Microsoft Word - European_Journal_of_Chemistry_1_2_2010_90_95_32


European Journal of Chemistry 1 (2) (2010) 90‐95 

 
European Journal of Chemistry 

ISSN 2153‐2249 (Print) / ISSN 2153‐2257 (Online)  2010 EURJCHEM 
DOI:10.5155/eurjchem.1.2.90‐95.32 

   

 

European Journal of Chemistry 
Journal homepage: www.eurjchem.com 

 
     

Synthetic applications of benzothiazole containing cyanoacetyl group 

Ahmed Ali Faddaa, Fathy Mohamed Abdelrazekb,*, Khaled Samir Mohameda,  
Howayda Mohamed Mostafa Ghietha and Hassan Ali Etmana  
a Chemistry Department, Faculty of Science, Mansoura University, Mansoura, 35516, Egypt 
b Chemistry Department, Faculty of Science, Cairo University, Giza, 12613, Egypt 

*Corresponding author at: Chemistry Department, Faculty of Science, Cairo University, Giza, 12613, Egypt. Tel.: +202.35676601; fax: +202.35727556. 
E­mail address: prof.fmrazek@gmail.com  (F.M. Abdelrazek). 

 
 

   

     
ARTICLE INFORMATION    ABSTRACT
Received: 2 April 2010 
Received in revised form: 14 April 2010 
Accepted: 14 April 2010 
Online: 30 June 2010 

KEYWORDS 

  The  reactions  of  2‐(benzo[d]thiazol‐2‐yl)‐3‐oxopentanedinitrile  with  a  variety  of  reagents 
have been investigated aiming to explore the synthetic potentialities of this activated nitrile 
in  heterocyclic  synthesis.  Several  novel  pyridopyrimidine,  chromenopyridine,  oxazole, 
diazepinone,  thiophene  and  thienopyridine  derivatives  could  be  obtained  starting  from  2‐
(benzo[d]thiazol‐2‐yl)‐3‐oxopentanedinitrile and plausible mechanisms for their  formations 
are reported. 

Benzothiazole 
Pyridopyrimidine 
Thienopyridine 
Oxazole 
Chromenopyridine 
Diazepinone derivatives 

 
1. Introduction 
 

Thiazoles  and  benzothiazole  derivatives  represent  a  well 
known important group of heterocyclic compounds due to their 
biological  and  pharmaceutical  activities.  Thus  many  diverse 
biological  activities  such  as  bactericidal,  pesticidal,  fungicidal, 
insecticidal, anticonvulsant, tuberculostatic, anti‐inflammatory, 
and  antithyroidal  have  been  found  to  be  associated  with 
thiazole  and  benzothiazole  derivatives.  Benzothiazoles  with  a 
cyanomethyl  group  at  position‐2  have  been  the  subject  of 
extensive  study  in  the  recent  past.  Numerous  reports  have 
appeared in the literature, which highlight their chemistry and 
uses. However,  heterocycles  containing  cyanoacetyl  group are 
relatively  unexplored,  probably  because  their  preparation 
involves  displacement  of  the  halide  in  halo‐acetyl  substituted 
heterocycles  with  e.g.  cyanide  ion  [1],  or  from  an  alkyl 
carboxylate using acetonitrile  in the presence of a strong base 
like sodium amide which usually afforded low yields of impure 
products  [2]. Acetyl  chloride  itself  is not particularly useful  in 
this  respect  since  it  undergoes  dimerization  [3]. 
Cyanoacetylation  of  uracils  or  their  derivatives  [4‐6]  and 
enamines [7] has been reported to be successfully achieved by 
heating  the  respective  substrate  with  a  mixture  of  acetic 
anhydride and cyanoacetic acid as a cyano‐acetylating mixture. 
The  structure  of  the  reactive  species  formed  in  this  case  has 
been  assigned  as  a  cyano‐ketene.  The  use  of  this  cyano‐
acetylating mixture (cyanoacetic acid and acetic anhydride) has 
somehow  been  forgotten  and  instead  other  less  convenient 
reagents  like  the  pyrrole  derivative  1  has  been  used  [8] 
(Scheme  1).  The  phenolic  ester  2  of  cyanoacetic  acid  is  also 
suggested for cyano‐acetylation since it generates cyano‐ketene 
when  heated  [9].  In  the  last  two  decades,  we  have  been 
involved  in  a  program  aiming  to  develop  new  simple 
procedures  or  novel  precursors  for  the  synthesis  of 

heterocyclic  compounds  of  biological  interest  to  be  evaluated 
as  biodegradable  agrochemicals  [10‐14].  In  continuation with 
this  program  some  heterocyclic  compounds  containing  the 
benzothiazole  nucleus  were  required  for  biological  activity 
studies.  2‐(Benzo[d]thiazol‐2‐yl)‐3‐oxopentanedinitrile,  4, 
(obtained  by  cyano‐acetylation  of  3)  seemed  a  versatile 
candidate to fulfill this objective (Scheme 2).  

 

Scheme 1 
 

Scheme 2 
 
2. Experimental 
 

All  melting  points  are  recorded  on  Gallenkamp  electric 
melting  point  apparatus.  The  IR  spectra  υ  (cm‐1)  (KBr)  were 
recorded on a Perkin Elmer Infrared Spectrophotometer Model 
157.  The  1H  NMR  spectra  were  obtained  on  a  Varian 
Spectrophotometer  at  200  MHz,  using  TMS  as  an  internal 
reference and DMSO‐d6  as  solvent. The  13C NMR spectra were 
recorded  on  JEOL‐ECA500  (National  Research  Center,  Egypt). 



Fadda et al. / European Journal of Chemistry 1 (2) (2010) 90­95  91 
 

 
 

The mass spectra (EI) were recorded at 70 eV with Kratos MS 
equipment  and/or  a  Varian  MAT  311  A  Spectrometer. 
Elemental analyses (C, H and N) were carried out at the Micro 
analytical Center of Cairo Univ., Giza, Egypt. 
 
2.1. 2­(Benzo[d]thiazol­2­yl)­3­oxopentanedinitrile, 4 
  

To  a  solution  of  cyanoacetic  acid  (0.85  g,  0.01  mol)  and 
acetic anhydride (15 mL) that was heated on water bath for 5 
min , 2‐(benzo[d]thiazol‐2‐yl)acetonitrile (3) (1.74 g, 0.01 mol) 
was added and the reaction mixture was refluxed for 20 min at 
85‐95  oC.  Left  to  cool,  and  the  formed  solid  was  filtered  off, 
dried and recrystallized from ethanol to afford 1.69 g (70%) of 
4; mp  275  oC;  brown  crystals;  IR  (KBr)  (υ,  cm‐1):  2185,  2199 
(2CN), 1700 (CO). 1H NMR (DMSO‐d6): δ, 4.52 (s, 2H, CH2), 5.10 
(s,  1H,  CH),  6.67‐7.50  (m,  5H,  Ar‐H).  MS:  (m/z,  %):  241  (M+, 
36.8),  201  (M+‐CH2CN,  100.0),  173  (M+‐COCH2CN,  20.8),  146 
(40.3),  108  (21.5),  69  (84.7).  Anal.  Calcd.  for  C12H7N3OS:  C, 
59.74; H, 2.92; N, 17.42. Found: C, 59.92; H, 2.97; N, 17.53. 
 
2.2. 2­(Benzo[d]thiazol­2­yl)­3­(4­chlorophenyl)­
acrylonitrile, 5  
   

To  a  solution  of  4  (2.41  g,  0.01  mol)  and  p‐
chlorobenzaldehyde (1.41 g, 0.01 mol) in ethanol (20 mL), was 
added a few drops of piperidine and the reaction mixture was 
refluxed  for  4  h,  then  left  to  cool  (Scheme 3).  The  precipitate 
that formed was filtered off, washed with ethanol and purified 
by recrystallized from ethanol to afford 2.11 g (71%) of 5; mp > 
300  oC;  yellow  powder;  IR  (KBr)  (υ,  cm‐1):    3119  (NH),  2188 
(CN).  1H NMR  (DMSO‐d6): δ,  7.32‐8.12  (m,  arom.  +  vinylic H). 
MS:  (m/z, %):  298  (M+  +1,  3.8),  297  (M+,  3.8),  259  (4.4),  174 
(14.4),  125  (20.0),  84  (100.0).  Anal.  Calcd.  for  C16H9ClN2S:  C, 
64.75; H, 3.06; N, 9.44. Found: C, 64.84; H, 3.17; N, 9.51. 

 

Scheme 3 
 
2.3. 5­Amino­6­(benzo[d]thiazol­2­yl)­7­(4­chlorophenyl)­2­
thioxo­2,3­dihydropyrido[2,3­d]pyrimidin­4(1H)­one, 8  
 

To a mixture of 4 (2.41 g, 0.01 mol), p‐chlorobenzaldehyde 
(1.41 g, 0.01 mol) and 6‐aminothiouracil (7) (1.43 g, 0.01 mol) 
in ethanol (15 mL), a catalytic amount of piperidine was added 
(Scheme 4). The reaction mixture was refluxed for 6 h, allowed 
to  cool  and poured  into  ice  cold water.  The precipitated  solid 
obtained was filtered off, dried and recrystallized from ethanol 
to furnish 2.72 g (62%) of 8; mp 230 oC; pale yellow powder; IR 
(KBr) (υ, cm‐1): 3402, 3389 (NH2), 3141 (NH), 1698 (CO), 1221 
(C=S).  1H NMR  (DMSO‐d6):  δ,  6.22  (s,  2H,  NH2),  7.32‐8.49  (m, 
8H, Ar‐H), 13.51 (s, 1H, NH), 13.59 (s, 1H, NH). MS:  (m/z, %): 
438 (M+, 36.4), 203 (18.2), 143 (75.8), 111 (57.6), 63  (100.0). 
Anal.  Calcd.  for  C20H12ClN5OS2:  C,  54.84;  H,  2.76;  N,  15.99. 
Found: C, 54.94; H, 2.82; N, 16.04. 

Scheme 4 
 
2.4. 5­Amino­6­(benzo[d]thiazol­2­yl)­7­(1,4­diphenyl­1H­
pyrazol­3­yl)­1­methylpyrido[2,3­d]pyrimidine­2,4(1H,3H)­
dione, 11  
 

To  a  mixture  of  4  (2.41  g,  0.01  mol),  6‐amino‐1‐
methylpyrimidine‐2,4(1H,3H)‐dione (9) (1.41 g, 0.01 mol) and 
1,4‐diphenyl‐1H‐pyrazole‐3‐carbaldehyde  (10)  (2.48  g,  0.01 
mol)  in  DMF  (15  mL),  a  catalytic  amount  of  TEA  was  added 
(Scheme 5). The reaction mixture was refluxed for 6 h, allowed 
to  cool  and poured  into  ice  cold water.  The precipitated  solid 
obtained was filtered off, dried and recrystallized from ethanol 
to furnish 2.94 g (54%) of 11; mp 165 oC; pale brown powder; 
IR (KBr) (υ, cm‐1): 3400, 3365 (NH2), 3220 (NH), 1695 (amidic 
CO).  1H NMR (DMSO‐d6): δ, 3.4  (s, 3H, CH3), 6.27  (s, 2H, NH2), 
7.51‐8.18  (m, 4H, Ar‐H),  9.3  (s,  1H, CH), 10.1  (s,  1H, NH). MS: 
(m/z, %): 543 (M+, 10). Anal. Calcd. for C30H21N7O2S: C, 66.28; H, 
3.89; N, 18.04. Found: C, 66.26; H, 3.83; N, 18.01. 

 

Scheme 5 
 

2.5. 5­Amino­7­(benzo[d][1,3]dioxol­5­yl)­6­(benzo[d] 
thiazol­2­yl)­1,3­dimethylpyrido[2,3­d]pyrimidine­
2,4(1H,3H)­dione, 14  
 

To a mixture of 4 (2.41 g, 0.01 mol), benzo[d][1,3] dioxole‐
5‐carbaldehyde  (12)  (1.50  g,  0.01  mol)  and  6‐amino‐1,3‐
dimethylpyrimidine‐2,4(1H,3H)‐dione  (13)  (1.55  g,  0.01  mol) 
in DMF (15 mL), a catalytic amount of TEA was added (Scheme 
6). The reaction mixture was refluxed  for 6 h, allowed  to cool 
and poured into ice cold water. The precipitated solid obtained 
was filtered off, dried and recrystallized from ethanol to furnish 
3.24 g  (70.5%) of 14; mp 198‐200  oC; pale brown powder;  IR 
(KBr)  (υ,  cm‐1):  3450  (NH2),  1689  (CO),  1610  (C=N).  1H NMR 
(DMSO‐d6): δ,  3.30  (s,  3H,  CH3),  3.35  (s,  3H,  CH3),  6.24  (s,  2H, 
NH2), 6.05 (s, 2H, CH2), 6.9 (d. 1H, CH), 7.61 (s, 1H, CH), 7.7 (d, 
1H, CH), 7.5‐8.2 (m, 4H, Ar‐H). MS: (m/z, %): 459 (M+, 13). Anal. 
Calcd.  for  C23H17N5O4S:  C,  60.12;  H,  3.73;  N,  15.24.  Found:  C, 
60.20; H, 3.78; N, 15.31. 
 
 
 
 



92  Fadda et al. / European Journal of Chemistry 1 (2) (2010) 90­95 
 

 

Scheme 6 
 
 
2.6. 2­(Benzo[d]thiazol­2­yl)­4­(4­methylbenzylidene)­3­oxo­
pentanedinitrile, 15  
 

A mixture  of 4  (2.41  g,  0.01 mol), p‐tolualdehyde  (1.20  g, 
0.01 mol) and freshly fused sodium acetate (1.23 g, 0.015 mol) 
in glacial acetic acid (15 mL) was refluxed for 4 h over a water 
bath  (Scheme  7).  The  precipitated  solid  was  filtered  and 
recrystallized from ethanol to give 2.37 g (69%) of 15; mp 246 
oC;  IR  (KBr)  (υ,  cm‐1):  2220  (CN),  1630  (CO),  1513  (C=N).  1H 
NMR  (DMSO‐d6):  δ,  2.49  (s,  3H,  CH3),  5.70  (s,  1H,  methine 
proton),  6.30  (s,  1H,  vinylic  proton),  7.19‐8.10  (m,  8H,  Ar‐H). 
MS: (m/z, %): 343 (M+, 5). Anal. Calcd. for C20H13N3OS: C, 69.95; 
H, 3.82; N, 12.24. Found: C, 70.02; H, 3.87; N, 12.31. 

 

Scheme 7 
 
2.7. 2­Amino­3­(benzo[d]thiazol­2­yl)­4H­chromeno[2,3­
b]pyridin­4­one, 16  
 

A mixture  of 4  (2.41  g,  0.01 mol),  salicylaldehyde  (1.22  g, 
0.01 mol) in ethanol (15 mL) containing a catalytic amounts of 
piperidine  was  refluxed  for  4  h.  left  to  cool  at  room  tempe‐
rature  and  poured  into  ice  cold  water  (Scheme  8).  The  solid 
product obtained was filtered off, dried and recrystallized from 
ethanol affording 3.0 g (87%) of 16; mp > 300 oC; red crystal; 
IR  (KBr)  (υ,  cm‐1):  3300‐3400  (NH2),  1642  (CO).  1H  NMR 
(DMSO‐d6): δ, 6.93‐8.16 (m, 8H, Ar‐H), 8.60 (s, 2H, NH2), 8.77 (s, 
C4‐H,  pyran). MS:  (m/z, %):  345  (M+,  100.0),  159  (39.2),  118 
(21.1), 63 (43.5). Anal. Calcd. for C19H11N3O2S: C, 66.07; H, 3.21; 
N, 12.17. Found: C, 66.14; H, 3.27; N, 12.23. 

 

S

N

CN

CN
O

4

EtOH

Piperidine

S

N

CN

CN
O

CH

+

CHO

OH

OH

S

N

O O

NH
CN

S

N

O O

N

NH2

16

Scheme 8 
 
 
 

2.8. 2­Amino­3­(benzo[d]thiazol­2­yl)­benzo[5,6]­4H­
chromeno[2,3­b]pyridin­4­one, 17  
 

A  mixture  of  4  (2.41  g,  0.01  mol)  and  2‐hydroxy‐1‐
naphthaldehyde  (1.72  g,  0.01  mol)  in  ethanol  (30  mL)  was 
refluxed  for  1  h  (Scheme  9).  The  solid  product  obtained was 
filtered  off,  dried  and  recrystallized  from  ethanol  to  furnish 
3.08 g (78%) of 17; mp 260 oC; deep yellow powder; IR (KBr) 
(υ, cm‐1): 3300‐3400 (NH2). 1H NMR (DMSO‐d6): δ, 6.93 (d, 1H, 
CH), 7.71  (d, 1H, CH), 7.4‐8.19 (m, 8H, Ar‐H), 8.6  (s, 2H, NH2), 
8.77  (s,  1H,  CH). MS:  (m/z, %):  395  (M+,  92),  311  (30.6),  222 
(18.7),  174  (100.0),  69  (69.4). Anal.  Calcd.  for  C23H13N3O2S:  C, 
69.86; H, 3.31; N, 10.63. Found: C, 69.94; H, 3.37; N, 10.71. 

 

Scheme 9 
 
2.9. 2­(5­Aminoisoxazol­3­yl)­2­(benzo[d]thiazol­2­yl)­
acetonitrile, 18  
 

A  mixture  of  4  (2.41  g,  0.01  mol)  and  hydroxylamine 
hydrochloride (0.69 g, 0.01 mol)  in DMF (15 mL) containing a 
catalytic amount of TEA was refluxed for 6 h (Scheme 10). The 
reaction  mixture  was  left  to  cool  and  poured  into  ice  cold 
water.  The  precipitated  solid  was  filtered  off,  dried  and 
recrystallized  from  ethanol  to  afford  1.87  g  (73%)  of 18; mp 
160  oC;  brown powder;  IR  (KBr)  (υ,  cm‐1):  3325,  3309  (NH2), 
2199  (CN).  1H NMR (DMSO‐d6): δ,  4.25  (s, 1H, CH), 7.2  (s, 1H, 
CH), 7.3‐8.1 (m, 4H, Ar‐H), 8.19 (s, 2H, NH2).  13C NMR (DMSO‐
d6): δ,  179.75, 166.75, 150.04, 139.35, 127.58, 127.19, 124.33, 
122.74,  118.08,  115.99,  114.66,  75.52,  40.40,  40.12,  39.84, 
39.56, 39.28, 39.01, 38.73. MS: (m/z, %): 258 (M++2, 11.8), 201 
(73.7),  174  (100.0),  146  (44.7),  108  (36.8),  69  (89.5).  Anal. 
Calcd.  for  C12H8N4OS:  C,  56.24;  H,  3.15;  N,  21.86.  Found:  C, 
56.19; H, 3.11; N, 21.83. 

Scheme 10 
 
2.10. 3,7­Diamino­4­(benzo[d]thiazol­2­yl)­4H­1,2­diazepin­
5(6H)­one, 19  
 

To a mixture of 4 (2.41 g, 0.01 mol) and hydrazine hydrate 
(0.75  g,  0.015 mol)  in  ethanol  (15 mL),  freshly  fused  sodium 
acetate  (1.23  g,  0.015  mol)  was  added  (Scheme  10).  The 
reaction mixture  was  refluxed  for  4  h,  allow  to  cool  at  room 
temperature.  The  reaction  mixture  was  poured  into  ice  cold 
water, the solid formed was filtered off, dried and recrystallized 
from  ethanol  to  afford  2.08  g  (76%)  of 19;  mp  >  300  oC;  off 
white  powder;  IR  (KBr)  (υ,  cm‐1):    3314,  3173  NH2.  1H  NMR 
(DMSO‐d6): δ, 2.4:2.5 (d.d, 2H, CH2), 3.76 (s, 1H, CH), 7.26‐8.12 



Fadda et al. / European Journal of Chemistry 1 (2) (2010) 90­95  93 
 

 
 

(m, 4H, Ar‐H, 2NH2), 8.51 (s, 4H, 2NH2). MS: (m/z, %): 275 (M+ 

+2,  100.0),  273  (M+,  12.8),  176  (23.1),  123  (14.1),  76  (55.1). 
Anal. Calcd.  for C12H11N5OS: C, 52.73; H, 4.06; N, 25.62. Found: 
C, 52.69; H, 4.07; N, 25.65. 
 
2.11. 2­(Benzo[d]thiazol­2­yl)­3­hydroxy­3­(2­oxo­4­phenyl­
1,2­dihydropyridin­3­yl)­ acrylonitrile, 21  
 

To  a  mixture  of  4  (2.41  g,  0.01  mol)  and 
benzalacetophenone  (2.08  g,  0.01 mol)  in  ethanol  (20 mL),  a 
catalytic  amount  of  piperidine  was  added  (Scheme  11).  The 
reaction mixture was  refluxed  for  12  h,  the  formed  solid was 
left  to  cool  at  room  temperature,  filtered  off,  dried  and 
recrystallized  from  ethanol  to  afford  2.53  g  (68%)  of 21; mp 
295  oC;  yellow  powder;  IR  (KBr)  (υ,  cm‐1):  3441  (OH),  3134 
(NH),  2211  (CN),  1631  (CO).  1H NMR  (DMSO‐d6): δ,  7.41‐8.09 
(m, 11H, Ar‐H), 8.2 (s, 1H, NH), 9.79 (s, 1H, OH). Anal. Calcd. for 
C21H13N3O2S:  C,  67.91;  H,  3.53;  N,  11.31.  Found:  C,  67.97;  H, 
3.56; N, 11.39. 

 

Scheme 11 
 
 
2.12. 2­(5­Amino­1,3­dimethyl­2,4­dioxo­1,2,3,4­tetrahydro­
pyrido[2,3­d]pyrimidin­7­yl)­2­(benzo[d]thiazol­2­
yl)acetonitrile, 23  
 

To  a  mixture  of  4  (2.41  g,  0.01  mol)  and  6‐amino‐1,3‐
dimethylpyrimidine‐2,4(1H,3H)‐dione  (13)  (1.55  g,  0.01  mol) 
in  glacial  acetic  acid  (20  mL),  freshly  fused  sodium  acetate 
(1.23  g,  0.015  mol)  was  added  (Scheme  12).  The  reaction 
mixture was refluxed for 12 h, left to cool at room temperature, 
poured  into  ice  cold  water.  The  precipitated  solid  after 
neutralization  was  filtered  off,  dried  and  recrystallized  from 
ethanol to afford 3.1 g (82%) of 23; mp 260 oC; yellow powder; 
IR  (KBr)  (υ,  cm‐1):    3418,  3581  (NH2),  2216  (CN).  1H  NMR 
(DMSO‐d6): δ,  3.25  (s,  3H,  CH3),  3.37  (s,  3H,  CH3),  4.89  (s,  1H, 
CH),  5.9  (s,  1H,  C3‐H,  pyridine),  6.22  (br.,  2H,  NH2),  7.30‐8.10 
(m,  4H,  Ar‐H).  MS:  (m/z, %):  348  (M+‐2CH3,  15.8),  202  (2.6), 
115 (21.1), 97 (47.4), 56 (100.0). Anal. Calcd.  for C18H14N6O2S: 
C, 57.13; H, 3.73; N, 22.21. Found: C, 57.21; H, 3.81; N, 22.28. 

 

Scheme 12 

2.13. 5­Amino­4­(benzo[d]thiazol­2­yl)­3­hydroxythiophene­
2­carbonitrile, 24  
 

A mixture of 4 (2.41 g, 0.01 mol), orthorhombic sulfur (0.32 
g, 0.01 mol), and TEA (3 mL) were kept on a water bath at 50‐
60  oC  for 5 h,  left  to  cool  then poured  into  ice  cold water and 
acidified  by  conc.  HCl  (Scheme  13).  The  formed  solid  was 
filtered off, dried and recrystallized from ethanol to afford 2.19 
g (80%) of 24; mp 208 oC; orange powder;  IR (KBr) (υ,  cm‐1): 
3454  (OH),  3396,  3345  (NH2).  1H NMR  (DMSO‐d6):  δ,  6.12  (s, 
br., 1H, OH), 6.67 (s, br., 2H, NH2), 7.21‐8.32 (m, 4H, Ar‐H). 13C 
NMR  (DMSO‐d6):  δ,  180.14,  179.62,  166.77,  159.64,  139.49, 
139.00, 134.16, 130.25, 128.97, 127.54, 125.60, 124.44, 123.65, 
122.83,  117.90,  115.93,  112.40,  84.65,  75.48,  45.75,  39.84, 
30.73,  29.4.  MS:  (m/z,  %):  274  (M+‐1,  26.1),  258  (30.4),  201 
(100.0), 173 (56.5), 146 (47.8), 122 (30.4), 93 (95.7), 69 (87.0). 
Anal. Calcd.  for C12H7N3OS2: C, 52.73; H, 2.58; N, 15.37. Found: 
C, 52.76; H, 2.61; N, 15.45. 

Scheme 13 
 
2.14. 5­(Benzo[d]thiazol­2­yl)­3­(benzo[d]thiazol­2­yl­
(cyanomethyl)­6­imino­4­oxo­4,5,6,7­tetrahydrothieno[2,3­
b]pyridine­2­carbonitrile, 25  
 

A mixture of 4 (2.41 g, 0.01 mol), orthorhombic sulfur (0.32 
g,  0.01  mol),  morpholine  (few  drops)  and  DMF  (3  mL)  were 
kept on a water bath at 50‐60 oC for 5 h, left to cool, poured into 
ice  cold  water  and  acidified  by  conc.  HCl  (Scheme  13).  The 
formed  solid  was  filtered  off,  dried  and  recrystallized  from 
ethanol  to  afford  3.58  g  (72%)  of  25;  mp  183  oC;  brown 
powder;  IR  (KBr)  (υ,  cm‐1):  3220  (NH),  2195,  2220  (2CN).  1H 
NMR (DMSO‐d6): δ, 3.6 (s, 1H, CH), 4.4 (s, 1H, CH), 7.2‐8.1 (m, 
8H, Ar‐H), 9.8  (s, 1H, NH, cyclic), 13.7  (bs, 1H, NH). MS:  (m/z, 
%):  470  (M+‐CN),  273  (13.6),  241  (31.3),  201  (100.0),  146 
(30.2),  108  (22.3),  69  (38.9).  Anal.  Calcd.  for  C24H12N6OS3:  C, 
58.05; H, 2.44; N, 16.92. Found: C, 58.14; H, 2.49; N, 16.97. 
 
3. Results and Discussion 
 

In continuation of our program and following our previous 
interest  [15‐20]  in  the  synthesis  of  new  heterocyclic 
compounds of anticipated biological activity, it has been found 
that cyanoacetylation of 2‐(benzo[d]thiazol‐2‐yl)acetonitrile, 3, 
will  lead  to  an  excellent  building  block  for  the  synthesis  of 
target compounds. Thus, when 3 was treated with cyanoacetic 
acid  in  the  presence  of  acetic  anhydride,  it  afforded  the 
corresponding  2‐(benzo[d]thiazol‐2‐yl)‐3‐oxopentanedinitrile, 
4, as tested by thin‐layer chromatography (TLC) (Scheme 2). 

Reactions  of  this  type  have  not  been  previously  reported, 
however  they were  found  to  give  products  in  excellent  yields 
under  very  mild  conditions.  Moreover,  the  resulting 
benzothiazole  derivative  4  has  latent  functional  substituents, 
which render  it  to be a versatile  starting substrate  for  further 
chemical  transformations  that  open  new  routes  for  the 



94  Fadda et al. / European Journal of Chemistry 1 (2) (2010) 90­95 
 

 

preparation  of  substituted  benzothiazole  derivatives  with 
possible biological activity. 

Its  structural  assignment  was  proved  by  spectroscopic 
analyses.  The  IR  spectrum  of  the  latter  product  revealed 
absorption bands at 2185, 2199 cm‐1 due to  two CN groups, a 
very  weak  band  near  1700  cm‐1  that  was  attributed  to  the 
carbonyl group. Its 1H NMR spectrum revealed singlet signals at 
δ  4.52  and 5.10 ppm due  to CH2  and CH proton,  respectively, 
beside  an  aromatic multiplet  in  the  region  of  δ  6.67‐7.5  ppm. 
Moreover, the mass spectrum showed m/z at 241(M+), 201[M+‐
CH2CN] (100%), 173 [M+‐COCH2CN] (20.8%). 

Now,  we  have  extended  our  synthetic  program  to  the 
synthesis  of  otherwise  inaccessible  heterocyclic  ring  system 
utilizing compound 4 as the key starting material. A mixture of 
4 and p‐chlorobenzaldehyde reacted in refluxing ethanol in the 
presence of  catalytic amounts of piperidine  to yield a product 
which may be formulated as 5 or 6 (Scheme 3). Structure 6 was 
ruled  out  on  the  basis  of  1H  NMR  spectrum  of  the  reaction 
product, which revealed a multiplet at δ 7.32‐8.12 ppm due to 
the  aromatic  and  the  vinylic  proton  being  embedded  in.  In 
addition,  the  IR  spectrum  showed  absorption  bands  at  2188 
cm‐1 due to the CN group, indicating the presence of one cyano 
group and the absence of any bands in the region of CO group 
absorption.  The  mass  spectroscopic  measurements  showed 
m/z 297 (M+) which indicates structure 5. 

The structure of 5 was further confirmed by an alternative 
synthesis.  The  treatment  of  3  with  p‐chlorobenzaldehyde  in 
refluxing  ethanol  in  the  presence  of  piperidine  (catalytic 
amounts) yielded a product completely identical in all respects 
(m.p., mixed m.p., IR and 1H NMR) with 5. 

Pyrimidine  is  the  parent  hetero  ring  of  a  very  important 
group of  compounds  that  are  extensively  studied due  to  their 
occurrence  in  living  systems.  Compounds  containing  a 
pyrimidine ring has been reported to exhibit antibacterial and 
antifungal  as  well  as  anti‐HIV  activity  [21,22].  On  the  other 
hand,  substitution  of  a  pyridine  ring  to  benzene  ring  often  is 
compatible  with  retention  of  biological  activity  and 
occasionally  the  moiety  is  an  essential  part  of  the 
pharmacophore. Such substitution of =N for CH= is an example 
of  the  common  medicinal  strategy  known  as  bioisosterism. 
Therefore,  5‐amino‐6‐(benzo[d]thiazol‐2‐yl)‐7‐(4‐chlorophen 
yl)‐2‐thioxo‐2,3‐dihydropyrido[2,3‐d]pyrimidin‐4(1H)‐one  8 
was synthesized by refluxing equimolar amounts of compound 
4, 6‐aminothiouracil 7 and p‐chlorobenzaldehyde in ethanol in 
presence  of  a  catalytic  amount  of  piperidine.  The  reaction 
proceeded according to Scheme 4. 

The formation of 8 can be attributed to the first formation 
of  compound  5  as  intermediate  which  undergo  Michael 
reaction  with  6‐aminothiouracil  7  to  yield  the  nonionisable 
intermediate  A  which  undergo  intra‐molecular  nucleophilic 
addition  to  the  CN  group  to  give  the  intermediate B which  is 
aromatized  under  the  reaction  condition  to  afford  the  final 
isolable  product 8  (Scheme  4).  The  structure  of  compound 8 
was  proved  by  its  analytical  and  spectral  analyses.  The mass 
spectrum showed a molecular ion peak at m/z 438 (M+). The IR 
spectrum showed absorption bands at 3402, 3389 cm‐1 (NH2), 
3141 cm‐1 (NH), 1698 cm‐1 (C=O) and 1221 cm‐1  (C=S); 1H NMR 
(DMSO‐d6) showed three D2O exchangeable protons at δ 13.51, 
13. 59 ppm due  to NH protons and at δ 6.22 ppm due  to NH2 
beside  the  aromatic  protons.  An  alternative  method  for  the 
synthesis  of  compound  8  was  achieved  by  heating 
benzothiazole derivative 5 with 6‐aminouracil (7)  in DMF and 
in  the  presence  of  piperidine  (catalytic  amount)  to  give  a 
product  identical  in  all  respects  (m.p., mixed m.p.,  IR,  and  1H 
NMR) with 8. 

Similarly,  it  was  found  that  refluxing  a  mixture  of 
compound 4,  1‐methyl‐6‐aminouracil 9  and  3‐formylpyrazole 
10  in DMF in the presence of TEA afforded the corresponding 
pyridopyrimidine derivative 11 (Scheme 5). 

The formation of 11 apparently proceeded according to the 
previously proposed mechanism and  its  structure was proved 
by  analytical  and  spectral  analyses.  The  IR  spectrum  of  11 
revealed absorption bands at 3400, 3365 cm‐1 (NH2), 3220 and 
1695  cm‐1  (NH  and  amidic  CO  group,  respectively).  The mass 
spectrum  showed  the  molecular  ion  peak  at  m/z  543  (M+, 
10%). 

In  a  similar way, heating 4 with  an equimolar  amounts of 
pipronal 12  and 1,3‐dimethyl‐6‐aminouracil 13  in DMF  in  the 
presence of a catalytic amount of TEA gave the corresponding 
pyridopyrimidine derivative 14 (Scheme 6). 

On  the  other  hand,  it  was  found  that  refluxing  2‐
(benzo[d]thiazol‐2‐yl)‐3‐oxopentanedinitrile  with  p‐tolualde 
hyde  in  glacial  acetic  acid  in  the  presence  of  freshly  fused 
sodium  acetate  afforded  2‐(benzo[d]thiazol‐2‐yl)‐4‐(4‐
methylbenzylidene)‐3‐oxopentanedinitrile 15 (Scheme 7). 

The  1H  NMR  spectrum  of  15  showed  singlet  signals  at  δ 
2.49, δ 5.70, δ 6.30 ppm and multiplet signal at δ 7.19‐8.10 ppm 
due  to CH3, methine proton, vinylic proton and eight aromatic 
protons,  respectively.  Also  mass  spectrum  showed  molecular 
ion peak at m/z 343 (M+). Unexpectedly, salicyaldehyde and 2‐
hydroxy‐1‐naphthaldehyde reacted with 4  in refluxing ethanol 
containing catalytic amounts of piperidine in a different way to 
that  with  p‐chlorobenzaldehyde.  Therefore,  it  was  found  that 
refluxing  of  4  with  salicyaldehyde  and/or  2‐hydroxy‐1‐
naphthaldehyde  in  ethanol  in  the  presence  of  piperidine 
afforded  the  corresponding  chromenopyridine  and 
benzochromenopyridine  derivatives  16  and  17,  respectively 
(Scheme 8 and 9). 

The  structures  of  2‐amino‐3‐(benzo[d]thiazol‐2‐yl)‐4H‐
chromeno[2,3‐b]pyridin‐4‐one,  16,  and  2‐amino‐3‐(benzo[d] 
thiazol‐2‐yl)‐benzo[5,6]‐4H‐chromeno[2,3‐b]pyridin‐4‐one  17 
were established from their IR, 1H NMR and mass spectra. The 
mass  spectrum of 16  showed molecular  ion  peak  at m/z  345 
(M+) (100%), while 17  showed the molecular  ion peak at 395 
m/z (M+, 92%). The IR spectra of both 16 and 17 showed the 
absence of any peak  in  the region of 2180‐2250 cm‐1 and  this 
confirms  that  both  two  CN  groups  were  involved  in  the 
reaction, also the presence of two peaks in the region of 3300‐
3400  cm‐1due  to  the  NH2  group.  1H  NMR  spectrum  of  16 
showed a multiplet signal in the region of δ 6.93‐8.16 ppm due 
to eight aromatic protons, in addition to two singlet signals at δ 
8.60 and 8.77 ppm due  to NH2 protons and C4‐H  in  the pyran 
ring, respectively. On the other hand, 1H NMR of compound 17 
could  not  be  evaluated  due  to  its  insolubility  in  all  possible 
solvents.  These  above  results  were  found  in  complete 
agreement with a previously reported work [22,23]. Moreover, 
treatment  of 4 with hydroxylamine hydrochloride  afforded 2‐
(5‐aminoisoxazol‐3‐yl)‐2‐(benzo[d]thiazol‐2‐yl)‐acetonitrile 18 
in high yield (Scheme 10). 

Structure  18  was  suggested  for  this  product  based  on 
analytical  and  spectral  data.  Thus  the  mass  spectrum  of  this 
product showed the molecular ion peak at m/z 256 (M+), 201, 
174  (100%).  The  IR  spectrum  revealed  absorption  bands  at 
3325, 3309  cm‐1  (NH2),  2199  cm‐1  (CN).  The  1H NMR  (DMSO) 
spectrum revealed signals at δ 7.2, 7.3‐8.1 and 8.19 ppm due to 
NH2, the aromatic and the cyclic methine protons, respectively, 
and at δ 4.25 ppm due  to  the CH proton. Treatment of 4 with 
hydrazine hydrate in refluxing ethanol afforded 3,7‐diamino‐4‐
(benzo[d]thiazol‐2‐yl)‐4H‐1,2‐diazepin‐5(6H)‐one, 19 (Scheme 
10). 

The IR spectrum of 19 showed the absence of peaks in the 
region of 2180‐2250 cm‐1 due to the CN group, which indicates 
that  both  the  CN  groups  were  involved  in  this  reaction.  The 
mass spectrum of 19 gave  the molecular  ion peak at m/z 273 
(M+).  Several  isomeric  structures  of 19 were  possible  but  the 
actual  isomeric  form  was  confirmed  from  its  1H  NMR  which 
showed doublet of doublet  signal at δ 2.4:2.5 ppm due  to CH2 
protons,  at  δ  3.76  ppm  due  to  the  CH  proton  beside  the 



Fadda et al. / European Journal of Chemistry 1 (2) (2010) 90­95  95 
 

 
 

multiplet  signals  at  δ  7.26‐8.12  ppm  due  to  four  aromatic 
protons and at δ 8.51 ppm (s, 4H, 2NH2). 

Compound 4 was also used as a precursor for the synthesis 
of  the  pyridine  ring.  Thus,  treatment  of  4  with  benzal 
acetophenone  20  in  refluxing  ethanol  containing  catalytic 
amounts  of TEA afforded  compound 21a  or  its  tautomer 21b 
(Scheme 11). 

The structure of the obtained product was confirmed by its 
IR, 1H NMR and mass spectrum. The mass spectrum showed the 
molecular ion peak at m/z 371 (M+). The 1H NMR spectrum of 
this product did not show any signals around δ 5‐6 ppm due to 
a CH proton and  instead  reveals  a  singlet  (1H)  at  δ 9.79 ppm 
attributable  to  the OH proton and  this  confirms  that  the most 
stable tautomeric  form is  the enolic  form 21b, as reported for 
β‐diketone.  This  stability  of  the  enol  form  is  attributed  to  the 
intramolecular hydrogen bond and also due to the conjugation 
which is absent in case of the keto form. This conjugation is also 
reflected  on  the  color  of  the  product  (yellow).  The  1H  NMR 
spectrum  showed  also  the  presence  of  multiplet  signals  at  δ 
7.41‐8.09 ppm due to eleven aromatic protons and one singlet 
signal at δ 8.20 ppm for the NH proton. The IR spectrum of this 
product  also  confirmed  the  enol  form  since  it  showed 
absorption bands at ύ  3441  (OH), 3134  (NH), 2211  (CN),  and 
only one amide (C=O) peak at 1631 cm‐1.  

The  fused  pyridine  ring  2‐(5‐amino‐1,3‐dimethyl‐2,4‐
dioxo‐1,2,3,4‐tetrahydropyrido[2,3‐d]pyrimidin‐7‐yl)‐2‐(benzo 
[d]thiazol‐2‐yl)acetonitrile  23  was  synthesized  from  4  by 
reaction  with  6‐amino‐1,3‐dimethylpyrimidine‐2,4(1H,3H)‐
dione  13  in  refluxing  glacial  acetic  acid  containing  catalytic 
amounts  of  freshly  fused  sodium  acetate  presumably  via  the 
intermediates 22a and 22b (Scheme 12). 

Structure 23 was proved by its IR spectrum which revealed 
stretching  frequencies  of  CN  at 2216  cm‐1, NH2  at  3418,  3581 
cm‐1.  The  1H  NMR  (DMSO‐d6)  for  compound  23  showed 
multiplet  bands  at  δ  7.30–8.10  ppm  due  to  four  aromatic 
protons, and broad band at δ 6.22 ppm due to NH2, singlet at δ 
5.9  ppm due  to  C3‐H  in  pyridine  ring,  singlet  signal  at  δ  4.89 
ppm  due  to  CH  proton  and  two  singlet  signal  at  δ  3.25,  3.37 
ppm due to two CH3 groups. The mass spectrum of 23 showed 
the molecular  ion  peak  at m/z  348  (M+‐30) which  represents 
(M+  ‐2CH3).  The  thiophene  heterocyclic  ring  incorporating  a 
benzothiazole moiety was prepared directly from compound 4. 
Thus treatment of 4 with sulfur element in the presence of TEA 
(slightly  excess)  afforded  the  corresponding  thiophene  24, 
while  when  the  reaction  was  carried  out  in  the  presence  of 
morpholine,  it  afforded  the  tetrahydrothienopyridine  25 
(Scheme 13,14). 

 

Scheme 14 
 
The  formation  of  5‐amino‐4‐(benzo[d]thiazol‐2‐yl)‐3‐

hydroxy‐thiophene‐2‐carbonitrile 24 was established by its IR, 
mass  spectrum  and  1H  NMR.  The  IR  spectrum  of  24  showed 
broad band at 3454 cm‐1 due to OH, 3396, 3345 cm‐1 (NH2). The 
1H NMR spectrum showed  two broad  singlet  signals  at δ 6.12 
and  6.67  ppm  due  to  OH  and  NH2  protons  respectively,  in 

addition  to  multiplet  signal  at  δ  7.21‐8.32  ppm  due  to  four 
aromatic  protons.  The  mass  spectrum  showed  the  molecular 
ion peak at m/z 271 (M+‐2). 

The  IR  spectrum  of  25  showed  stretching  frequencies  at 
3220  cm‐1  due  to  NH  group  and  at  2195,  2220  cm‐1  for  two 
cyano functions. The mass spectrum showed the molecular ion 
peak at m/z 470 (M+‐1). Structure of 25 was also established by 
its 1H NMR (c.f. experimental). 

 
Acknowledgement   
   

We  thank  the  Alexander  von  Humboldt  Foundation 
(Germany)  for  the  continual  support  to  F.  M.  Abdelrazek  by 
granting  him  repeated  research  fellowships.  This  work  was 
supported  in  part  by  the  Research  fund  of  the  Faculty  of 
Science, Cairo University. 
 
References  
 
[1]. Hayashi, H.; Ohmoto, S.; Somei, M. Heterocycles 1997, 45, 1647‐1650. 
[2]. Eby, C. J.; Hauser, C. R. J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 723‐725. 
[3]. Schroeter, G.; Sildler, C.; Sulzbacher, M.; Kanitz, R. Chem. Ber. 1932, 65, 

432‐445. 
[4]. Papesch, V.; Schroeder, E. J. Org. Chem. 1951, 16, 1879‐1890. 
[5]. Muller, T.; Augustin, M.; Werchan, H. G. Z. Chem. 1989, 29, 281‐283. 
[6]. Isobe, Y.; Tobe, M.; Inoue, Y.; Hayashi, H. Bioorg. & Med. Chem. 2003, 

11, 4933‐4940. 
[7]. Kappe,  T.;  Stelzel,  H.  P.;  Ziegler,  E. Monatsch.  Fur  Chem.  1983,  114, 

953‐963. 
[8]. Stetinova,  J.; Kada, R.; Lesko,  J.; Zalibera, L.;  Ilavsky, D. Collect. Czech. 

Chem. C 1995, 60, 999‐1008. 
[9]. Al‐Lohedan, H.; Bunton, C. A. J. Org. Chem. 1981, 46, 3929‐3930. 
[10]. Fadda, A. A.; Abdelrazek, F. M.; El‐Habbal, M. M. Indian J. Chem. 1986, 

25B, 194‐196. 
[11]. Abdelrazek, F. M.; Fadda, A. A.  Z. Naturforsch., 1986, 41B, 499‐501. 
[12]. Metwally, N. H.; Abdelrazek, F. M. J. Prakt. Chem. Chem. Zeitung; 1998, 

340, 676‐678. 
[13]. Fadda, A. A.; Amer, F. A.;  Zaki, M. E. A.;  Samir, K. Phosphorus, Sulfur, 

Silicon & Relat. Elements 1999, 155, 59‐66. 
[14]. Abdelrazek, F. M.; Metwally, N. H. Syn. Commun. 2009, 39, 4088‐4099. 
[15]. Zaki, M. E. A.;  Fadda, A. A.;  Samir, K.; Amer,  F. A. Phosphorus, Sulfur, 

Silicon & Relat. Elements 2006, 181, 1815‐1823. 
[16]. Fadda, A. A.;  Zaki, M. E. A.;  Samir, K.; Amer,  F. A. Phosphorus, Sulfur, 

Silicon & Relat. Elements 2007, 182, 1845‐1856. 
[17]. Abdelrazek,  F.  M.;  Metwally,  N.  H.;  Sobhy,  N.  A.  Afinidad  2008, 

65(538), 482‐487. 
[18]. Abdelrazek,  F.  M.;  Metwally,  N.  H.;  Kassab,  N.  A.;  Sobhy,  N.  A.  J. 

Heterocyclic Chem. 2009, 46, 1380‐1385. 
[19]. Abdelrazek, F. M.; Elsayed, A. N. J. Heterocyclic Chem.   2009, 46, 949‐

953. 
[20]. Abdelrazek,  F.  M.;  Fadda,  A.  A.;  Elsayed,  A.  N.  Syn.  Commun.  2010, 

(LSYC‐2009‐3951), in press. 
[21]. Abdel‐Latif, E.; Mustafa, H. M.; Etman, H. A.; Fadda, A. A. Russ.  J. Org. 

Chem. 2007, 43, 443‐448. 
[22]. Fadda, A. A.; Abdel‐Latif, E.; Bondock, S.; Samir, A. Syn. Commun. 2008, 

38, 4352‐4368. 
[23]. Fadda, A. A.; El‐Zemaity, M. T.; Gerges, M. M.; Refat, H. M.; Biehl E. R. 

Heterocycles 1996, 43, 23‐32.