Microsoft Word - European_Journal_of_Chemistry_1_4_2010_252_258_211


European Journal of Chemistry 1 (4) (2010) 252‐258 

 
European Journal of Chemistry 

ISSN 2153‐2249 (Print) / ISSN 2153‐2257 (Online)  2010 EURJCHEM 
DOI:10.5155/eurjchem.1.4.252‐258.211 

   

 

European Journal of Chemistry 
Journal homepage:www.eurjchem.com 

 
     

Chitosan as an eco‐friendly heterogeneous catalyst for Michael type addition 
reactions. A simple and efficient route to pyridones and phthalazines 

Khaled Khalila, Hamad Al‐Matarb,* and Mohamed Elnagdib 

aChemistry Department, Faculty of Science, Cairo University, Giza, EG­12613, Egypt 
bChemistry Department, Faculty of Science, University of Kuwait, KW­13060, Kuwait 

*Corresponding author at: Chemistry Department, Faculty of Science, University of Kuwait, Safat, KW­13060, Kuwait.Tel.: +965.4985589; fax: +965.4816482. 
E­mail address: h.almatar@ku.edu.kw (H.M. Al­Matar). 

 
 

   

     
ARTICLE INFORMATION    ABSTRACT
Received: 03 March 2010 
Received in revised form: 21 July 2010 
Accepted: 25 July 2010 
Online: 31 December 2010 

KEYWORDS 

  Depending  on  their  nature,  nitrile  activated  methylene  compounds  add  readily  to  
β‐enaminones in presence of chitosan to yield dienamides, pyridones or pyridine thiones. The 
dienamides,  formed  in  this  manner,  can  be  readily  converted  to  pyridones  by  stirring  in 
refluxing  acetic  acid.  Reaction  of  pyridazinones  with  a  mixture  containing  benzaldehyde, 
malononitrile  and  chitosan  affords  phthalazines  that  are  also  produced  by  reaction  of 
pyridazinone with benzylidene‐malononitrile. 

Chitosan 
Enaminone 
Michael addition 
Pyridone 
Pthalazine 
Benzylidene 

 
1. Introduction 
 

Chitosan  is  readily  prepared  via  aqueous  alkali  promoted 
hydrolysis  of  chitin.  Being  hydrophilic  and  possessing  basic 
moieties, [1‐3] chitosanhas been utilized as heterogeneous eco‐
friendly basic catalyst for reactions carried out in protic media 
[4].  Studies  conducted  in  the  1970's  and  1980's  showed  that 
active methylene ketones as well as phenols undergo addition 
reactions  with  benzylidene‐malononitriles.  Investiga‐tions  at 
that  time  showed  that  some  of  the  compounds  generated  by 
using this process are biological active. In reviewing this work, 
we realized that  it would be valuable to replace homogeneous 
catalysts  used  previously  by  eco‐friendly  heterogeneous  base 
catalysts  as promoters of  these  reactions.  In previous  studies, 
[5] we observed  that chitosan serves as a catalyst  for Michael 
addition  reactions  of  active  methylene  compounds  with 
arylidene‐malononitriles.  This  process  can  be  used  to 
synthesize  condensed  pyrans,  benzopyrans,  naphtha‐pyrans, 
pyranopyrazoles as well as thiazolopyridine in yields similar to 
those  obtained  earlier  when  piperidine  was  used  as  the 
catalyst. 

In the present investigation, we demonstrated that chitosan 
can be employed as a heterogeneous basic catalyst to promote 
addition  reactions  of  active  methylene  compounds  with  ‐
enaminones as well as additions of pyridazinylcarbonitriles  to 
arylidene‐malononitriles  (Scheme 1). The results of  this effort 
are presented and discussed below. 
 
2. Experimental 
 
2.1. Instrumentation 

 
Melting  points  were  recorded  on  Gallenkamp  apparatus 

and  are uncorrected.  Infrared  spectra  (KBr) were determined 

on  a  Perkin‐Elmer  2000  FT‐IR  system.  NMR  measurements 
were  determined  on  a Bruker DPX  spectrometer,  at  400 MHz 
for  1H NMR and 125 MHz  for  13C NMR,  in DMSO‐d6 as solvent 
and  using  TMS  as  internal  standard.  Mass  spectra  were 
measured on MS 30 and MS 9 (AEI) spectrometers, with EI 70 
eV.  Elemental  analyses  were  measured  by  means  of  LECO 
CHNS‐932  Elemental  Analyzer.  The  chitosan  was  supplied  by 
Aldrich  Company  (from  shrimp  shells  and  with  ≥  75% 
deacetylated).  Copies  of  original  data  can  be  provided  upon 
request.  
 
2.2. Reaction of enaminone 9a,b with malononitrile and with 
ethyl cyanoacetate 
 

A  solution  of  the  enaminone  9a  or  9b  (10 mmol)  and  10 
mmol  of  active  methylene  compound  (malononitrile,  ethyl 
cyanoacetate  or  benzoyl  acetophenone)  containing  a 
suspension of chitosan (10% by wt.) in 20 mL absolute ethanol 
was  stirred  at  reflux  for  4  h.  The  hot  reaction  mixture  was 
filtered  remove  insoluble  chitosan  and  the  filtrate  was 
concentrated in vacuo giving a residue, which was crystallized 
from ethanol to yield pure product (Scheme 2). 

2­Cyano­5­dimethylamino­5­phenyl­penta­2,4­dienoic  acid 
amide (12a): Yellow crystals. Yield: (chitosan: 80%, piperidine 
67%). M.p.: 258 °C (literature [6], M.p.: 258 °C). IR (KBr, cm‐1): 
3390 and 3340 ν(NH2), 2181 ν(CN), 1672 ν(CO). 1H NMR (400 
MHz, DMSO‐d6, δ): 2.51 (s, 3H, CH3), 3.36 (s, 3H, CH3), 5.63 (d, 
1H,  J=12.6  Hz,  H‐4),  6.84  (s,  2H,  NH2),  7.26–7.55  (m,  5H, 
phenyl‐H),  7.92  (d,  1H,  J=12.6  Hz,  H‐3).  13C  NMR  (125  MHz, 
DMSO‐d6,  δ):  39.8  (N(CH3)2),  91.6  (C),  104.7  (C),  118.2  (CN), 
129.6, 136.4, 137.2, 143.8 (aromatic carbons), 147.3 (C), 164.6 
(C‐N(CH3)2),  165.13  (CO).  MS  (m/z  (%)):  241.1  (M+,  100), 
179.1(76). Anal. Calcd. for C14H15N3O: C, 69.69; H, 6.27; N, 17.41. 
Found: C, 69.61; H, 6.22; N, 16.92.  



Khalil et al. / European Journal of Chemistry 1 (4) (2010) 252­258  253 
 

 
 

 

 
Scheme 1 

 
2­Carbamoyl­5­dimethylamino­5­phenyl­penta­2,4­dienoic 

acid  ethyl  ester  (12b):  Yellow  powder.  Yield:  (chitosan:  68%, 
piperidine: 64%). IR (KBr, cm‐1): 3350 and 3330 ν(NH2), 1685 
ν(CO, ester), 1664 ν(CO, amide).  1H NMR (400 MHz, DMSO‐d6, 
δ): 1.32 (t, 3H, J=7 Hz, CH3), 2.86 (s, 6H, N(CH3)2), 4.05 (q, 2H, 
J=7 Hz, CH2), 5.44 (d, 1H, J=12.4 Hz, diene CH), 6.42 (s, 2H, NH2), 
7.10–7.52 (m, 5H, phenyl‐H), 8.06 (d, 1H, J=12.4 Hz, diene CH). 
13C  NMR  (125  MHz,  DMSO‐d6,  δ):  15.2  (CH3),  37.1  (N(CH3)2), 
62.7  (CH2),  88.3,  124.5,  126.8,  126.9,  129.1,  140.0,  146.2 
(aromatic  carbons),  164.7  (CO),  165.2  (CO).  MS  (m/z  (%)): 
288.1  (M+,  68),  215.1  (100).  Anal.  Calcd.  for  C16H20N2O3:  C, 
66.65; H, 6.99; N, 9.72. Found: C, 66.58; H, 6.67; N, 9.81.  

2­Cyano­5­dimethylamino­hexa­2,4­dienoic  acid  amide 
(12c): Yellow crystals. Yield: (chitosan: 82%, piperidine: 76%), 
M.p.: 243 °C. IR (KBr, cm‐1): 3340 and 3320 ν(NH2), 2180 ν(CN), 
1670 ν(CO, amide). 1H NMR (400 MHz, DMSO‐d6, δ): 1.14 (CH3), 
2.78 (s, 6H, N(CH3)2), 5.29 (d, 1H, J=12.6 Hz, diene CH), 5.82 (s, 
2H, NH2), 7.84 (d, 1H, J=12.6 Hz, diene CH). 13C NMR (125 MHz, 
DMSO‐d6,  δ):  17.6  (CH3),  38.9  (N(CH3)2),  118.1  (CN),  98.3, 
104.9, 145.2, 147.6 (diene carbons), 164.8 (CO). MS (m/z (%)): 
179.1 (M+, 100), 135.1 (58). Anal. Calcd. for C9H13N3O: C, 60.32; 
H, 7.31; N, 23.45. Found: C, 59.88; H, 7.22; N, 23.18.  

2­Carbamoyl­5­dimethylamino­hexa­2,4­dienoic  acid  ethyl 
ester (12d): Pale yellow solid. Yield: (chitosan: 68%, piperidine: 
74%). M.p.: 271 °C. IR (KBr, cm‐1): 3355 and 3340 ν(NH2), 1689 
ν(CO, ester), 1660 ν(CO, amide).  1H NMR (400 MHz, DMSO‐d6, 
δ):  1.17  (t,  3H,  J=7  Hz,  CH3),  1.82  (s,  3H,  CH3),  2.67  (s,  6H, 
N(CH3)2), 4.11 (q, 2H, J=7 Hz, CH2), 5.84 (d, 1H, J=12.5 Hz, diene 
CH), 6.70 (s, 2H, NH2), 8.26 (d, 1H, J=12.5 Hz, diene CH), 7.18 – 
7.61 (m, 5H, phenyl‐H).  13C NMR (125 MHz, DMSO‐d6, δ): 14.9 
(CH3),  18.6  (CH3),  41.0  (N(CH3)2),  58.7  (CH2),  102.1,  113.3, 
141.0  (diene carbons), 162.8  (CO), 163.9  (CO). MS  (m/z  (%)): 
226.1  (M+,  18),  181.1  (100).  Anal.  Calcd.  for  C11H18N2O3:  C, 
58.39; H, 8.02; N, 12.38. Found: C, 58.15; H, 7.92; N, 12.14.  

 
2.3. Cyclization of enaminone 12c,e 
 

A solution of enaminone12c or 12e (1.79 g, 10 mmol) in 30 
mL glacial acetic acid was stirred at reflux for 5 h. The resulting 
solution was  cooled  and  neutralized with  aq.  Na2CO3,  causing 

the  formation  of  a  solid  product  14,  which  was  purified  by 
crystallization from ethanol (Scheme 2). 

2­Amino­4­dimethylamino­benzonitrile  (14):  Yellow  solid. 
Yield: 54%. M.p.: 162 °C. IR (KBr, cm‐1): 3450 and 3330 ν(NH2), 
2181  ν(CN).  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO‐d6,  δ):    2.81  (s,  6H, 
N(CH3)2),  5.61  (s,  2H,  NH2),  6.80–7.57  (m,  3H,  phenyl‐H).  13C 
NMR (125 MHz, DMSO‐d6, δ): 40.9 (N(CH3)2), 117.8 (CN), 106.0, 
113.7,  133.4,  141.6,  142.8  (aromatic  carbons). MS  (m/z  (%)): 
161.1 (M+, 100), 117.1 (46). Anal. Calcd.  for C9H11N3: C, 67.06; 
H, 6.88; N, 26.07. Found: C, 66.91; H, 6.74; N, 25.84.  

3­(4­Dimethylamino­benzoyl)­6­phenyl­1H­pyridin­2­one 
(15): Yellow solid. Yield: 58%. IR (KBr, cm‐1): 3400 ν(NH), 1680 
and  1678  ν(CO).1H  NMR  (400 MHz,  DMSO‐d6,  δ):  2.86  (s,  6H, 
N(CH3)2), 6.76 (m, 11H, Aromatic H), 8.79 (s, 1H, NH). 13C NMR 
(125  MHz,  DMSO‐d6,  δ):  41.1  (N(CH3)2),  97.3,  101.1,  113.5, 
129.7,  136.7,  137.4,  143.6,  144.8,  145.8,  151.4  (aromatic 
carbons),  169.4  (CO),  184.3  (CO).  MS  (m/z  (%)):  318.1  (M+, 
100), 171.1 (66). Anal. Calcd. for C20H18N2O2: C, 75.45; H, 5.70; 
N, 8.80. Found: C, 75.27; H, 5.61; N, 8.54.  

 
2.4. Reaction of enaminones 9a,b with ethylacetoacetate 
 

A mixture of enaminones9a or 9b (10 mmol) and 1.3 g (10 
mmol)  of  ethyl  acetoacetate was  dissolved  in  30 mL  absolute 
ethanol  in  presence  of  catalytic  amount  of  chitosan  (10%  by 
wt.).  The  reaction  mixture  was  stirred  at  reflux  for  6  h  and 
filtered  to  remove  chitosan.  The  residue  obtained  by 
concentration  in vacuo was crystallized  from ethanol  (Scheme 
3). 

3­Acetyl­6­phenyl­pyran­2­one  (17a):Yellow  solid.  Yield: 
75%.  IR  (KBr,  cm‐1): 1714 ν(CO,  lactone), 1709 ν(CO, ketone). 
1H NMR (400 MHz, DMSO‐d6, δ): 1.88 (s, 3H, CH3), 6.69 (d, 1H, 
J=8 Hz, lactone‐CH), 7.83 (d, 1H, J=8 Hz, lactone‐CH), 7.13–7.61 
(m,  5H,  phenyl  ring).  13C  NMR  (125  MHz,  DMSO‐d6,  δ):  16.7 
(CH3),  86.5,  122.4,  123.1,  123.6,  134.3,  136.2  141.9,  146.8 
(aromatic and lactone carbons), 158.4 (lactone CO), 171.6 (CO). 
MS  (m/z  (%)):  214.1  (M+,  100),  199.1  (67).  Anal.  Calcd.  for 
C13H10O3: C, 72.89; H, 4.71. Found: C, 72.61; H, 4.65.  

3­Acetyl­6­methyl­pyran­2­one  (17b):  Yellow  solid.  Yield: 
70%. IR (KBr, cm‐1): 1719 ν(CO, ester), 1711 ν(CO, ketone). 

 



254  Khalil et al. / European Journal of Chemistry 1 (4) (2010) 252­258 
 

 

 
 

Scheme 2 
 

1H NMR (400 MHz, DMSO‐d6, δ):  1.87 (s, 3H, CH3), 1.92 (s, 3H, 
CH3),  6.44  (d,  1H,  J=8  Hz,  lactone  CH),  7.58  (d,  1H,  J=8  Hz, 
lactone CH). 13C NMR (125 MHz, DMSO‐d6, δ): 14.3 (CH3), 15.7 
(CH3),  97.8,  127.6,  138.4,  143.4  (lactone  carbons),  162.1 
(lactone CO), 176.9 (CO). MS (m/z (%)): 152.1 (M+, 100), 137.1 
(42). Anal. Calcd. for C8H8O3: C, 63.15; H, 5.30. Found: C, 62.97; 
H, 5.23.  

 
2.5. Reaction of enaminones 9a,b with ethyl cyanoacetate 
and elemental sulfur 

 
A mixture of  enaminones 9a or 9b  (10 mmol), 1.13 g  (10 

mmol) of ethyl cyanoacetate and 10 mmol of elemental  sulfur 
was  dissolved  in  30  mL  absolute  ethanol.  The  solution  was 
stirred  at  reflux  for  4  h  in  presence  of  catalytic  amount  of 
chitosan (10% by wt.). Chitosan was removed by filtration and 
the  filtrate was  concentrated  in  vacuo  giving  a  residue which 
was crystallized from ethanol (Scheme 4). 

2­Amino­5­benzoyl­thiophene­3­carboxylic  acid  ethyl  ester 
(19a): Yellow crystals. Yield: 76%. M.p.: 142 °C (literature [16] 
Mp 142 °C). IR (KBr, cm‐1): 3450 and 3320 ν(NH2), 1680 ν(CO), 
1635 ν(CO). 1H NMR (400 MHz, DMSO‐d6, δ): 1.33 (t, 3H, J=8 Hz, 
CH3),  4.52  (q,  2H,  J=8  Hz,  CH2),  6.70  (br.,  2H,  NH2,  D2O 
exchangeable),  7.38–7.69  (m,  6H,  Ar‐H,  thiophene‐CH).  13C 
NMR  (125  MHz,  DMSO‐d6,  δ):  13.7  (CH3),  64.8  (CH2),  104.9, 
122.7,  129.1,  130.5,  158.7  (aromatic  carbons),  162.1  (CO), 
168.0  (CO). MS  (m/z  (%)):  275.1  (M+,  100),  231.1  (17).  Anal. 

Calcd.  for  C14H13NO3S:  C,  61.07;  H,  4.76;  N,  5.09;  S:  11.65. 
Found: C, 60.85; H, 4.59; N, 4.88; S: 11.61.  

5­Acetyl­2­amino­thiophene­3­carboxylic  acid  ethyl  ester 
(19b):  Yellow  solid.  Yield:  80%.  M.p.:  94  °C.  IR  (KBr,  cm‐1): 
3460 and 3340 ν(NH2), 1712 ν(CO), 1708 ν(CO). 1H NMR (400 
MHz, DMSO‐d6, δ): 1.18  (s, 3H, CH3), 1.29  (t, 3H,  J=8 Hz, CH3), 
4.16 (q, 2H, J=8 Hz, CH2), 6.21 (br., 2H, NH2, D2O exchangeable), 
7.78  (s,  1H,  thiophene‐CH).  13C  NMR  (125 MHz,  DMSO‐d6,  δ): 
13.2  (CH3),  16.4  (CH3),  61.3  (CH2),  106.1,  122.4,  132.5,  142.4 
(thiophene  carbons),  163.4  (CO),  176.2  (CO).  MS  (m/z  (%)): 
213.1  (M+,  100),  168.1  (35).  Anal.  Calcd.  for  C9H11NO3S:  C, 
50.69;  H,  5.20;  N,  6.57;  S:  15.04.  Found:  C,  50.18;  H,  5.06;  N, 
6.08; S: 14.94.  

 
2.6. Reaction of enaminones 9a,b with cyanothioacetamide 
and with cyanoacetamide 
 

A mixture of enaminones 9a or 9b (10 mmol) and 10 mmol 
of  thioacetamide  (or  acetamide)  was  dissolved  in  30  mL 
absolute  ethanol  containing  a  catalytic  amount  of  chitosan 
(10% by wt.). The reaction mixture was stirred at reflux for 4 h. 
Undissolved chitosan was removed by filtration and the residue 
obtained by concentration of  the  filtrate was crystallized from 
ethanol (Scheme 5, 6). 

6­Phenyl­2­thioxo­1,2­dihydro­pyridine­3­carbonitrile (22a): 
Yellow solid. Yield: 74%. M.p.: 255 °C (Lit. [7], M.p.: 255 °C). IR 
(KBr, cm‐1): 3345 ν(NH), 2185 ν(CN), 1684 ν(CO, thioamide). 

 



Khalil et al. / European Journal of Chemistry 1 (4) (2010) 252­258  255 
 

 
 

 
Scheme 3 

 
1H NMR  (400 MHz, DMSO‐d6,  δ):  7.09  (d,  1H,  J=12.6 Hz, H‐4), 
8.14 (d, 1H, J=12.6 Hz, H‐5), 7.53–7.78 (m, 5H, phenyl‐H), 14.27 
(s,  1H,  NH).  13C  NMR  (125  MHz,  DMSO‐d6,  δ):  83.4  (C‐5, 
thiopyridone),  113.7  (C‐3,  thiopyridone),  117.3  (CN),  121.1, 
128.6,  130.4,  131.8,  136.3,  142.1,  144.6  (aromatic  carbons), 
168.2  (C=S).  MS  (m/z  (%)):  212.1  (M+,  100),  77.1  (26).  Anal. 
Calcd. for C12H8N2S: C, 67.90; H, 3.80; N: 13.20; S: 15.11. Found: 
C, 67.46; H, 3.66; N: 12.94; S: 15.03.  

6­Methyl­2­thioxo­1,2­dihydro­pyridine­3­carbonitrile (22b): 
Yellow  powder.  Yield:  67%. M.p.:  237  °C  (literature  [8],  M.p.: 
236  °C).  IR  (KBr,  cm‐1):  3350  ν(NH),  2180  ν(CN),  1672  ν(CS, 
thioamide).  1H NMR (400 MHz, DMSO‐d6, δ): 1.73 (s, 3H, CH3), 
6.89 (d, 1H, J=12.6 Hz, H‐4), 7.76 (d, 1H, J=12.6 Hz, H‐5), 13.07 
(s,  1H,  NH).  13C  NMR  (DMSO‐d6,  δ):  18.4  (CH3),  72.6  (C‐5, 
thiopyridone), 112.5 (C‐3, thiopyridone), 117.1 (CN), 147.3 (C‐
6,  thiopyridone),  148.8  (C‐4,  thiopyridone),  165.2  (C=S).  MS 
(m/z (%)): 150.1 (M+, 100). Anal. Calcd.  for C7H6N2S: C, 55.97; 
H, 4.03; N: 18.65; S: 21.35. Found: C, 55.78; H, 3.82; N: 18.21; S: 
21.10.  

2­Oxo­6­phenyl­1,2­dihydro­pyridine­3­carboxylic acid amide 
(25a):  Yellow  powder.  Yield:  78%.  M.p.:  >300°C  with 
decomposition. IR (KBr, cm‐1): 3345 and 3330 ν(br. band of NH 
and  NH2),  1668  and  1658  ν(CO,  amide).  1H  NMR  (400  MHz, 
DMSO‐d6, δ): 5.47 (s, 2H, NH2), 6.14 (d, 1H, J=12 Hz, H‐4), 7.06–
7.73 (m, 5H, phenyl‐H), 8.22 (d, 1H, J=12 Hz, H‐3), 8.16 (s, 1H, 
NH).13C  NMR  (125  MHz,  DMSO‐d6,  δ):  103.7,  122.4,  123.6, 
124.8,  126.7,  126.9,  134.8,  139.1  (aromatic  carbons),  156.7 
(CO),  163.2  (CO). MS  (m/z  (%)):  214.1  (M+,  100). Anal.  Calcd. 
for C12H10N2O2: C, 67.28; H, 4.71; N: 13.08. Found: C, 67.09; H, 
4.65; N: 12.87.  

2­Oxo­6­phenyl­1,2­dihydro­pyridine­3­carboxylic acid amide 
(25b):  Yellow  solid.  Yield:  64%.  M.p.:  300  °C  (literature  [9], 
M.p.: 301 °C).  IR (KBr, cm‐1): 3340 and 3330 ν(br. band of NH 
and  NH2),  1665  and  1660  ν(CO,  amide).  1H  NMR  (400  MHz, 
DMSO‐d6, δ): 1.77 (s, 3H, CH3), 5.20 (d, 1H, J = 12 Hz, pyridone 
CH), 5.96 (s, 2H, NH2), 7.25 (d, 1H, J = 12 Hz, pyridone CH), 8.51 
(s, 1H, NH). 13C NMR (125 MHz, DMSO‐d6, δ): 17.3 (CH3), 102.7, 
129.4, 135.2, 139.8, (pyridone carbons), 164.8 (CO), 167.5 (CO). 
MS  (m/z  (%)):  152.1  (M+,  100).  Anal.  Calcd.  for  C7H8N2O2:  C, 
55.26; H, 5.30; N: 18.41. Found: C, 55.16; H, 5.23; N: 18.28.  

 
2.7. Chitosan catalyzed reaction of 3 with pyridazinone 

 
A mixture  of  1.54  g  (10 mmol)  benzylidene‐malononitrile 

3a  and  2.11  g  (10  mmol)  was  dissolved  in  30  mL  absolute 
ethanol  containing  a  catalytic  amount  of  chitosan  (10%  wt). 
The reaction mixture was stirred at reflux for 6 h. The product 
was  isolated  and  purified  in  the  manner  described  above 
(Scheme 7). 

5­Amino­4­oxo­3,7­diphenyl­3,4­dihydro­phthalazine­6­
carbonitrile  (28):  Yellow  solid.  Yield:  60%.  M.p.:  262  °C 
(literature  [10], M.p.:  261  °C).  IR  (KBr,  cm‐1):  3340  and  3300 
ν(br., NH2), 2180 ν(CN), 1625 ν(CO, amide). 1H NMR (400 MHz, 
DMSO‐d6, δ): 5.66 (s, 2H, NH2), 7.04–8.19 (m, 12H, aromatic‐H). 
13C  NMR  (125  MHz,  DMSO‐d6,  δ):  117.1  (CN),  100.1,  119.7, 
121.0,  121.4,  124.2,  125.7,  127.3,  130.4,  134.8,  139.2,  139.5, 
144.6 (aromatic carbons), 162.8 (CO). MS (m/z (%)): 338.1 (M+, 
100).  Anal.  Calcd.  for  C21H14N4O:  C,  74.54;  H,  4.17;  N:  16.56. 
Found: C, 74.42; H, 4.11; N: 16.48. 

3. Results and discussion  
 
Our  studies  of  chitosan  catalyzed  addition  reactions  of 

active  methylene  compounds  were  ultimately  aimed  at 
developing  synthetic  routes  for  the  preparation  of  potentially 
biological  interesting  substances,  including  enedienes, 
pyridones,  thiopyridones  as  well  as  phthalazines.  In 
exploratory  studies,  we  observed  that  chitosan  promoted 
reactions  of ‐enaminones 9a,b with malononitrile  afford  the 
same  products  obtained  earlier  from  reactions  of  the  same 
substrates  in  presence  of  piperidine  [6,11].  Although  it  was 
proposed  earlier  that  these  products  are  conjugated  amino 
nitriles, A, [12], we recently established on the basis of both X‐
ray  and  15N  NMR  analysis  that  the  products  actually  are  the 
enedienes  12a,b  (Scheme  2).  Recently  Abdelrazik  [13]  and 
Gorobets  [14]  have  reached  the  same  conclusion  based  on  X‐
ray  crystallographic  analysis  results.    Further  support  of  the 
newly  assigned  structures  comes  from  the  observation  that 
enediene12c undergoes cyclization to give 14 when stirred  in 
refluxing glacial acetic acid. 

In a similar manner, 9a,b react with ethyl cyanoacetate and 
3‐(4‐dimethylamino‐phenyl)‐3‐oxo‐propionitrile  in  the  pre‐
sence  of  chitosan  to  yield  12a­d,  formed  by  the  sequence 
shown in Scheme 2. Earlier, we suggested that the mechanistic 
route  involves  initial  1,4‐addition  of  malononitrile  to  the 
enaminones to produce 10a,b that cyclize to form 11a,b, which 
then undergo a 1,3‐nitrogen shift to yield 12a,b. More recently, 
Abdelrazik  [15]  suggested  that  the  pyranimine13  is  initially 
formed  in  a  closely  related  piperidine  promoted  process  and 
that  it  subsequently  adds  dimethylamine  to  form  12.  The 
mechanism  suggested  by  Abdelrazik  seemed  unlikely  since  in 
his case the reaction was conducted in presence of piperidine, 
which  is  more  nucleophilic  and  much  less  volatile  than 
dimethylamine.  Thus,  if  the  Abdelrazikpathway  is  operating, 
one  would  expect  the  products  of  piperidine  addition  to  13 
would be produced. 

In  order  to  gain  information  about  this mechanistic  issue, 
we  repeated  the  reactions  explored  by  Abdelrazik  using  an 
excess piperidine. In these processes, not even trace quantities 
of  piperidine  incorporated  products  were  formed.  Moreover, 
reactions  in  the  presence  of  excess  diethylamine  did  not 
generate  even  trace  quantities  of  derivatives  of  12  in  which 
NEt2  exits  in  the  place  of  the  NMe2  group.  Finally,  even  if 
dimethylamine  is  formed  in  the  reaction  mixture,  at  the 
temperature used it should be removed rapidly by evaporation. 

In  contrast  to  the  observed  behavior  with  malononitrile 
and  ethyl  cyanoacetate,  reactions  of  9a,b  with  ethyl 
acetoacetate  in  presence  of  chitosan  as  a  catalyst  produced 
lactones  17a,b  (Scheme  3).  The  initial  step  in  this  process 
involve  ethyl  acetoacetate  addition  to  9a,b  yielding  Michael 
adducts  that  readily  eliminate  dimethylamine  to  yield  16. 
Elimination of ethanol from 16 then affords 17a,b. Importantly, 
addition of the eliminated dimethylamine to the pyran ring, as 
suggested by the Abdelrazik mechanism, did not occur. 

 
 
 



256  Khalil et al. / European Journal of Chemistry 1 (4) (2010) 252­258 
 

 

 
Scheme 4 

 
 

 
Scheme 5 

 
 

 
Scheme 6 

 
Chitosan catalyzed reaction of 9a,b with ethyl cyanoacetate 

in  a  solution  containing  elemental  sulfur  afforded  the 
thiophene  derivative  19  in  65%  yield  (Scheme  4).  Product 
formation takes place via the intermediacy of 18A and 18B.  It 

should  be  noted  that  a  previous  report  [16]  described  the 
production of 17 in 68% yield in a similar process utilizing  

 



Khalil et al. / European Journal of Chemistry 1 (4) (2010) 252­258  257 
 

 
 

Scheme 7 
 
piperidine  as  the  catalyst.  As  proposed  by  Al‐Mousawiet  al. 
[16],  the  initial  step  in  these  reactions  involves  Michael 
addition of ethyl cyanoacetate to the activated double bonds of 
9a,b to yield intermediate 18A. This is followed by addition of 
sulfur to afford 18B, which is then converted to 19a,b. 

Reactions of 9a,b with cyanothioacetamide in the presence 
of  chitosan  affords  the  pyridine‐thiones 22a,b  (Scheme  5).  In 
the  route  for  product  formation,  intial  addition  of 9a,b  to  the 
activated  double  bond  of  cyanothioacetamide  affords  adduct 
20 that undergoes subsequent elimination of dimethylamine to 
yield 21.  Cyclization  of 21  via water  elimination  then  affords 
the observed products 22a,b.  

In  contrast  to  the observations described above,  reactions 
of  9a,b  with  cyanoacetamide  afford  products  that  arise  by 
dimethylamine  elimination.  Possible  structures  of  these 
products  include 23  and 24  (Scheme 6). However,  the  acyclic 
substance 23 could be readily ruled out on the basis of both IR 
and  13C  NMR  spectroscopic  properties,  which  ruled  out  the 
presence of a cyano group in the products. However, in spite of 
reports  to  the  contrary,  [13]  pyraneimines  like 24  are  highly 
unstable substances. This consideration led us to propose that 
the  products  of  these  reactions  have  the  pyridone  structures 
25a,b.  The  results  of NOE  experiments,  and  in  particular  the 
observation  that  irradiation  of  the  NH  proton  causes  an 
enhancement  in  the  aryl  proton  signal  intensities  and  vice 
versa, support this assignment. 

Additional  studies  showed  that  chitosan  also  catalyzes 
condensation  reactions  between  benzaldehyde,  malononitrile 
and pyridazinone 26 yielding the pthalazinone 28  (Scheme 7) 
that  was  reported  [17]  earlier  to  be  produced  in  pyridine 
assisted reactions of  the substrates. We believe that the  initial 
step  in  this process  involves benzaldehyde  condensation with 
malononitrile  to  yield  benzylidene‐malononitrile,  a  reaction 
that has been reported to occur under mild conditions [18, 19]. 
The benzylidene‐malononitrile then adds to 26 to yield Michael 
adduct 27A that cyclizes to yield cyclic imine 27B, which serves 
as the precursor of 28.  

 

4. Conclusion 
 
The  studies  described  above  clearly  demonstrate  that 

chitosan serves as an efficient basic heterogeneous catalyst for 
a variety of Michael addition reactions. Moreover the scope and 
limitations  of  enedienes  formed  in  reactions  of  enaminones 
with active methylene compounds has been defined.  
 
Acknowledgement 
 

Financial support of this work from University of Kuwait in 
the form of a research grant (SC01/08) and by a research grant 
from  Analab./SAF  (GC01/01),  (GC01/03)  and  (GS03/01)  is 
gratefully acknowledged. 
 
References 
 
[1]. Niola, F.; Basora, N.; Chornet, E.; Vidal, P. F. Carbohyd. Res. 1993,  238, 

1‐9. 
[2]. Bader, H. J.; Birkholz, E. Prax. Natur. Chem. 1996, 45(6), 24‐30. 
[3]. Rege, P. R.; Block, L. H. Carbohyd. Res.1999, 321, 235‐245. 
[4]. Gomha, S. M.; Riyadh, S. M. Arkivoc 2009, 11, 58‐68. 
[5]. Al‐Matar,  H.  M.;  Khalil,  K.  D.;  Meier,  H.;  Kolshorn,  H.;  Elnagdi,  M.  H. 

Arkivoc 2008, 16, 288‐301.  
[6]. Alnajjar, A.; Abdelkhalik, M. M.; Al‐Enezi, A.; Elnagdi, M. H. Molecules 

2009, 14(1), 68‐77. 
[7]. Al‐Saleh,  B.;  El‐Apasery,  M.  A.;  Abdel‐Aziz,  R.  S.;  Elnagdi,  M.  H.  J. 

Heterocyclic Chem. 2005, 42(4), 563‐566.  
[8]. Schmidt, U.; Kubitzek, H. Chemische Berichte 1960, 93,1559‐65.   
[9]. Boatman,  S.;  Harris,  T.  M.;  Hauser,  C.  R.  J. Org.  Chem. 1965,  30(11), 

3593‐7. 
[10]. Ghozlan,  S.  A.  S.;  Abdelhamid,  I.  A.;  Elnagdi, M. H. Arkivoc 2006, 13, 

147‐157.  
[11]. Al‐Mousawi, S. M.; Moustafa, M. S.; Abdelkhalik, M. M.; Elnagdi, M. H. 

Arkivoc 2009, 11, 1‐10. 
[12]. Al‐Omran, F.; Al‐Awadi, N.; Abdelkhalik, M. M.; Kaul, K.; Elkhair, A. A.; 

Elnagdi, M. H. J. Chem. Res. (S) 1997, 84, 601‐613. 
[13]. Abdelrazek, F. M.; Elsayed, A. N.  J. Heterocyclic Chem. 2009, 46, 949‐

953. 
[14]. Gorobets,  N.  Y.;  Sedash,  Y.  V.;  Shishkina,  S.  V.;  Shishkin,  O.  V.; 

Yermolayev, S. A.; Desenko, S. M. Arkivoc 2009, 13, 23‐30. 
[15]. Abdelrazek, F. M.; Michael, F. A.  J. Heterocyclic Chem. 2006, 43(1), 7‐

10. 



258  Khalil et al. / European Journal of Chemistry 1 (4) (2010) 252­258 
 

 

[16]. Al‐Mousawi, S.; Moustafa, M. S.; Elnagdi, M. H. Arkivoc 2008, 10, 17‐25. 
[17]. Al‐Saleh,  B.;  Hilmy,  Noha  M.;  El‐Apasery,  M.  A.;  Elnagdi,  M.  H.  J. 

Heterocyclic Chem. 2006, 43(6), 1575‐1581. 
[18]. Mogilaiah,  K.;  Rani,  J.  Uma.  Indian  J. Heterocycl.  Chem.  2003,  13(2), 

169‐170. 
[19]. Xu, Da‐Zh.; Liu,Y.; Shi S.; Wang, Y.GreenChem. 2010, 12, 514‐517.