(sd) =  0.416(0.119), Q2LOO = 0.666, Q2L5O = 0.728, FIT = 1.586, LOF =  0.248, AIC = 0.192, r2Test = 0.600, SETest = 0.459, R02 = 0.991, R'02  = 0.999, k = 1.007, k' = 0.989                  (9)    pIC50 = 43.765 + 0.321(0.085)nF – 0.020(0.006)T(N..O) –  11.828(2.168)BEHe6 –12.694(2.276)MATS7v   – 10.140(3.058)MATS5e     n = 25, r = 0.891, s = 0.353, F = 14.704, r2randY(sd) =  0.441(0.134), Q2LOO = 0.660, Q2L5O = 0.607, FIT = 1.470, LOF =  0.264, AIC = 0.204, r2Test = 0.500, SETest = 0.513, R02 = 0.990, R'02  = 0.999, k = 0.991, k' = 1.005               (10)    In  the  randomization  study  (100  simulations  per  model),  none  of  the  identified  models  has  shown  any  chance  correlation. For above EP1 receptor inhibition models, ten high  rrandY  values  from  hundred  Y‐randomizations  are  included  in  Table 4.     Table 4. Ten  random correlation  coefficients  a  (rrandY)  from  the activity  (Y)  randomization study of the models.  No.   Eq. (8)  Eq. (9)  Eq. (10)  1  0.709  0.693 0.775  2  0.686  0.641 0.773  3  0.655  0.640 0.737  4  0.630  0.631 0.688  5  0.519  0.613 0.673  6  0.363  0.605 0.647  7  0.389  0.605 0.624  8  0.501  0.591 0.563  9  0.433  0.566 0.562  10  0.572  0.521 0.542  a Values of 10 high rrandY recorded from 100 Y‐randomizations.    The values greater than 0.5 of Q2‐indices is in accordance to  a  reasonable  robust  QSAR  model.  The  pIC50  values  of  the  training set compounds calculated using Equations (8) to (10)  have  been mentioned  in  Table  1.  The models  (8)  to  (10)  are  validated with an external test set of eight compounds listed in  Table  1.  The  predictions  of  the  test  set  compounds  based  on  external validation are  found  to be  satisfactory as  reflected  in  the  test  set  r2  (r2Test)  values  and  the  predicted  activity  values  are also reported  in Table 1. The plot showing goodness of  fit  between observed and calculated activities for the training and  test set compounds is given in Figure 1.  The  descriptors  BELm3,  BEHe6,  MATS4e  and  GATS7v,  which  were  emerged  in  models  (6  and  7),  have  once  again  shown  their  importance  in  five parameter models and convey  same  inferences  to  the  activity.  The  descriptor  Ss,  the  sum  of  Kier‐Hall  electrotopological  states,  and nF, number of  fluorine  atoms  in  molecular  structure  are  from  CONST  class.  The  positive influence of these descriptors, in models, to the activity  demanded a higher value of Kier‐Hall electrotopological states  and more number of fluorine atoms in a molecular structure for  improved activity. The TOPO class descriptor, T(N..O), the sum  of  topological  distance  between  N  and  O  atoms,  advocates  smaller distances between N and O atoms in a molecule for the  better  inhibition  activity.  The  remaining  descriptors MATS7v,  MATS5e and GATS5e are 2D‐AUTO class descriptors. All  these  descriptors have contributed negatively to the activity. A higher  values  of  Moran  autocorrelation  of  lag  7  weighted  by  atomic  van  der  Waals  volumes  (MATS7v),  Moran  and  Geary  autocorrelations  of  lag  5  weighted  by  atomic  Sanderson  electronegativities  (MATS5e  and  GATS5e,  respectively) would  be detrimental to the activity.  According  to  the  test  set R2  values  and  the  corresponding  R02  and  R'02  suggest  that  equations  (7)  and  (8)  have  higher  predictive  power  when  compared  to  other  equations  listed.  However, the k and k' values are within acceptable range for all  the models. In a comprehensive manner, the statistics emerged  from  the  test  sets  have  validated  the  models  and  ranked  equations (7) and (8) as best bets.  A PLS (partial  least squares) analysis has been carried out  on the 14 CP‐MLR identified descriptors (Table 4) to  facilitate  the development of a  ‘single window’ structure‐activity model  and  to  identify  their  (descriptors)  potential  in  explaining  the  EP1  receptor  inhibition  actions  of  1,2‐diarylcyclopentene  derivatives. It also gives an opportunity to make a comparison   332  Sharma et al. / European Journal of Chemistry 1 (4) (2010) 325­334          Figure 1. Plot of observed versus calculated pIC50 values for training and test set compounds.      of the relative significance among the descriptors. The fraction  contributions  obtainable  from  the  normalized  regression  coefficients of the descriptors allow this comparison within the  modeled activity. For the purpose of PLS, the descriptors have  been autoscaled  (zero mean and unit  s.d.)  to give each one of  them equal weight  in  the analysis.  In  the PLS cross‐validation,  three  components  are  found  to  be  the  optimum  for  these  14  descriptors and they explained 82.08% variance in the activity  (r = 0.906, Q2LOO = 0.739, s = 0.314, F = 32.099, r2Test = 0.794).  The MLR‐like PLS coefficients of these 14 descriptors are given  in Table 3. The calculated activity values of training and test set  compounds are in close agreement to that of the observed ones  and are  listed  in Table 1. For  the sake of comparison,  the plot  showing  goodness  of  fit  between  observed  and  calculated  activities  (through  PLS  analysis)  for  the  training  and  test  set  compounds  is  given  in  Figure  1.  Figure  2  shows  a  plot  of  the  fraction  contribution  of  normalized  regression  coefficients  of  these descriptors to the activity (Table 3).      Figure  2.  Plot  of  fraction  contribution  of  MLR‐like  PLS  coefficients  (normalized)  of  the  14  descriptors  (Table  3)  to  EP1  receptor  inhibitory  activity of 1,2‐diarylcyclopentene derivatives.    The  PLS  analysis  has  also  suggested  BEHe6  (a  2D‐AUTO  class  descriptor)  as  the  most  determining  descriptor  for  modeling the activity of the compounds (descriptor S. No. 8 in  Table  3;  Figure  2).  The  other  nine  significant  descriptors  in  decreasing order of  significance are T(Cl..Cl), T(N..O), GATS7v,  MATS4e,  MATS7v,  MATS5e,  nX,  MATS6e  and  MWC10  (descriptors  S.  No.  5,  4,  13,  10,  9,  11,  3,  12  and  6  in  Table  3;  Figure 2). Except, T(Cl..Cl),  nX, MATS6e and MWC10,  all  these  descriptors  are  part  of  Equations  8‐10  and  convey  same  inference in the PLS model as well. The TOPO class descriptor  T(Cl..Cl),  the  sum  of  topological  distance  between  Cl  and  Cl  atom,  advocates  that  the  shorter  distance  between  chlorine  atoms  in  a  molecular  structure  would  be  beneficiary  to  the  activity.  The  positive  influence  of  descriptor,  nX  (number  of  halogen  atoms)  to  the  activity  recommended  the  presence  of  halogen  atoms  in  a  compound  for  improved  activity.  The  negative regression coefficient of the Moran autocorrelation of  lag  6  weighted  by  atomic  Sanderson  electronegativities  (descriptor MATS6e) advocates that a higher positive value of it  is detrimental to the activity. Descriptor MWC10 (a TOPO class  descriptor)  representing  10th  order  molecular  walk  count  suggests a higher value of 10th order walk count to enhance the  activity.  In comparison to these ten descriptors, the remaining  ones  appear  in  lower  order  of  significance  to  influence  the  activity  of  the  compounds  (Table  3;  Figure  2).  It  is  also  observed  that  PLS  model  from  the  dataset  devoid  of  14  descriptors (Table 3) is inferior in explaining the activity of the  analogues.    3.2. Applicability domain     On  analyzing  the  model  applicability  domain  (AD)  in  the  Williams plot (Figure 3) of the model based on the whole data  set (Table 5), it has appeared that none of the compounds were  identified as an obvious outlier for the EP1 receptor inhibitory  activity if the limit of normal values for the Y outliers (response  outliers) was  set  as  3  (standard  deviation)  units.  None  of  the  compounds was found to have leverage (h) values greater than  the threshold leverages (h*). For both the training set and test  set, the suggested model matches the high quality parameters   Sharma et al. / European Journal of Chemistry 1 (4) (2010) 325­334  333  Table 5. The derived models for the whole data set (n=33) in identified descriptors of Eqs. 8‐10 for the EP1 receptor inhibitory activity of 1,2‐diarylcyclopentene  derivatives.  Model  r  s  F  Q2LOO  Q2L5O  Eq.  pIC50 = 2.407 + 0.033(0.012)Ss  + 20.562(3.865)BELm3 – 14.289(2.801)BEHe6  + 3.825(1.079)MATS4e + 8.556(1.352)GATS7v  0.886 0.342 19.814 0.683  0.678  8a pIC50 = 52.768 – 0.018(0.005)T(N..O)  – 14.092(1.967)BEHe6 – 13.952(1.885)MATS7v  – 12.840(2.306)MATS5e – 2.119(0.585)GATS5e  0.884 0.345 19.281 0.674  0.679  9a pIC50 = 45.743 + 0.235(0.072)nF  – 0.021(0.005)T(N..O) – 12.415(1.975)BEHe6  –12.681(2.043)MATS7v –8.425(2.527)MATS5e  0.875 0.357 17.685 0.665  0.662  10a     with good fitting power and the capability of assessing external  data. Furthermore, almost all of the compounds was within the  applicability  domain  of  the  proposed  model  and  were  evaluated correctly.       Figure 3. Williams plot for the training set and external prediction set for EP1 receptor  inhibitory  activity  of  1,2‐diarylcyclopentene  derivatives.  The  residuals  for  training  and  test  set  compounds  are  shown  by  Δ  and  Ο,  respectively.    The  horizontal  dotted  line  refers  to  the  residual  limit  (±3×  standard  deviation)  and  the  vertical  dotted  line  represents  threshold  leverage h* (= 0.720).    4. Conclusion    The  derived  QSAR  models  have  provided  rationales  to  explain  the  EP1  receptor  inhibitory  activity  of  1,2‐ Diarylcyclopentene  derivatives.  The  2D‐autocorrelation  descriptors (MATS4e, MATS5e, MATS7v, GATS5e and GATS7v)  and  BCUT  descriptors  (BELm3  and  BEHe6)  have  highlighted  the  role  of  atomic  properties  in  respective  lags  of  autocorrelations  and  eigen‐values  to  explain  the  biological  actions  of  1,2‐diarylcyclopentene  analogues.  The  presence  of  fluorine atom (nF) and  the  smaller distance between N and O  atoms (T(N..O)) in molecular structures, in addition to Kier‐Hall  electrotopological  states  (Ss)  have  also  shown  prevalence  to  optimize  the  EP1  receptor  inhibitory  activity.  The  statistics  emerged  from  the  test  sets  have  validated  the  models  and  suggested that the descriptors Ss, BELm3, BEHe6, MATS4e and  GATS7v are more important in comparison to other descriptors  to explain the inhibitory activity of the titled compounds.   PLS  analysis  has  also  confirmed  the  dominance  of  information  content  of  the  CP‐MLR  identified  descriptors.  Applicability  domain  analysis  revealed  that  the  suggested  models  have  acceptable  predictability.  All  the  compounds  are  within  the  applicability  domain  of  the  proposed  models  and  were  evaluated correctly.    Acknowledgement    Authors  are  thankful  to  their  Institution  for  providing  the  necessary  facilities  to  complete  this  study.  Pradeep  Pilania  thanks  CSIR,  New Delhi  (India)  for  the  financial  assistance  in  the form of SRF.    Supplementary material    The supplementary data for this paper can be obtained free  of charge via the publisher.      References    [1]. Murakami, M.; Nakatani, Y.; Tanioka, T.; Kudo, I. Prostaglandins Other  Lipid Mediat. 2002, 68­69, 383‐399.   [2]. Claveau, D.;  Sirinyan, M.; Guay,  J.; Gordon, R.;  Chan,  C‐C.; Bureau,  Y.;  Riendeau, D.; Mancini, J. A. J. Immunol. 2003, 170, 4738‐4744.  [3]. Trebino, C. E.; Stock, J. L.;  Gibbons, C. P.; Naiman, B. M.;  Wachtmann,  T. S.; Umland,  J. P.; Pandher, K.; Lapointe,  J‐M.; Saha, S.; Roach, M. L.;  Carter, D.; Thomas, N. A.;  Durtschi, B. A.; McNeish, J. D.; Hambor, J. E.;  Jakobsson, P‐J.; Carty, T. J.; Perez J. R.; Audoly, L. P. Proc. Natl. Acad. Sci.  U.S.A. 2003, 100, 9044‐9049.  [4]. Kamei,  D.;  Yamakawa,  K.;  Takegoshi,  Y.;  Mikami‐Nakanishi,  M.;  Nakatani, Y.; Oh‐ishi, S.;  Yasui, H.; Azuma, Y.; Hirasawa, N.; Ohuchi, K.;  Kawaguchi, H.; Ishikawa, Y.; Ishii, T.; Uematsu, S.; Akira, S.; Murakami,  M.; Kudo, I. J. Biol. Chem. 2004, 279, 33684‐33695.  [5]. Mabuchi,  T.;  Kojima,  H.;  Abe,  T.;  Takagi,  K.;  Sakurai, M.;  Ohmiya,  Y.;  Uematsu,  S.;  Akira,  S.;  Watanabe,  K.;  Ito,  S.  Neuroreport  2004,  15,  1395‐1398.  [6]. Camu, F.; Shi, L.; Vanlersberghe, C.  Drugs 2003, 63(suppl. 1), 1‐7.  [7]. Bianchi, M.; Broggini, M. Drugs 2003, 63(suppl. 1), 37‐46.  [8]. Jeger, R. V.; Greenberg, J. D.; Ramanathan, K.; Farkouh, M. E. Exp. Rev.  Clin. Immunol. 2005, 1, 37‐45.  [9]. Lee, Y.; Rodriguez, C.; Dionne, R. A. Curr. Pharm. Des. 2005, 11, 1737‐ 1755.  [10]. Akarca, U. S.  Curr. Pharm. Des. 2005, 11, 1779‐1793.  [11]. Sheen, C. L.; MacDonald, T. M. Exp. Opin. Pharmacother. 2002, 3, 265‐ 269.  [12]. Hawkey,  C.  J.;  Jackson,  L.;  Harper,  S.  E.;  Simon,  T.  J.;   Mortensen,  E.;  Lines, C. R.  Aliment. Pharmacol. Ther. 2001, 15, 1‐9.   334  Sharma et al. / European Journal of Chemistry 1 (4) (2010) 325­334    [13]. Bombardier,  C.;  Laine,  L.;  Reicin,  A.;  Shapiro,  D.;  Burgos‐Vargas,  R.;  Davis, B.; Day, R.; Bosi Ferraz, M.; Hawkey, C. J.; Hochberg, M. C.; Kvien  T.  K.;  Schnitzer,  T.  J.;  VIGOR  study  group. N. Eng.  J. Med. 2000, 343,  1520‐1528.  [14]. Silverstein,  F.  E.;  Faich,  G.;  Goldstein,  J.  L.;  Simon,  L.  S.;  Pincus,  T.;  Whelton, A.; Makuch, R.; Eisen, G.; Agrawal, N. M.; Stenson, W. F.; Burr,  A. M.; Zhao, W. W.; Kent, J. D.; Lefkowith, J. B.; Verburg, K. M.; Geis, G. S.  J. Am. Med. Assoc. 2000, 284, 1247‐1255.  [15]. Merck  &  Co.  Press  Release;  30  September  2004.  http://www.merck.com.  [16]. Mukherjee, D.; Nissen, S. E.; Topol, E. J.  J. Am. Med. Assoc.  2001, 286,  954‐959.   [17]. Mamdani, M.; Juurlink, D. N.; Lee, D. S.; Rochon, P. A.; Kopp, A.; Naglie,  G.;  Austin,  P.  C.;  Laupacis,  A.;  Stukel,  T.  A.  Lancet 2004,  363,  1751‐ 1756.   [18]. Scheen, A. J. Rev. Med. Liege 2004, 59, 565‐569.   [19]. Bresalier, R.  S.;  Sandier, R.  S.; Quan, H.; Bolognese,  J. A.; Oxenius, B.;  Horgan, K.; Lines, C.; Riddell, R.; Morton, D.; Lanas, A.; Konstam, M. A.;  Baron, J. A. N. Engl. J. Med. 2005, 352, 1092‐1102.    [20]. Solomon, S. D.; McMurray,  J.  J. V.; Pfeffer, M. A.; Wittes,  J.; Fowler, R.;  Finn, P.; Anderson, W. F.; Zauber, A.; Hawk E.; Bertagnolli, M. N. Engl. J.  Med. 2005, 352, 1071‐1080.     [21]. Fitzgerald, G. A. N. Engl. J. Med. 2004, 351, 1709‐1711.    [22]. Lagakos, S. W. N. Engl. J. Med. 2006, 355, 113‐117.    [23]. Meagher, E. A. Curr. Pharm. Des. 2004, 10, 603‐611.    [24]. Coleman, R. A.;  Smith, W. L.; Narumiya,  S. Pharmacol. Rev. 1994, 46,  205‐229.  [25]. Breyer, R. M.; Bagdassarian, C. K.; Myers, S. A.; Breyer, M. D. Annu. Rev.  Pharmacol. Toxicol. 2001, 41, 661‐690.  [26]. Narumiya, S.; Sugimoto, Y.; Ushikubi, F. Physiol. Rev. 1999, 79, 1193‐ 1226.  [27]. Coleman, R. A.; Kennedy, I.; Humphrey, P. P. A.; Bunce, K.; Lumley, P.  Comprehensive Medicinal  Chemistry,  3rd  volume, Pergamon: Oxford,  UK, 1990.   [28]. Hata, A. N.; Breyer, R. M. Pharmacol. Ther. 2004, 103, 147‐166.   [29]. Ungrin,  M.  D.;  Carrière,  M‐C.;  Denis,  D.;  Lamontagne,  S.;  Sawyer,  N.;  Stocco,  R.;  Tremblay,  N.;  Metters,  K.  M.;  Abramovitz,  M.  Mol.  Pharmacol. 2001, 59, 1446–1455.  [30]. Hallinan, E.; Hagen, T.; Jusa, R.; Tsymbalov, S.; Rao, S.; van Hoeck, J‐P.;  Rafferty,  M.;  Stapelfeld,  A.;  Savage,  M.;  Reichman,  M.  J. Med.  Chem.  1993, 36, 3293‐3299.  [31]. Hallinan,  E.;  Stapelfeld,  A.;  Savage,  M.;  Reichman,  M.  Bioorg.  Med.  Chem. Lett. 1994, 4, 509‐514.  [32]. Lanthorn, T.; Bianchi, R.; Perkins, W.  Drug Dev. Res. 1995, 34, 35–38.  [33]. Novel EP1 receptor antagonists. Expert Opin. Ther. Patents 2004, 14,  435‐438.  [34]. Breault, G.A. WO9700863A1, 1997.  [35]. Watanabe,  K.;  Kawamori,  T.;  Nakatsugi,  S.;  Ohta,  T.;  Ohuchida,  S.;  Yamamoto, H.; Maruyama, T.; Kondo,  K.; Narumiya,  S.;  Sugimura,  T.;  Wakabayashi, K. Cancer Lett. 2000, 156, 57‐61.     [36]. Ducharme,  Y.;  Blouin,  M.;  Carrière,  M.  C.;  Chateauneuf,  A.;  Côte,  B.;  Denis, D.; Frenette, R.; Greig, G.; Kargman, S.; Lamontagne, S.; Martins,  E.;  Nantel,  F.;  O’Neill,  G.;  Sawyer,  N.;  Metters,  K.  M.;  Friesen,  R.  W.  Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 1155‐1160.    [37]. Minami,  T.;  Nakano,  H.;  Kobayashi,  T.;  Sugimoto,  Y.;  Ushikubi,  F.;  Ichikawa, A.; Narumiya, S.; Ito, S. Br. J. Pharmacol. 2001, 133, 438‐444.  [38]. Mebane, H.; Turnbach, M. E.; Randich, A. J. Pain 2003, 4, 392‐399.   [39]. Stock, J. L.; Shinjo, K.; Burkhardt, J.; Roach, M.; Taniguchi, K.; Ishikawa,  T.; Kim, H‐S.; Flannery, P. J.; Coffman, T. M.; McNeish, J. D.; Audoly, L. P.  J. Clin. Invest. 2001, 107, 325‐331.   [40]. Omote,  K.;  Kawamata,  T.;  Nakayama,  Y.;  Kawamata,  M.;  Hazama,  K.;  Namiki, A. Anesth. Analg. 2001, 92, 233‐238.   [41]. Omote,  K.;  Yamamoto,  H.;  Kawamata,  T.;  Nakayama,  Y.;  Namiki,  A.  Anesth. Analg. 2002, 95, 1708‐1712.   [42]. Kawahara, H.; Sakamoto, T.; Takeda, S.; Onodera, H.; Imaki, J.; Ogawa,  R. Anesth. Analg. 2001, 93, 1012‐1017.  [43]. Giblin, G. M. P.; Bit, R. A.; Brown, S. H.; Chaignot, H. M.; Chowdhury, A.;  Chessell, I. P.; Clayton, N. M.; Coleman, T.; Hall, A.; Hammond, B.; Hurst,  D.  N.; Michel,  A.  D.;  Naylor,  A.;  Novelli,  R.;  Scoccitti,  T.;  Spalding,  D.;  Tang, S. P.; Wilson, A. W.; Wilson, R. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17,  385‐389.    [44]. SYSTAT, Version 7.0; SPSS Inc., 444 North Michigan Avenue, Chicago,  IL, 60611.  [45]. ChemDraw Ultra 6.0 and Chem3D Ultra, Cambridge Soft Corporation,  Cambridge, USA. http://www.cambridgesoft.com  [46]. Dragon  software  (version  1.11‐2001)  by  Todeschini  R.;  Consonni  V.  Milano, Italy. http://www.talete.mi.it/dragon.htm  [47]. Prabhakar, Y. S. QSAR Comb. Sci. 2003, 22, 583‐595.    [48]. Wold, S. Technometrics 1978, 20, 397‐405.    [49]. Kettaneh, N.; Berglund, A.; Wold, S. Comput. Stat. Data Anal. 2005, 48,  69‐85.    [50]. Stahle,  L.;  Wold,  S.  Biomedical  Research,  Progress  in  Medicinal  Chemistry, vol. 25, Elsevier Science Publishers, BV, 1998.   [51]. Sharma, B. K.; Pilania, P.;  Singh, P.;  Sharma,  S.; Prabhakar, Y.  S. Cent.  Eur. J. Chem. 2009, 7, 909‐922.    [52]. Sharma, B. K.; Pilania, P.; Singh, P.  J. Enz. Inhib. Med. Chem. 2009, 24,  607‐615.  [53]. Sharma, S.; Sharma, B. K.; Pilania, P.; Singh, P.; Prabhakar, Y. S. J. Enz.  Inhib. Med. Chem. 2009, 24, 1024‐1033.  [54]. Sharma, B. K.; Pilania, P.; Singh, P.; Prabhakar, Y. S. SAR QSAR Environ.  Res. 2010, 21, 169‐185.   [55]. Sharma, B. K.;  Pilania,  P.;  Sarbhai, K.;  Singh,  P.;  Prabhakar,  Y.  S. Mol.  Divers. 2010, 14, 371‐384.   [56]. Akaike,  H.  Second  international  symposium  on  information  theory,  Akademiai Kiado, Budapest, 1973.   [57]. Akaike, H. IEEE Trans. Automat. Contr. 1974, AC­19, 716‐723.    [58]. Kubinyi, H. Quant. Struct.­Act. Relat. 1994, 13, 285‐294.   [59]. Kubinyi, H. Quant. Struct.­Act. Relat. 1994, 13, 393‐401.    [60]. Friedman,  J.  Technical  report  no.  102. Laboratory  for  computational  statistics. Stanford University, Stanford, 1990.   [61]. So, S. ‐S.; Karplus, M. J. Med. Chem. 1997, 40, 4347‐4359.     [62]. Prabhakar, Y. S.; Solomon, V. R.; Rawal, R. K.; Gupta, M. K.; Katti, S. B.  QSAR Comb. Sci. 2004, 23, 234‐244.  [63]. Gramatica, P. QSAR Comb. Sci. 2007, 26, 694‐701.   [64]. Golbraikh, A.; Tropsha, A. J. Mol. Graph. Model. 2002, 20, 269‐276.