Microsoft Word - European_Journal_of_Chemistry_1_3_2010_236_245_54 European Journal of Chemistry 1 (3) (2010) 236‐245    European Journal of Chemistry  ISSN 2153‐2249 (Print) / ISSN 2153‐2257 (Online)  2010 EURJCHEM  DOI:10.5155/eurjchem.1.3.236‐245.54        European Journal of Chemistry  Journal homepage: www.eurjchem.com          1,2,4‐Triazine  Chemistry  Part  I:  Orientation  of  cyclization  reactions  of  functionalized 1,2,4‐triazine derivatives   Reda Mohammady Abdel‐Rahmana, Mohammed Saleh Tawfik Makkia,   Tarik El‐Sayed Alib,* and Magdy Ahmed Ibrahimb  a Department of Chemistry, Faculty of Science, King Abdel­Aziz University, Jeddah, 21589, Saudi Arabia  bDepartment of Chemistry, Faculty of Education, Ain shams University, Roxy, 11711, Cairo, Egypt  *Corresponding author at: Department of Chemistry, Faculty of Education, Ain shams University, Roxy, 11711, Cairo, Egypt. Tel.: +200103730144;   fax: +2022581243. E­mail address: tarik_elsayed1975@yahoo.com (T.E. Ali).                REVIEW INFORMATION    ABSTRACT Received: 10 April 2010  Received in revised form: 12 May 2010  Accepted: 29 June 2010  Online: 30 September  2010  KEYWORDS    Orientation  of  heterocyclization  reactions  of  functionalized  1,2,4‐triazines were  studied  by  effect of substituents  in 1,2,4‐triazine moieties,  type of  the solvent used in the reaction and  the  temperature  effect. Also,  it was  found  that  cyclization process depended mainly on  the  chemoselective and regioselectivity states of the parent substrate as well as preferring cite of  ring closure.  1,2,4‐Triazines  chemical reactivity  Cyclization reactions    1. Introduction    1,2,4‐Triazines  play  a  vital  role  in  many  biological  processes  and  as  synthetic  drugs.  Furthermore,  many  heterocyclic  systems  bearing  1,2,4‐triazines  are  found  to  exhibit remarkable pharmacological effects [1‐5]. In search for  new  anti‐HIV  and  anticancer  agents,  some  additional  heterocyclic  moieties  were  incorporated  in  the  1,2,4‐triazine  nucleus  via  the  interaction  between  functionalized  1,2,4‐ triazines with various nucleophilic and electrophilic reagents in  different media [6‐12].  In the present review article, we study  the  factors  which  affect  on  the  orientation  of  cyclization  reactions of functionalized 1,2,4‐triazine derivatives.    2. Effect of substituents    Substituents in functionalized 1,2,4‐triazines have an effect  on  the  orientation  of  cyclization  reactions  according  to  the  nature  of  substituents.  These  effects  at  position  6  of  3‐ hydrazino‐5‐hydroxy‐1,2,4‐triazine  (1)  on  the  orientation  of  cyclization to form 1,2,4‐triazolo[1,2,4]triazines, was examined  by Daunis et al.  [13]. Thus, when R was an electron attracting  group,  1,2,4‐triazolo[3,4‐c][1,2,4]triazines  (2) were  formed  in  the presence of acidic (HCO2H or AcOH) or neutral [HC(OEt)3 or  MeC(EtO)3] media. On the other hand, when R was an electron  donating  group and  the  reagent was  acidic  (HCO2H or AcOH),  1,2,4‐triazolo[4,3‐b][1,2,4]triazine derivatives (3) were formed.  Compound  4  was  obtained  as  by‐product  with  2  and  the  amount of 4 increased with long reaction time (Scheme 1).            Scheme 1    Reaction  of  5,6‐diphenyl‐3‐hydrazino‐1,2,4‐triazine  (5)  with  unsymmetrical  1,3‐dicarbonyl  compounds,  6,  should  be  expected to give  the  isomeric pyrazole derivatives 7 and/or 8  [14]. However, the only isomer 7 was isolated in good yield due  to  the  direction  of  enolization  of  1,3‐diketone  being  towards  aryl group (Scheme 2) [15].  Also,  refluxing  3‐hydrazino‐4,5‐dihydro‐4,5,6‐triphenyl‐ 1,2,4‐triazine  (9)  with  CS2  in  KOH  yielded  6,7‐diphenyl‐3‐ mercapto‐8‐methyl‐7H‐triazolo[4,3‐b][1,2,4]triazine  (10)  (Scheme 3) [16].    Abdel­Rahman et al. / European Journal of Chemistry 1 (3) (2010) 236­245  237  Scheme 2    Scheme 3    Effect of electron donating or attracting substituents in the  orientation of cyclization reactions was clearly appeared freely.  Thus,  reaction  of  8‐substituted‐5H‐2,3‐dihydro‐1,2,4‐ triazino[5,6‐b]indole‐3‐thione  (11)  (R=Br)  with  phenacyl  bromide  gave 12.  Cyclization  of 12  with  polyphosphoric  acid  yielded  7‐bromo‐3‐phenyl‐thiazolo[3',2':2,3][1,2,4]triazino  [5,6‐b] indole (14) and not the isomer 13 (Scheme 4) [17]. Also,  reaction  of  11  (R=i‐Pr)  with  1,2‐dibromoethane  gave  the  cyclized  product,  7‐isopropyl‐2,3‐dihydrothiazolo[3',2':2,3]  [1,2,4]  triazino[5,6‐b]indole  (15)  and  not  the  angular  isomer  16.  The unequivocal  synthesis  of  the  latter was  accomplished  by reaction of 5‐isopropylisatin‐3‐thiosemicarbazone (17) with  1,2‐dibromoethane (Scheme 4) [18].    Scheme 4    Boiling  3‐(carboxymethylseleno)‐6‐substituted‐2,6‐dihyd  ro‐1,2,4‐triazin‐5‐one (18) via in Ac2O produced 6‐substituted‐ 7H‐selenazolo[3,2‐b][1,2,4]triazine‐(2H,3H)‐3,7‐diones  (19)  which was  formed via  cyclization  through N‐2  and not N‐4 of  triazine moiety (Scheme 5) [19].    Scheme 5  Alkylation  of  6‐aryl‐3‐thioxo‐1,2,4‐triazin‐5‐one  (21)  depends on the type of functional group in position 6 of 1,2,4‐ triazine moiety. Thus, alkylation of 21 with chloroacetic acid or  ethyl bromopyruvate took place at the sulfur atom followed by  cyclization on N‐2 and not   N‐4 of 1,2,4‐triazine moiety to yield  the linear products 22 and 23, respectively (Scheme 6) [20].    Scheme 6    Treatment of 24 with ammonium thiocyanate in EtOH/HCl  produced 25, which was  reacted with CS2/KOH to  furnish  the  triazinothiadiazine derivative 26  through cyclization occurred  at  N‐2  and  not  N‐4 of  1,2,4‐triazine  moiety.  Alkylation  of  26  using chloroacetic acid afforded 4‐carboxymethylmercapto‐6,7‐ dihydro‐2‐thioxo‐7‐spiro‐(9‐fluorene)‐1,3,5‐thiadiazino[3,2‐b]  [1,2,4]triazin‐8‐one (27) (Scheme 7) [21].    Scheme 7    Cyclization  of  5,6‐diphenyl‐2,3,4,5‐tetrahydro‐1,2,4‐ triazine‐3‐thione  (28)  with  chloro‐acetic  acid  led  to  the  formation  of  5,6‐diphenyl‐5H‐thiazolo[2,3‐c][1,2,4]triazin‐ 3(2H)‐one (29) and not  the  isomeric structure 30  (Scheme 8)  [22].    N H NH N S Ph Ph H N NPh Ph H N S O NPh Ph H N N S O ClCH2COOH 28 29 30 86% Scheme 8    Alkylation  of  1,2,4‐triazinethione  21  (R=Me)  using  bromomalononitrile  and  ethyl  bromocyanoacetate  led  to  the  formation  of  31  and  32,  respectively,  which  were  formed  through cyclization on N‐4 and not N‐2 of 1,2,4‐triazine moiety.  Hydrolysis of compound 31 afforded 32 (Scheme 9) [23].    238  Abdel­Rahman et al. / European Journal of Chemistry 1 (3) (2010) 236­245        Scheme 9    Selective  transformation  of  3‐prop‐3‐ynlthio‐1,2,4‐triazin‐ 5(2H)‐ones  (33)  to  thiazolo  [2,3‐c][1,2,4]triazin‐4‐ones  (34)  and  thiazolo[3,2‐d][1,2,4]triazin‐7‐ones  (35)  was  performed  under conditions of Pd(II) salt or NaOH catalysis. Formation of  34 and 35 depends on the nature of group at position 6 of the  triazine moiety (Scheme 10) [24].    N NH N SO R` CH R H 33 N N O R` N S CH2 R N O R` N N S CH2 R 35 R`= electron-attracting R`= electron-doner 34 Pd NaOH R`=Me R`=Ph, 4-ClC6H4, 4-NO2C6H4 Pd(II) NaOH 66%65-72% R=H, Me Scheme 10    Alkylation  of  5,6‐diphenyl‐2,3,4,5‐tetrahydro‐1,2,4‐triazin‐ 3‐thione  (28)  gave  the  corresponding  S‐alkyl  derivative  36  which  upon  cyclization  afforded  37  and  not  the  isomeric  structure 38 (Scheme 11) [25].    Scheme 11    Also, hydrazinolysis of 39 using N‐acetylhydrazine yielded  the  1H‐4,5‐diphenyl‐5H‐6‐methyl‐1,2,4‐triazolo[3,4‐c][1,2,4]  triazine  (40)  and  not  (41)  (Scheme  12)  [25].  The  reaction  proceeded  through  nucleophilic  displacement  of  ethylthio  group, followed by cyclization at N‐4 and not N‐2 atom.    Scheme 12    A simple nucleophilic displacement of S‐atom in 4‐amino‐3‐ mercapto‐1,2,4‐triazin‐5‐one  (42)  was  carried  out  via  its  refluxing  with  cyanamide  and  ethanolamine  to  give  1,2,4‐ triazino[5,1‐c][1,2,4]triazin‐4‐one  (43)  and  1,2,4‐triazino[4,3‐ d][1,2,4]triazin‐4‐one (44), respectively. Also, refluxing 42 with  sulfanilamide  gave  3‐substitutedamino‐1,2,4‐triazine‐5‐one  (45)  which  upon  ring  closure  reaction  by  refluxing  with  chloroacetic  acid  in  aqueous  NaOH  solution  afforded  1,2,4‐ triazino[4,3‐b][1,2,4]triazine (46) (Scheme 13) [26].    Scheme 13    On the other hand, the reactivity of compound 42 towards  both  nucleophilic  and  electrophilic  reagents  in  different  medium  have  been  reported  [28]  where  the  nucleophilicity  increase in order S> O> N. Thus, treatment of 42 with phenacyl  bromide  in  refluxing  DMF  yielded  1,2,4‐triazino[3,4‐ b][1,3,4]thiadiazin‐4‐one  (47)  while  its  boiling  with  glyoxylic  acid in DMF followed by careful dehydration with concentrated  H2SO4 afforded 1,2,4‐triazino[3,4‐b][1,3,4]thiadiazine‐4,8‐dione  (49) (Scheme 14) [26].    Scheme 14    Cyclocondensation  of  aminotriazine  (50)  with  α‐ bromoketones (R3=H, Ph, R4=p‐PhC6H4) in DMF or isopropanol  gave  imidazo[1,2‐b][1,2,4]triazine  derivatives  (52)  (Scheme  15) [27].    Scheme 15  Abdel­Rahman et al. / European Journal of Chemistry 1 (3) (2010) 236­245  239  Tadashi and Eikah  [28]  reported  the  ring closure  reaction  of  3‐hydrazino‐1,2,4‐triazin‐5‐one  (1)  and  5‐hydrazino‐1,2,4‐ triazin‐3‐one  (53)  with  cyanogen  bromide  in  acetonitrile  afforded  the  bridge  head  nitrogen  systems  triazolo[4,3‐ b][1,2,4]triazinone (54) and triazolo[4,3‐d][1,2,4] triazine (55),  respectively (Scheme 16).    Scheme 16    Effect  of  substituents  on  the  reactivity  of  the  functional  groups  and  electronic  activity  of  heterocyclic  systems  was  studied  by  Mansour  et  al.  [29].  Thus,  compounds  56  and  57  under  the action of Grignard reagents yielded  the 4,5‐dihydro  derivatives (58), while a simple nucleophilic attack of primary  amine  on  the  S‐alkyl  derivatives  (59)  yielded  3‐substituted  amino‐5,6‐diaryl‐1,2,4‐triazines (60) (Scheme 17).    Scheme 17    3‐Substitutedamino‐1,2,4‐triazinones  (61)  were  obtained  in 60‐67% yield from the nucleophilic attack of primary amines  on  6‐substituted‐2,3‐dihydro‐7H‐thiazolo[3,2‐b][1,2,4]  triazi  ne‐3,7‐diones (22) (Scheme 18) [30].    Scheme 18    3. Role of solvent    The  type  of  solvent  plays  an  strong  role  on  the  type  of  heterocyclization  reactions.  Thus,    Abdel‐Rahman  et  al.  [31],  reported the relatively easier replacement of the chlorine atom  at 3‐position of 3‐chloro‐5,6‐diphenyl‐1,2,4‐triazine nucleus by  cyanoacetic acid hydrazide in pyridine or dry benzene followed  by cyclization to produce compounds 63‐66 (Scheme 19).    Scheme 19    Treatment  of  3‐thioxo‐1,2,4‐triazin‐5‐ones  (21)  with  hydrazine hydrate was studied in different solvents [32]. Thus,  when  the  reaction  carried  out  on  cold  ethanol,  5‐hyrazino  derivatives  (67) was obtained, while on warming  isopropanol  produced  3‐hydrazino  derivative  (68).  Refluxing  67  and  68  with CS2  in KOH  solution  afforded  the  isomeric  structures 69  and/or 70, respectively (Scheme 20).    Scheme 20    5‐Trifluoroacetyl‐3‐thioxo‐1,2,4‐triazino[5,6‐b]indole  (71)  [20] was obtained  from boiling compound 21 with acetone  in  acetic  acid, while  refluxing 5 with  benzoin  in  the  presence  of  Ac2O/pyridine  yielded  1,2,4‐triazino[4,3‐b][1,2,4]triazine  (72)  (Scheme 21) [32].    Scheme 21    Cyclization of 3‐hydrazino‐6‐(4‐methyl‐3‐methylthio‐1,2,4‐ triazol‐5‐yl)‐1,2,4‐triazin‐5‐one  (1)  in  the  presence  of HCOOH  led  to  the  formation  of  a  mixture  73  and  74  and  not  the  corresponding isomer 75 (Scheme 22) [33].  Abdel‐Rahman  et al.  [34],  reported  the  role  of medium  in  the orientation of cyclization reactions. Thus, reaction of isatin‐ 3‐thiosemicarbazone  (76)  with  glacial  acetic  acid  in  the  presence  of  freshly  fused  sodium  acetate  yielded  5H‐1,2,4‐ triazino[5,6‐b]indole‐3‐thione  (77)  which  reacted  with  chloroacetic  acid  and  ArCHO  in  presence  of  Ac2O‐AcONa  to  afford 2‐arylidene‐3‐oxo‐triazolo[3,2‐b][1,2,4]triazino[5,6‐b]in‐ doles (78) and not (79) (Scheme 23).  240  Abdel­Rahman et al. / European Journal of Chemistry 1 (3) (2010) 236­245    Scheme 22    The isomeric structure 79 was obtained from refluxing 76  with  chloroacetic  acid  in  Ac2O‐AcONa  to  give  3‐[2‐(4‐ thiazolidinone)diazo]indol‐2‐one  (80)  which  condensed  with  ArCHO  in  AcOH/NaOAc  to  yield  the  arylidene  (81).  Heterocyclization of 81 via treatment with concentrated H2SO4  gave  2‐arylidene‐3‐oxothiazolo[2,3‐c][1,2,4]triazino[5,6‐b]  indole (79) (Scheme 23) [35].     Scheme 23    Treatment  of  3‐hydrazino‐1,2,4‐triazolotriazine  (82)  with  aroyl  isothiocyanate  in  dioxane  yielded  4‐aroylthiosemi  carbazido  derivative  (83)  which  on  refluxing  in  glacial  acetic  acid  produced  1‐(6,7‐diphenyl‐1,2,4‐triazolo[4,3‐b][1,2,4]  triazin‐3‐yl)‐5‐(4‐chlorophenyl)‐1,2,4‐triazole‐3(2H)thione  (84) [36]. When the reaction was carried out in polar solvent as  DMF,  the  isomeric  structure  86  was  directly  produced  via  intermediate 85 (Scheme 24).     Scheme 24    The greater reactivity of the ‐unsaturated keto acid (87)  towards the nucleophilic 3‐hydrazinotriazolotriazine derivative  (82) was depended on  the solvent  [37]. Refluxing compounds  82  and  87  in  ethanol  containing  few  drops  of  piperidine  yielded  1‐(6,7‐diphenyl‐1,2,4‐triazolo[4,3‐b][1,2,4]triazin‐3‐ yl)‐3‐(anthracen‐10‐yl)‐5‐carboxy‐4,5‐dihydropyrazoline  (88)  while  when  the  reaction  was  carried  out  in  boiling  DMF  produced  1‐(6,7‐diphenyl‐1,2,4‐triazolo[4,3‐b][1,2,4]triazin‐3‐ yl)‐3‐(anthracen‐10‐yl) pyridazin‐6‐one (89) (Scheme 25) [38].    Scheme 25      Abdel­Rahman et al. / European Journal of Chemistry 1 (3) (2010) 236­245  241  4. Temperature effect    The effect of  temperature on the orientation of  cyclization  reactions  was  observed  in  many  reactions  of  functionalized  1,2,4‐triazines.  Reaction  of 21  with  2,4‐dinitro‐chlorobenzene  at  room  temperature  in  DMF  afforded  3‐[(2,4‐ dinitrophenyl)thio[4,5‐dihydro‐6‐phenyl‐1,2,4‐triazin‐5(4H)‐ ones (90) while when the reaction took place in refluxing DMF  gave  1,2,4‐triazino[3,2‐b]benzothiazolones  (91)  was  obtained  (Scheme 26) [39].    Scheme 26    Reaction  of  3‐hydrazino‐5‐methyl‐1,2,4‐triazino[5,6‐ b]indole  (92)  with    phenyliso  (isothio)cyanate  at  100  °C  afforded  phenyl(thio)semicarbazide  93.  Heating  the  later  compounds above  their melting points  gave only one product  namely,  1,2,4‐triazolo  [4`,3`:2,3][1,2,4]triazino[5,6‐b]indole  (94).  Compound  94  was  also  obtained  directly  when  the  reaction of 92 with phenyliso(isothio)cyanate took place at 185  °C (Scheme 27) [40].    N N N N CH3 NHNH2 Ph-N=C=X X= O,S 100 oC 185 oC N N NN N N CH3 Ph H N N N H N N N CH3 X H N Ph 93 94 92 185 oC 91% 82% Scheme 27    3‐Hydrazinoindolotriazine  derivative  (92)  underwent  sterically  controlled  regiospecific  heterocyclization  with  a  variety  of  one  carbon  cyclizing  agents  to  give  the  sterically  more  favored  linearly  annulated  10‐methyl‐1,2,4‐ triazolo[4`,3`:2,3][1,2,4]triazino[5,6‐b]indoles (96) by fusion of  the hydrazide derivatives  (95)  above  their melting point.  The  angular isomer 97 was not isolated (Scheme 28) [40].    N N N N CH3 NHNH2 i, ii, iii, iv or v N N N N CH3 N H H N R O N N NN N N CH3 R N N N CH3 N N N R i = CH3COOH ii = HCOOEt iii = HC(OEt)3 iv = HCOOH v = (COOH)2 Fusion R = H, CH3 92 95 96 97 86-90% -H2O Scheme 28    Cyclization of 98  using polyphosphoric  acid yielded 1,2,4‐ triazinoquinazolines  (99)  with  a  small  amount  of 100  as  by‐ product  (Scheme 29) [41].    Scheme 29    Interestingly,  Abdel‐Rahman  et  al.  [42],  found  that  3‐ amino‐1,2,4‐triazine  derivative  (101)  on  fusion  with  ethyl  cinnamate led to the direct formation of 3,4‐dihydro‐4‐phenyl‐ 7‐methyl‐8‐(4‐dimethyl‐aminostyryl)‐pyrimido[3,2‐d]triazin‐ 2‐one  (102)  and  not  the  isomeric  product 103  which  due  to  high  temperature  led  to  a  facile  eliminate  EtOH  followed  by  addition of N‐2 on CH=CH and not vice versa (Scheme 30).  Scheme 30    A  facile  route  to  synthesis  of  isolated  and/or  fused  heterobicyclic systems containing phosphorus atom and 1,2,4‐ triazine moiety were obtained by Ali et al. [43]. Thus, treatment  of  5  (Ar=4‐BrC6H4)  with  acetonyl  triphenylphosphonium  chloride  (104)  under  stirring  in  THF  and  few  drops  of  piperidine  for  24  hours  at  room  temperature  achieved  1‐{2‐ [5,6‐bis(4‐bromophenyl)‐1,2,4‐triazine‐3‐yl]hydrazino](triphe  nylphosphoranyl)}acetone  (105),  while  repeat  this  reaction  under reflux led to the formation of 5,6‐bis(4‐bromophenyl)‐3‐ [(3,3,3‐triphenyl]‐5‐methyl‐3,4‐dihydro‐2H‐1,2,3‐5‐diazophos  phol‐2‐yl]‐1,2,4‐triazine (106) (Scheme 31).      Scheme 31    242  Abdel­Rahman et al. / European Journal of Chemistry 1 (3) (2010) 236­245    One  of  the  most  important  of  the  orientation  cyclization  reactions  of  3‐hydrazino‐1,2,4‐triazine 5  was  produced  by  its  treatment  with  diethyl  phosphite  and  2‐chlorophenyl‐ dichlorothiophosphate  in  THF  containing  few  drops  of  piperidine  at  room  temperature  yielded  the  phosphonohydrazide  (107)  and  phosphonohydrazidothioic  acid  (108),  respectively.  The  same  reactions  under  refluxing  led to the direct formation of the 1,2,4,3‐triazaphospholo [4,5‐ b][1,2,4]triazine  derivatives  (109)  and  (110),  respectively,  which also were obtained by refluxing of 107 and 108  in THF  containing few drops of piperidine (Scheme 32) [43].      Scheme 32    5. Chemoselective Orientation of Cyclization:    Trepamier  et  al.  [44]  reported  that  allowing  1,4,5,6‐ tetrahydro‐1‐methyl‐1,2,4‐triazin‐3 (2H)‐thione (111)  to react  with  1,2‐dibromoethane  and  ethyl  bromoacetate  yielded  2,3,6,7‐tetrahydro‐5‐methyl‐5H‐thiazolo[3,2‐b][1,2,4]triazine  (112)  and  3,4‐dihydro‐2‐methyl‐2H‐thiazolo[2,3‐c][1,2,4]tri  azin‐6‐(7H) one (113), respectively (Scheme 33) [41].      Scheme 33    As extension of this study, reaction of 111 with bifunctional  compounds in which, one of the functionalized carbon was sp3  and  the  other  were  sp3,  sp2  or  sp,  indicated  that  initially  the  sulfur  atom  of  the  1,2,4‐triazinethione  attacked  sp3  carbon  followed by ring closure at N2 of the 1,2,4‐triazinethione. When  both the  and ‐carbons of the ‐bifunctional reactant were  sp3,  the  thiazolo[3,2‐b][1,2,4]triazine  (112)  was  produced,  while if ‐carbon is sp3 and the ‐carbon was either sp2 or sp,  the thiazolo[2,3‐c][1,2,4]triazine (114) was produced (Scheme  34) [41].    Scheme 34    6. Regioselectivity of electrocyclization:    Regioselectivity in 1,5‐electrocyclization of N‐[1,2,4‐triazin‐ 3‐yl]nitrilimines (115) was studied by Shawali et al. [45]. Thus,  1,5‐electrocyclization of such nitrilimines (115) provided 1,2,4‐ triazolo[4,3‐b][1,2,4]triazin‐7‐(8H)‐ones  (116)  in overall  good  yields  78‐84%  and  not  1,2,4‐triazolo[3,4‐c][1,2,4]triazin‐5‐ (7H)‐ones  (117)  (Scheme  35).  This  indicated  that  in  1,2,4‐ triazin‐5(4H)‐ones  the  presence  of  N‐1  atom  increases  the  basicity of N‐2 in relation to N‐4 which is situated between two  electron‐deficient  carbon  atoms,  and  thus  the  N‐2  is  more  nucleophilic than N‐4.      Scheme 35    Cyclization  of  3‐azido‐1,2,4‐triazines  (118)  in  boiling  ethanol afforded linear product, tetrazolo[4,5‐b][1,2,4]triazines  (119),  and  not  the  angular  isomer 120  (Scheme  36)  [46,47].  The  reaction  proceeds  through  ring  closure  towards  the  N‐2  atom rather than N‐4 atom.       Scheme 36    Abdel­Rahman et al. / European Journal of Chemistry 1 (3) (2010) 236­245  243  Joshi et al. [48] reported that reaction of 3‐hydrazino‐1,2,4‐ triazino[5,6‐b]indole  (92)  with  nitrous  acid  (prepared  from  sodium  nitrite/polyphosphoric  acid  or  HCl)  gave  10H‐ tetrazolo[5`,1`:3,4][1,2,4]triazino [5,6‐b]indole (121), but when  compound 92 reacted with nitrous acid (prepared from sodium  nitrite/phosphoric acid) yielded the azide 122 (Scheme 37).      Scheme 37    Treatment  of  compound  123  with  methyl  iodide  in  ethanolic NaOH solution yielded product 124 and not 125. The  predominance  of  the  form 124  is  compatible with  Clar`s  rule  which  is  used  to  interpret  the  relative  stability  of  the  fused  heterocyclic  isomers  [49,50].  The  form 124  having  one  Clar`s  circle  more  than  the  other  form 125  is  expected  to  be more  stable as it has higher degree of aromatic stability (Scheme 38).     N O PhCH2 N N N NH R N O PhCH2 NH N N N R 125 123 A N O PhCH2 N N N N Me Ph N O PhCH2 N N N N Ph Me 124 123 B MeI NaOH 80%   Scheme 38    Methylation  of  21  in  ethanolic  NaOH  solution  afforded  a  mixture of 126A and 126B, which on hydrazinolysis produced  hydrazines  127  and  128,  respectively.  Cyclocondensation  of  127 and 128 via condensation with benzaldehyde followed by  treatment  with  FeCl3  furnished  129  and  124,  respectively  (Scheme 39) [45].      Scheme 39        7. Preferring cite of ring closure    Some recent articles [51,52] reported the high reactivity of  5,6‐diphenyl‐3‐hydrazino‐1,2,4‐triazine  (5)  as  a  nucleophilic  electron  donor  towards  different  types  of  electron  acceptors  activated  carbonitriles  in  boiling  DMF  as  a  strongly  polar  aprotic  solvent. Thus,  refluxing 5 with 2‐oxophenyacetonitrile  [52]  in  DMF  yielded  3,6,7‐triphenyl‐1,2,4‐triazolo[4,3‐ b][1,2,4]triazine  (132)  via  nucleophilic  attack  of  compound 5  to 2‐oxophenyl‐acetonitrile with  losing one molecule of water  followed  by  ring  closure  reaction  by  losing  one  molecule  of  HCN (Scheme 40).      Scheme 40    Treatment  of  compound  5  with  2‐cyano‐3‐(furan‐2‐ yl)prop‐2‐enoic  acid  (133)  in  boiling  DMF  yielded  2‐[1‐ carboxy‐2‐(furan‐2‐yl)ethenyl]‐7,8‐diphenyl‐2H‐[1,2,4]triazino  [4,3‐b]  [1,2,4]triazine‐4‐carboxylic acid (136). Compound 136  was formed via nucleophilic attack of 5 towards 133 to give the  nonisoable  intermediate  134  which  underwent  another  nucleophilic  attack  of  N‐2  of  1,2,4‐triazine moiety  to  give  the  intermediate  135  followed  by  addition‐elimination  reaction  through attack of NH of hydrazone (135) at C=C by losing one  molecule of furan as depicted in Scheme 41 [51].      Scheme 41    Similarly  [51],  refluxing  compound  5  with  bromomalononitrile  (137)  in  boiling  DMF  afforded  2‐ dicyanomethyl‐3‐cyano‐1,2,4‐triazolo[4,3‐b][1,2,4]triazine  (140)  via  nucleophilic  attack  of  5  towards  two  molecules  of  137  with  losing  two  molecules  of  HBr  followed  by  one  molecule of HCN (Scheme 42).    244  Abdel­Rahman et al. / European Journal of Chemistry 1 (3) (2010) 236­245      Scheme 42    It  is  interesting  that,  the  behavior  of  5  towards  tetracyanoethylene  (141)  and  tetracyanoethane  (142)  is  different in the route of attack and ring closure reactions. Thus,  boiling  compound 5 with 141  in DMF  furnished 3‐amino‐8,9‐ diphenyl[1,2,4]triazino[3,2‐c]  [1,2,4]triazepine‐4,5‐dicarbo  nitrile  (144),  while  treatment  of 5  with 142  under  the  same  conditions  [53]  yielded  1‐(5,5‐diphenyl‐1,2,4‐triazin‐3‐yl)‐3,5‐ diamino‐4‐dicyanomethyl‐pyrazoline  (145). Formation of 144  was  occurred  via  nucleophilic  attack  of  NH2  of  the  hydrazine  group  on 141  to  remove HCN  ,  followed  by  heterocyclization  via addition of N‐2 of triazine moiety on the nitrile group, while  formation of 145 was occurred through addition of hydrazine  group on two geminal nitrile groups of 142 (Scheme 43) [51].       Scheme 43    The Kabachnik‐Fields reaction using 3,4‐diamino‐6‐methyl‐ 1,2,4‐triazin‐5(4H)‐one  (146),  acetaldehyde  and  diethyl  phosphite  in  THF  in  the  presence  of  sodium  hydride  as  a  catalyst  led  to  only  one  isomer  of  1,2,4‐triazino[4,3‐ b][1,2,4,5]triazaphosphinine  derivative  148.  The  reaction  occurred  by  condensation  of  NH2  at  position  4  that  is  more  basic  than  NH2  at  position  3,  with  acetaldehyde  followed  by  addition of diethyl phosphite then cyclization by removing one  molecule of ethanol (Scheme 44) [2].      Scheme 44    Also,  the  one‐pot  Kabachnik‐Fields  reaction  of  compound  149,  acetaldehyde  and  diethyl  phosphite  in  THF  containing  sodium  hydride  as  a  catalyst  produced  one  isomer  of  1,2,4‐ triazino[3,2‐c][1,2,4,5]triazaphosphinine  (151),  likely  through  the  nonisolable  intermediate  150,  which  spontaneously  cyclized through N−2 of the triazine ring and not the exocyclic  N‐amino  group,  with  elimination  of  one  molecule  of  ethanol  (route b, Scheme 45) [2].      Scheme 45    Conclusion    In this review, we have focused on the factors which affect  most  on  the  orientation  of  heterocyclization  reactions  of  functionalized  1,2,4‐triazines.  From  the  results  described  in  this  review,  these  effects  are:  effect  of  substituents  in  1,2,4‐ triazine moieties,  type of  the  solvent used  in  the  reaction,  the  temperature effect, chemoselective cyclization, regioselectivity  of electrocyclization and preferring cite of ring closure.    References    [1]. Ibrahim, M. A.; Abdel‐Rahman, R. M.; Abdel‐Halim, A. M.; Ibrahim, S. S.;  Allimony, H. A. J. Braz. Chem. Soc. 2009, 20, 1275‐1286.    [2]. Ali, T. E. Eur. J. Med. Chem. 2009, 44, 4539‐4546.  [3]. Ali, T. E. Eur. J. Med. Chem. 2009, 44, 4385‐4392.  [4]. Kamble, R. R.; Sudha B. S. J. Chem. Sci. 2006, 118, 191‐194.  [5]. Ibrahim, M. A.; Abdel‐Rahman, R. M.; Abdel‐Halim, A. M.; Ibrahim, S. S.;  Allimony, H. A. Arkivoc 2008, 16, 202‐215.  [6]. Abdel‐Rahman, R. M. Trends Heterocycl. Chem. 1999, 6, 126‐133.  [7]. Abdel‐Rahman, R. M. Pharmazie 1999, 54, 791‐804.  [8]. Abdel‐Rahman, R. M. Phosphorus Sulfur, Silicon and Relat. Elem. 2000,  166, 315‐357.  [9]. Abdel‐Rahman, R. M. Pharmazie 2001, 56, 275‐286.  [10]. Abdel‐Rahman, R. M. Pharmazie 2001, 56, 18‐30.  [11]. Abdel‐Rahman, R. M. Pharmazie 2001, 56, 195‐212.  [12]. Abdel‐Rahman, R. M. Trends Heterocycl. Chem. 2002, 8, 187‐194.  [13]. Daunis,  J.;  Follet, M. Bull. Soc. Chim. Fr. 1975,  857‐862; Chem. Abstr.  1975, 83, 335.  [14]. Abdel‐Rahman, R. M. Indian J. Chem. B 1988, 27, 548‐552.  [15]. Joshi, K. C.; Pathak, V. N.; Bhargava, S. J. Inorg. Nuclear Chem. 1977, 39,  803‐810.  [16]. Morsy, J. M.; Ismail, F.; Abdel‐Rahman, R. M. Pak. J. Sci. Ind. Res. 2000,  43, 214‐219.  Abdel­Rahman et al. / European Journal of Chemistry 1 (3) (2010) 236­245  245  [17]. Pal, R.; Jain, K.; Gupta, G. D.; Handa, R. N.; Pujari, H. K. Indian J. Chem.  B  1991, 30, 1098‐1102.  [18]. Mohan, J.; Kumar, A. Indian J. Chem. B, Org. Chem. Including Med. Chem.  2002, 41B, 2364‐2370.  [19]. Shafiee, A.; Lalezari, I. J. Heterocycl. Chem. 1971, 8, 1011‐1014.  [20]. Abdel‐Rahman, R. M. Farmaco 1991, 46, 379‐384.  [21]. Abdel‐Rahman, R. M.; Seada, M.; Fawzy, M.; El‐Baz, I. Pharmazie 1994,  49, 11‐17.  [22]. Ali, M. I.; Abdel‐Fattah, A. M.; Hammouda, H. A.; Hussein, S. M. J. Indian  Chem. Soc. 1975, 13, 109‐115.   [23]. Gieies,  A.  A.;  Abdel‐Hafez,  A.  A.;  Kamal  El‐Dean,  A.  M.;  Hozien,  Z.  A.  Bull. Fac. Sci. 1993, B22, 37‐46; Chem. Abstr. 1995, 122, 56020.  [24]. Eid, M. M.; Hassan, R. A. Egypt J. Pharm. Sci. 1991, 31, 337‐342.  [25]. Abdel‐Rahman, R. M; Fawazy, M. M. Pak. J. Sci Ind. Res. 1992, 32, 69‐ 75.       [26]. El‐Gendy, Z.; Morsy, J. M.; Allimony, H. A.; Abdel‐Momen, W. R. Abdel‐ Rahman, R. M. Phosphorus Sulfur, Silicon and Relat. Elem. 2003, 178,  2055‐2071.  [27]. Kobets,  N.  N.;  Kruglenko,  V.  P.;  Kablova,  M.  S.;  Timoshin;  A.  A.  UK.  Khim. Zh. 1984, 50, 111‐119; Chem. Abstr., 1985, 102, 95615r.  [28]. Tadachi, S.; Eikah, I. J. Heterocycl. Chem. 1981, 18, 1353‐1356.  [29]. Mansour, A. K.; Awad, S. B.; Antoun, S. Z. Naturforsch B 1974, 29, 625‐ 628.  [30]. Ali, M.  I.; El‐Sayed A. A.; Hammouda, H. A.  J. Prakt Chem. 1974, 316,  163‐173; Chem. Abstr. 1974, 81, 49660b.  [31]. Abdel‐Rahman, R. M. Indian J. Chem. 1986, 25B, 815‐821.  [32]. Abdel‐Rahman, R. M.; Abdel‐Malik, M. S. Pak. J. Sci. Ind. Res. 1990, 33,  142‐146.  [33]. Daunis,  J.;  Follet, M. Bull. Soc. Chim. Fr. 1975,  864‐869; Chem. Abstr.  1975, 83, 114345.  [34]. Abdel‐Rahman, R. M.; Fawzy, M. M.; El‐Gendy, Z. Asian J. Chem. 1992,  4, 534‐538.  [35]. Singh, H.; Yadov, L.; Singh, A. K. J. Indian Chem. Soc. 1985, 62, 147‐154.  [36]. Gamal, A. J. Indian Chem. Soc. 1997, 74, 624‐628.  [37]. Abdel Hamid,  H.; Moussad, A.; Ramadan, E.; El‐Ashry, E. H. Heterocycl.  Commun. 1999, 5, 473‐478.  [38]. Abdel‐Monem, W. R.; Abdel‐Rahman, R. M. Inter. J. Chem. 2006, 16, 1‐ 6.  [39]. Rami, V. J. Liebigs Ann. Chem. 1988, 11, 1089‐1094.  [40]. Haban, M. A. E; Nasr, A. Z.; Morgaan, A. E. A.  Farmaco 1999, 54, 800‐ 809.  [41]. Trepamier, D.; Krieges, L.; Paul, E. J. Heterocycl. Chem.1971, 8, 621‐ 627.  [42]. Abdel‐Rahman, R. M., Morsy, J. M.; Hanafy, F.; Amine, H. Pharmazie  1999, 54, 347‐355.  [43]. Ali,  T.  E.;  Abdel‐Rahman,  R.  M.;  Hanafy,  F.  I.;  El‐Edfawy,  S.  M.  Phosphorus Sulfur, Silicon and Relat. Elem. 2008, 183, 2565‐2577.  [44]. Trepamier, D. L.; Kriger, P. E. J. Heterocycl. Chem. 1970, 7, 1231‐1235.  [45]. Shawali, A. S.; Gomha, S. M. Tetrahedron 2002, 58, 8559‐8564.  [46]. Mojzych, M.;  Karczmarzyk,  Z.;  Rykowski,  A.  J. Chem. Cryst. 2005, 35,  151‐153.   [47]. Goodman, M. M.; Paudler, W. W. J. Org. Chem. 1977, 42, 1866‐1869.  [48]. Joshi, K. C.; Chand, P. J. Heterocycl. Chem. 1980, 17, 1783‐1784.  [49]. Hajos, G.; Messmer, A.; Neszmely, A. Parkanyi,  L.  J. Org. Chem. 1984,  49, 3199‐3203.  [50]. Moussad, A.; Abdel Hamid, A. A.; Elnemr, A.; El‐Ashry, E. H. Bull. Chem.  Soc. Japan 1992, 65, 546‐553.  [51]. Abdel‐Rahman, R. M.; Abdel‐Monem, W. R. Indian J. Chem. 2007, 46B,  838‐846.  [52]. Volovenko, Y. M.; Resnyanskaya; E. V. Mendeleev Commun. 2002, 12,  119‐120.  [53]. Ali,  A.  A.;  Hassan,  A.  A.; Mourad A.  E. Can.  J. Chem. 1993, 71,  1845‐ 1849.