Microsoft Word - European_Journal_of_Chemistry_1_4_2010_352_359_61


European Journal of Chemistry 1 (4) (2010) 352‐359 

 
European Journal of Chemistry 

ISSN 2153‐2249 (Print) / ISSN 2153‐2257 (Online)  2010 EURJCHEM 
DOI:10.5155/eurjchem.1.4.352‐359.61 

   

 

European Journal of Chemistry 
Journal homepage: www.eurjchem.com 

 
     

Synthetic utility of enaminoester moiety in heterocyclic synthesis 

Hassan Mohamed Fawzy Madkour, Ameen Abd El‐Maksode Afify, Abdelaal Alameddin Abdallaha,  
Galal Abd Elmegeed Elsayed and Marwa Sayed Salem* 

Synthetic Organic Chemistry Laboratory, Chemistry Department, Faculty of Science, Ain Shams University,  Abbasiya,Cairo, EG­11566, Egypt 

*Corresponding author at: Synthetic Organic Chemistry Laboratory, Chemistry Department, Faculty of Science, Ain Shams University, Abbasiya, Cairo, EG­11566, 
Egypt. Tel.: +224831836; fax: +224831836. E­mail address: s_s_marwa@yahoo.com (M.S. Salem). 

 
 

   

     
ARTICLE INFORMATION    ABSTRACT
Received: 12 April 2010 
Received in revised form: 21 July 2010 
Accepted: 24 July 2010 
Online: 31 December 2010 

KEYWORDS 

  Thieno[2,3‐b]pyridine‐2‐carboxylate was utilized  to  construct a variety of new heterocyclic 
systems such as  thienopyrimidinone,  thienopyridine and pyridothienoxazinone derivatives. 
Treatment  of  pyridothienoxazinone  derivative  with  some  other  nitrogen  nucleophiles 
afforded  3‐substituted‐pyridothienopyramidinone  derivatives.  Secondary  amines  such  as 
morpholine, piperidine and N‐methylaniline reacted smoothly with the oxazinone derivative. 
When  the  oxazinone derivative was  allowed  to  react with  ethanol  containing  few drops  of 
pyridine or formamide as a basic catalyst and heated to reflux, afforded thienopyridine ester. 
All  the  compounds  were  fully  characterized  by  means  of  IR,  MS,  1H  NMR  spectra  and 
elemental analyses. 

Thienopyridine 
Thienopyrimidine 
Enaminoester 

 
1. Introduction 
 

Since  enaminoester moieties were  utilized  in  synthesis  of 
different heterocyclic systems [1‐5] with pronounced biological 
and  pharmaceutical  activities  such  as  thienopyrimidine 
derivatives [6‐8]. Therefore, we focused on those derivatives as 
they were proved to be potential medical agents  [9‐10]  in  the 
plant protection area [11], cancer, and in viral studies [12‐15]. 
Along  with  some  other  pyrimidine  systems  containing  an 
annulated  five‐membered  heteroaromatic  ring,  thieno 
pyrimidines are structural analogs of biogenic purines and can 
be considered as potential nucleic acid antimetabolites. Earlier, 
various  aspects  of  the  chemistry  and  biology  of  isomeric 
thienopyrimidines  have  been  reviewed  [16‐20].  Various 
thieno[2,3‐d]pyrimidine  and  thieno[3,2‐d]pyrimidine 
derivatives  show  pronounced  antitumor  [21‐23]  and 
radioprotective  [24]  activities.  On  the  basis  of  thieno[2,3‐
d]pyrimidine  derivatives,  immunomodulators  [25]  and 
compounds  used  for  prophylaxis  and  therapy  of  cerebral 
ischemia  [26],  malaria  [27‐30],  tuberculosis  [31],  Alzheimer’s 
disease [32], Parkinson’s disease [33], and other diseases were 
designed [34,35]. The present work aimed to synthesize some 
new  derivatives  of  this  class  of  compounds  utilizing  ethyl‐3‐
amino‐5‐bromo‐4,6‐dimethylthieno[2,3‐b]pyridine‐2‐carboxy 
late [1]. 

 
2. Experimental 
 
2.1. Instrumentation 
 

All melting points were measured on a Gallenkamp melting 
point  apparatus  and  are  uncorrected.  The  infrared  spectra 
were recorded using potassium bromide disks on a Pye Unicam 
SP‐3‐300  infrared  spectrophotometer.  1H  NMR  experiments 
were  run  at  300  MHz  on  a  Varian  Mercury  VX‐300  NMR 

spectrometer  using  TMS  as  internal  standard  in  deuterated 
chloroform or deuterated dimethylsulphoxide. Chemical  shifts 
are quoted as δ. The mass spectra were recorded on Shimadzu 
GCMS‐QP‐1000EX mass spectrometers at 70 eV. All the spectral 
measurements as well as  the elemental analyses were carried 
out at the Micro analytical Center of Cairo University. 
 
2.2. General procedures 
 
2.2.1. Ethyl 5­bromo­3­(diacetylamino)­4,6­dimethylthieno 
[2,3­b]pyridine­2­carboxylate (2) 
 

A mixture of enaminoester 1 (1.59 mmol, 0.5 g) and freshly 
distilled acetic anhydride (20 mL) was heated at reflux for 3 h 
(Scheme  1).  The  solid  that  precipitated  upon  cooling  was 
recrystallised  from  light  petroleum  ether  (B.p.:  80‐100  C)  to 
afford diacetylamino derivative 2 as pale yellow crystals. Yield: 
56.9  %.  M.p.:  158‐160  oC.  FT‐IR  (KBr,  cm‐1):  1745  (C=O) 
(ester), 1715 (C=O)  (acetyl).  1H NMR (300 MHz, CDCl3): 4.31 
(q,  J=6.9 Hz,  2H,  ‐COOCH2‐CH3),  2.83  (s,  3H,  CH3)  and 2.60  (s, 
3H, CH3),  2.33  (s,  6H,  ‐N(COCH3)2)  and 1.39  (t,  J=7.2 Hz, 3H,  ‐
COOCH2‐CH3).  MS  (EI,  m/z):  412  (M+).  Anal.  Calcd.  for 
C16H17BrN2O4S:  C,  46.50;  H,  4.15;  N,  6.78.  Found:  C,  46.34;  H, 
3.97; N, 6.64. 
 
2.2.2. 8­Bromo­2,7,9­trimethylpyrido[3',2':4,5] thieno[3,2­d] 
pyrimidin­4 (3H)one (3) 
 

Method A: A suspension of diacetylamino derivative 2  (2.5 
mmol, 1 g)  in 25% ammonium hydroxide solution (20 mL) was 
stirred  for 5 h at 20  oC. The  solid  that precipitated was  filtered 
and recrystallised from light petroleum ether (B.p.: 80‐100 C) to 
afford thienopyrimidinone 3 as white crystals (Scheme 1). Yield: 
60.5 %. M.p.: over 360 C.  
 



Madkour et al. / European Journal of Chemistry 1 (4) (2010) 352­359  353 
 

 
 

Scheme 1 
 
 

Method B: A mixture of oxazinone 7 (1.59 mmol, 0.5 g) and 
ammonium  acetate  in  acetic  acid  was  heated  to  reflux  for  2  h. 
The  solid  that  precipitated  upon  cooling was  collected  by  light 
petroleum ether (B.p.: 80‐100 C) to afford thienopyrimidinone 3 
as white  crystals  (Scheme 2). Yield:    54.8 %. FT‐IR  (KBr,  cm‐1): 
3350 (NH), 1671 (C=O). 1H NMR (300 MHz, DMSO‐d6): 7.13 (br 
s, 1H, exchangeable, NH), 6.84 (br s, 1H, exchangeable, OH), 2.90 
(s, 3H, CH3 of pyrimidine ring), 2.77 and 2.50 (two s, 6H, 2CH3 of 
pyridine  ring).  MS  (EI,  m/z):  323  (M+).  Anal.  Calcd.  for 
C12H10BrN3OS:  C,  44.46;  H,  3.11;  N,  12.96.  Found:  C,  44.32;  H, 
2.98; N, 12.85. 
 
2.2.3. Ethyl­8­bromo­3­cyano­2­ethoxy­7,9­dimethyl­4­oxo­
1,2,3,4­tetrahydropyrido[2',3':4,5]thieno[2,3­b]pyridine­3­
carboxylate (4) 
 

To a solution of enaminoester 1 (3 mmol, 0.98 g) in ethanol 
(20 mL), 2‐ethoxymethylene‐cyanoacetate (3 mmol, 0.5 g) was 
added and  the reaction mixture was heated  to    reflux    for 6 h 
then    left  to  cool.  The  solid  crude  product  that  separated  out 
was  collected  by  suction,  dried  and  then  recrystallised  from 
ethanol  to  afford  compound 4  as  yellow  crystals  (Scheme  1), 
Yield:    63.4  %.  M.p.:    over  300  oC.  FT‐IR  (KBr,  cm‐1):  3340 
(NH),  2223  (CN),  1653  broad  band  of  (C=O)  (ester,  the 
lowering  in  value  is  due  to  hydrogen  bonding)  and  1620 
(C=O)  (pyridone).  1H NMR  (300 MHz, CDCl3):  6.20  (br  s,  1H, 
exchangeable, NH), 4.35 (q,  J=7.2 Hz  ,4H, 2‐(‐OCH2‐CH3)), 2.91 
& 2.78 (two s, 6H, 2CH3 of pyridine ring), 2.61 (d, J=3.9 Hz, 1H, ‐
NH‐CH‐)  and  1.39  (t,  J=7.2  Hz,  6H,  2‐(‐OCH2‐CH3)).  MS  (EI, 
m/z):  451  (M+).  Anal.  Calcd.  for  C18H18BrN3O4S:  C,  47.80;  H, 
4.01; N, 9.29. Found: C, 47.73; H, 4.21; N, 9.07. 
 

2.2.4. 5­Bromo­4,6­dimethyl­2­oxo­1,2­dihydro pyridine­3­
carbonitrile (6) 
 

A mixture of thienopyridine 1 (2.3 mmol, 0.75 g) and ethyl 
carbazate (2.3 mmol, 0.24 g) in ethanol (15 mL) containing (0.1 
mL) glacial acetic acid was heated to  reflux for 10 h. The solid 
that precipitated upon cooling was  filtered off, dried and  then 
recrystallised from ethanol to afford cyanopyridone 6 as yellow 
crystals (Scheme 1). M.p.: 264 C [Lit.: 260 ˚C].  
 
2.2.5. 8­Bromo­2,7,9­trimethyl­4H­pyrido[3',2': 4,5]thieno 
[3,2­d][1,3] oxazin­4­one (7) 
 

A suspension of enaminoester 1 (1.5 mmol, 0.5 g)  in 10% 
aqueous alcoholic potassium hydroxide (10 mL) was stirred at 
40 oC  for 5 h. The solid crude product  that separated out was 
collected by suction, dried and washed with ethanol to afford a 
potassium  salt  of  the  enaminoester 1. A mixture  of  the  latter 
compound (3 mmol, 1 g) and freshly distilled acetic anhydride 
(20 mL) was heated to reflux for 3 h. The solid that precipitated 
upon  cooling  was  recrystallised  from  light  petroleum  ether 
(B.p.:  80‐100  C)  to  afford  oxazinone  7  as  white  crystals 
(Scheme 1). Yield:  58.7 %. M.p.:  250‐252 C. FT‐IR (KBr, cm‐1): 
1756 (C=O) (lactone). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 3.09 (s, 3H, 
CH3, oxazinone ring), 2.86 and 2.59 (two s, 6H, 2CH3 of pyridine 
ring). MS (EI, m/z): 324 (M+). Anal. Calcd. for C12H9BrN2O2S: C, 
44.32; H, 2.79; N, 8.61. Found: C, 44.05; H, 2.65; N, 8.49. 
 
 
 
 
 
 



354  Madkour et al. / European Journal of Chemistry 1 (4) (2010) 352­359 
 

 

 

 

N

Me

Me

Br

S

N

OH

H O

CN

(8)

(9)
N

Me

Me

Br

S

NHCOMe

CN

N
H

Me

Me

Br

N

Me

Me

Br

S

O
N

O

Me

(7)

CN

O N

Me

Me

Br CN

OH

(6)

(6)

(i)

(ii)

(i) a) CN

CN
EtONa, EtOH, b)EtONa, EtOH

NH2 OH

,d) CH3COONH4,fusion.NH2
EtOH, c) H2N OMe

EtOH

,

, ,(ii) a) CH2-CH2,EtOH, b)

N

Me

Me

Br

S

NR2
N

O

Me

(10) (a)R2 = CH2Ph
(b) R2 = NH2

(c) R2 = NHPh
(3) R2 = H

N

Me

Me

Br

S

HN

O

Me

(11) (a)

(b)

(c) MePh

O

N
R3

R4

R3 R4

-(CH2)2-O-(CH2)2-

N

Me

Me

Br

S

NH

O

Me

(12)

O

OEt

R2 NH2(iii)

HN
R3

R4
(iv)

EtOH / pyridine and/or HCONH2(v)

(iii)

(iv)

(v)

(i)

(CH2)5

 
Scheme 2 

 
 
2.2.6. N­(5­Bromo­2­cyano­4,6­dimethylthieno [2,3­b] 
pyridin­3­yl) acetamide (9) 
 

Method A: To a hot solution of oxazinone 7 (2 mmol, 0.65 g) 
in  ethanol  (20  mL),  some  nitrogen  nucleophiles  namely, 
ethanolamine,  cyclohexylamine  and/or  m‐anisidine  (4  mmol) 
was  added.  The  reaction mixture was  heated  to  reflux  for  3  h, 
allowed to cool. The solid product that formed was collected and 
dried.  TLC  experiment  showed  that  there  were  two  spots 
indicating the presence of two products which were separated by 
fractional crystallization from light petroleum ether (B.p.: 80‐100 
C)  to  afford  3‐acetylamino‐thienopyridine  9  as  white  crystals 
(Scheme 2). Yield: 48.7 %. M.p.: 238‐240 C, and cyanopyridone 

6 from ethanol as yellow crystals. M.p.: 270‐272 C. Compound 9: 
FT‐IR (KBr, cm‐1): 3300 (OH), 3142 (NH), 2226 (CN), 1669 
(C=O) (amide) and 1643 (C=O) (pyridone). MS (EI, m/z): 323 
(M+). Anal.  Calcd.  for C12H10BrN3OS:  C,  44.46; H,  3.11; N,  12.96. 
Found: C, 44.15; H, 2.95; N, 12.69. 

Method B: A mixture  of  oxazinone 7  (2 mmol,  0.65  g)  and 
ammonium acetate (4 mmol, 0.31 g) was  fused  for 1.5 h,  left  to 
cool  and  washed  with  water.  The  solid  that  precipitated  was 
collected  then  dried.  TLC  experiment  showed  that  there  were 
two  spots  indicating  the  presence  of  two  products which were 
separated by fractional crystallization from light petroleum ether 
(B.p.:  80‐100  C)  to  afford  3‐acetylamino‐thienopyridine  9  as 



Madkour et al. / European Journal of Chemistry 1 (4) (2010) 352­359  355 
 

 
 

white  crystals.  M.p.:  238‐240  C  and  cyanopyridone  6  from 
ethanol as yellow crystals (Scheme 2). M.p.: 264 C [Lit.: 260 C]. 
  
2.2.7. 3­Benzyl­8­bromo­2,7,9­trimethylpyrido [3',2':4,5] 
thieno[3,2­d] pyrimidin­4(3H)­one (10a). 
 

To a hot solution of oxazinone 7 (2 mmol, 0.65 g) in ethanol 
(20 mL), benzylamine (4 mmol, 0.43 g) was added. The reaction 
mixture was heated to reflux for 3 h, allowed to cool. The solid 
product  that  formed  was  collected,  dried  and  recrystallised 
from  light  petroleum  ether  (B.p.:  80‐100  C)  to  afford  3‐
benzylpyrimidinone derivative 10a as yellow crystals (Scheme 
2).  Yield:  57.6 %.  M.p.:    220‐222  C,  FT‐IR  (KBr,  cm‐1):  1666 
(C=O) (cyclic amide). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.38‐7.24 (m, 
5H, Ar‐H),  5.48  (s,  2H,  ‐N‐CH2‐Ph),  3.12  (s, 3H, CH3),  2.85 and 
2.64 (two s, 6H, 2 CH3). MS (EI, m/z): 413 (M+). Anal. Calc.  for 
C19H16BrN3OS:  C,  55.08; H,  3.89; N,  10.14.  Found:  C,  54.97; H, 
3.73; N, 9.96.  
 
2.2.8.  3­Amino­8­bromo­2,7,9­trimethylpyrido [3',2':4,5] 
thieno[3,2­d] pyrimidin­4(3H)­one (10b) or 3­anilino­8­
bromo­2,7,9­trimethyl pyrido[3',2':4,5]thieno[3,2­
d]pyrimidin­4(3H)­one (10c) 
 

To a solution of oxazinone 7 (2 mmol, 0.65 g) in ethanol (20 
mL),  the  appropriate  nitrogen  nucleophiles  namely  hydrazine 
hydrate  and/or  phenyl  hydrazine  (4  mmol)  was  added.  The 
reaction mixture was stirred at room temperature for 2 h. The 
solid  product  that  formed  was  collected,  dried  and 
recrystallised  from  dioxane  to  afford  3‐aminopyrimidinone 
10b as grey crystals  (Scheme 2). Yield: 65.3 %. M.p.: 260‐263 
C, FT‐IR (KBr, cm‐1): 3310, 3243 (NH2) and 1671 (C=O). 1H 
NMR  (300  MHz,  DMSO‐d6):  6.02  (s,  2H,  exchangeable,  NH2), 
2.75 (s, 3H, CH3), 2.68 and 2.5 (two s, 6H, 2CH3). MS (EI, m/z): 
338  (M+).  Anal.  Calcd.  for  C12H11BrN4OS:  C,  42.49;  H,  3.27;  N, 
16.52. Found: C, 42.36; H, 3.02; N, 16.34. 

Compound  10c  recrystallised  from  ethanol  to  give  3‐
anilinopyrimidinone as pale yellow crystals (Scheme 2). Yield:  
45.3 %. M.p.:   240‐242 C. FT‐IR (KBr,  cm‐1): 3278 (NH) and 
1665  (C=O).  1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3):  7.59  (s,  1H, 
exchangeable, NH),  7.30‐7.04  (m,  J=7.5 Hz,  5H,  Ar‐H),  3.17  (s, 
3H,  CH3),  2.74  and  2.72  (two  s,  6H,  2CH3). MS  (EI, m/z):  414 
(M+). Anal. Calcd. for C18H15BrN4OS: C, 52.06; H, 3.64; N, 13.49. 
Found: C, 51.89; H, 3.48; N, 13.18. 
  
2.2.9. N­[5­Bromo­4,6­dimethyl­2­(morpholin­4­ylcarbonyl) 
thieno[2,3­b]pyridin­3­yl] acetamide (11a), N­(5­bromo­4,6­
dimethyl­2­(piperidine­1­carbonyl)thieno[2,3­b] pyridin ­3­
yl) acetamide (11b) and 3­acetamido­5­bromo­N,4,6­
trimethyl­N­phenylthieno[2,3­b]pyridine­2­carboxamide 
(11c) 
 

To a solution of oxazinone 7 (2 mmol, 0.65 g) in ethanol (20 
mL),  the  appropriate  secondary  amines  such  as  morpholine, 
piperidine  and  N‐methylaniline  (4  mmol)  was  added.  The 
reaction mixture was heated to reflux temperature for 2 h. The 
solid  product  that  formed  was  collected,  dried  and 
recrystallised  from  ethanol  to  afford  11a­c  as  white  crystals 
(Scheme 2).  

Compound 11a: Yield:   44.2 %. M.p.:   >300 C. FT‐IR (KBr, 
cm‐1): 3182 (NH) and 1696 (C=O). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 
9.55  (s,  1H,  exchangeable,  NH),  3.73  &  3.67  (two  br  s,  8H, 
morpholine  nucleus),  2.73  (s,  3H,  CH3),  2.61  and  2.22  (two  s, 
6H,  2CH3).  MS  (EI,  m/z):  411  (M+).  Anal.  Calcd.  for 
C16H18BrN3O3S: C, 46.61; H, 4.40; N, 10.19. Found: C, 46.43; H, 
4.15; N, 9.95. 

Compound  11b:  Yield:    54.7 %.  M.p.:    240‐242  C,  FT‐IR 
(KBr, cm‐1): 3189 (NH) and 1699 and 1654 (C=O) (amide). 1H 

NMR  (300 MHz,  CDCl3):  9.44  (s,  1H,  exchangeable, NH),  3.65‐
3.60 (s, 10H, piperidine nucleus), 2.74 (s, 3H, CH3) and 2.54 and 
2.20 (two s, 6H, 2CH3). MS (EI, m/z): 409 (M+). Anal. Calcd. for 
C17H20BrN3O2S: C, 49.76; H, 4.91; N, 10.24. Found: C, 49.62; H, 
4.86; N, 10.06. 

Compound 11c: Yield: 55.6 %. M.p.: 172‐174 C, FT‐IR (KBr, 
cm‐1): 3223 (NH) and 1699 (C=O). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 
9.29  (s,  1H,  exchangeable, NH),  7.34‐7.27  (m, 5H,  ‐Ar‐H),  3.49 
(s, 3H,  ‐CO‐N‐CH3), 2.70 & 2.68 (two s, 6H, 2CH3) and 2.29  (s, 
3H,  ‐NH‐COCH3).  MS  (EI,  m/z):  431  (M+).  Anal.  Calcd.  for 
C19H18BrN3O2S:  C,  52.78;  H,  4.20;  N,  9.72.  Found:  C,  52.53;  H, 
4.01; N, 9.53. 
 
2.2.10. Ethyl 3­(acetylamino)­5­bromo­4,6­dimethylthieno 
[2,3­b]pyridine ­2­carboxylate (12) 
 

A  mixture  of  oxazinone  7  (2  mmol,  0.65  g)  and  pyridine 
and/or formamide (few drops) in ethanol was heated to reflux 
for  10  h  then  left  to  cool.  The  solid  crude  product  that 
separated  out  was  collected  by  suction,  dried  and  then 
recrystallised  from  light  petroleum  ether  (B.p.:  60‐80  C)  to 
afford compound 12 as yellow crystals (Scheme 2). Yield: 46.3 
%.  M.p.:  198‐200  C.  FT‐IR  (KBr,  cm‐1):  3265  (NH),  1716 
(C=O) (ester)  and  1672  (C=O)  (amide).  1H NMR  (300 MHz, 
CDCl3):  8.85  (s,  1H,  exchangeable, NH),  4.41  (q,  J=7.2 Hz,  2H,‐
COOCH2‐CH3,), 2.81 (s, 3H, ‐NH‐COCH3), 2.68 & 2.25 (two s, 6H, 
2CH3)  and  1.43  (t,  J=7.2 Hz,  3H,  ‐COOCH2‐CH3). MS  (EI, m/z): 
470  (M+). Anal.  Calcd.  for C14H15BrN2O3S:  C,  45.29; H,  4.07; N, 
7.55. Found: C, 44.98; H, 4.21; N, 7.34. 
 
2.2.11. (3­Amino­5­bromo­4,6­dimethylthieno[2,3­b]pyridin­
2­yl)(3,5­dimethyl­1H­pyrazol­1­yl)methanone (14) 
 

A mixture of thienopyridine 13 (2 mmol, 0.63 g) and acetyl 
acetone  (4 mmol,  0.4  mL)  in  ethanol  (20 mL)  was  heated  to 
reflux  for  10  h.  TLC  experiment  showed  that  there were  two 
spots  indicating  the  presence  of  two  products  which  were 
separated  by  fractional  crystallization  from  light  petroleum 
ether  (B.p.:  60‐80  C)  to  afford  3,5‐dimethyl‐pyrazole 
derivative 14 as yellow crystals. Yield:   46.5 %. M.p.: 168‐170 
C,  and  enaminoester  1  as  yellow  crystals  (Scheme  3).  M.p.: 
202‐204  C  from  light  petroleum  ether  (B.p.:  80‐100  C). 
Compound  14:  FT‐IR  (KBr,  cm‐1):  3337,  3312  (NH2),  1634 
(C=O) (amide). 1H NMR spectrum (300 MHz, CDCl3): 7.15 (br 
s,  2H,  exchangeable, NH2),  2.94  and  2.92  (two  s,  6 H,  2CH3  of 
pyrazole ring), 2.79 and 2.78 (two s, 6H, 2CH3 of pyridine) and 
6.01 (s, 1 H, ‐CH‐ of pyrazole ring). MS (EI, m/z): 378 (M+). Anal. 
Calcd.  for C15H15BrN4OS: C,  47.50; H, 3.99; N, 14.77.  Found: C, 
44.88; H, 4.20; N, 14.84. 
 
3. Results and discussion 
 

Acetylation  of  the  enaminoester  1  [1]  gave  the  diacetyl 
derivative  2  as  the  sole  product.  The  structure  of  diacetyl 
derivative 2 was confirmed by elemental analysis as well as by 
spectral data (IR, 1H NMR and MS) and chemically proved from 
the isolation of thienopyrimidinone 3 when the diacetyl‐amino 
derivative 2  was  stirred  at  room  temperature  with  ammonia 
solution (Scheme 1). 

Compound 3 was formed from the hydrolysis of one of the 
acetyl  groups  as  well  as  the  ester  functionality  to  give  the 
corresponding  carboxamide  which  is  cyclized  as  shown  in 
(Scheme 4). 

It  was  a  point  of  interest  to  study  the  reaction  of 
enaminoester  1  with  2‐ethoxymethylene‐cyanoacetate  in 
refluxing  ethanolic  solution  because  it  might  proceed  by 
substitution or addition to furnish A or B, respectively (Scheme 
5).

 



356  Madkour et al. / European Journal of Chemistry 1 (4) (2010) 352­359 
 

 

Scheme 3 
 
 

Scheme 4 
 

 

Scheme 5 
 

The  reaction  afforded  a  yellow  solid  product  which  was 
identified as 4‐oxo‐tetrahydropyridothienopyridine 4  (Scheme 
1). The confirmatory evidence was obtained from the 1H NMR 
spectrum which exhibited a signal for CH aliphatic at  2.61 but 
didn't  show  a  signal  of  CH  olefinic.  It  was  found  that  the 
reaction proceeded via addition not substitution since the first 
requires only  the breaking of  the π‐bond whereas  the  second 
needs  the  cleavage  of  the  stronger  C‐OEt  σ‐bond  which  has 
some  partial  double  bond  character  due  to  the  mesomeric 
effect of the ethoxyl group (Scheme 6). 
 

 

Scheme 6 
 

Aiming  to  construct  a  new  seven‐membered  heterocyclic 
system namely, triazepindione 5 [3, 36] intended to utilize the 
bifunctional  ethyl  carbazate  reagent  is  allowed  to  react  with 
enaminoester 1.  Instead  of  the  expected  triazepindione 5  the 
cyanopyridone 6 was obtained which had been assigned  from 
its melting point (M.p.) and mixed melting point measurements 

[37] (M.p. of compound 6  is 264 oC [Lit.: 260 oC) as well as  its 
spectral data (IR, 1H NMR, MS) (Scheme 1). 

A  new  fused  tricyclic  system  containing  the  oxazinone 
moiety 7 was  obtained  through  the  effect  of  acetic  anhydride 
on  the  potassium  salt  of  the  enaminoester  1  resulting  by 
saponification of the ester 1 using aqueous alcoholic potassium 
hydroxide (Scheme 1). 

The  present  investigation  was  extended  to  study  the 
behaviour  of  pyridothienoxazinone  7  towards  carbon 
nucleophiles  exemplified  by  malononitrile  in  the  presence  of 
sodium ethoxide. Thus when oxazinone 7 was allowed to react 
with  ethanolic  solution  of  malononitrile  containing  sodium 
ethoxide  as  a  basic  catalyst,  the  expected  [38]  fused  tricyclic 
system 8 was not  isolated.  Surprisingly  the  cyano pyridone 6 
was  isolated  as  the  sole  product  even when  the  reaction was 
conducted  in  the  absence  of  malononitrile  under  the  same 
conditions (Scheme 2). 

When  oxazinone  7  reacted  with  some  nitrogen 
nucleophiles  namely,  ethanolamine,  cyclohexylamine  and/or 
m‐anisidine  in  ethanol  heated  to  reflux  or  fused  with 
ammonium acetate, it afforded a mixture of the cyanopyridone 
6  together  with  3‐acetylaminothienopyridine  9  which  were 
separated by fractional crystallization (Scheme 2). 

The  interpretation  of  the  formation  of  cyanopyridone  6 
could be exhibited in two alternative proposed mechanisms. 

Mechanism  1:  In  this  mechanism  we  neglect  the 
participation  of malononitrile  since we  obtained  compound 6 
not only in the case of the reaction with malononitrile/sodium 
ethoxide mixture but also  in  case of  the  reaction with  sodium 
ethoxide  alone  (Scheme  7).  The mechanism  1  included  base–
catalyzed ring opening of the thiophene nucleus [39,40]. 

Mechanism  2:  This  mechanism  takes  into  consideration 
the  attack  of  the  nucleophile  whether  it  was  the  carbanion 
derived  from  malononitrile  through  abstraction  of  a  proton 
from the active methylene group present or the ethoxide anion 
itself  in  case  of  conducting  the  reaction  in  the  absence  of 
malononitrile (Scheme 8). 
 

 



Madkour et al. / European Journal of Chemistry 1 (4) (2010) 352­359  357 
 

 
 

   
Scheme 7 

 

N

Me

Me

Br

S

O
N

O

Me

(7)

N

Me

Me

Br

S
C R

N

O

N

Me

Me

Br

O

CN

H

(6)

N

Me

Me

Br

S

N

C

(R= EtO , CH(CN)2)

R

Me

O
-R

O

Me

O N

Me

Me

Br

S

N

C

O
Me

O
N

Me

Me

Br

S

C
N

C C

COMe

O

N

Me

Me

Br

O

C
N

C
C

S

COMe C C
C

EtO
S

O
Me

R

CHC
C

EtO

SO
Me

R

OEt

 
Scheme 8 

 
Interpretation  of  the  formation  of  the  products  resulted 

from the reaction of nitrogen nucleophiles with oxazinone 7 is 
shown in Scheme 9.  

On  the  other  hand,  treatment  of  pyridothienoxazinone 
derivative  7  with  some  other  nitrogen  nucleophiles  namely 
benzylamine  in ethanolic solution heated  to reflux  , hydrazine 
hydrate and/or phenyl hydrazine in ethanolic solution at room 
temperature or with ammonium acetate in acetic acid heated to 
reflux afforded 3‐substituted pyridothieno pyrimidinone (10 a­
c) and 3, respectively [41] (Scheme 2). 

Secondary  amines  such  as  morpholine,  piperidine  and N‐
methylaniline  reacted  smoothly  with  oxazinone  derivative  7 
through nucleophilic attack at electronically deficient carbonyl 
carbon  atom  followed  by  ring  opening  to  give  (11  a­c), 
respectively (Scheme 2). 

Oxygen  nucleophiles  exemplified  by  ethanol  in  the 
presence  of  basic  catalyst,  namely,  pyridine  or  formamide 
resulted  in  oxazinone  ring  cleavage  through  the  attack  of 
ethoxide anion on  the electronically deficient carbonyl carbon 
of  oxazinone  7  to  create  ester  functionality  in  position  2  of 
thienopyridine  moiety  [42].  Thus  when  the  oxazinone 
derivative 7 was subjected to react with ethanol in pyridine as 

a  catalytic  base,  ethyl  3‐(acetylamino)‐5‐bromo‐4,6‐
dimethylthieno [2,3‐b]pyridine‐2‐carboxylate (12) was formed 
(Scheme 2). 

According  to  the  pronounced  biological  activity  [43]  of 
pyrazole  derivatives,  the  author  intended  to  construct  a  new 
thienopyridine containing pyrazole ring via the reaction of the 
hydrazide derivative 13 [1] with acetyl acetone in an ethanolic 
solutions  which  afforded  a  mixture  of  the  unexpected 
enaminoester 1 and 3,5‐dimethylpyrazole derivative 14  in the 
ratio of 2:1, respectively. The latter products were separated by 
fractional crystallization (Scheme 3).  
 
4. Conclusion 
 

Ethyl thieno[2,3‐b]pyridine‐2‐carboxylate has two centers; 
the amino group (nucleophilic center) and the ethoxycarbonyl 
group  (electrophilic  center).  The  interaction  of  the  above 
mentioned compound with electrophiles, e.g., activated double 
bond  or  acetic  anhydride  results  in  aza‐Michael  adduct  via 
addition of the amino group on the double bond and oxazinone 
nucleus (annelation) via ring closure respectively. With hydra‐
zine hydrate, the corresponding hydrazide was formed  



358  Madkour et al. / European Journal of Chemistry 1 (4) (2010) 352­359 
 

 

 

   
Scheme 9 

 
via  tetrahedral  mechanism  which  involves  ethoxycarbonyl 
group.  We  can  claim  that  ethyl  thieno[2,3‐b]pyridine‐2‐
carboxylate  is  a  scaffold  for  building  up  many  fused 
heterocyclic  systems  of  anticipated  biological  activities  by 
reaction with different reagents. 

 
References 
 
[1]. Madkour, H. M. F.; Afify, A. A. E.; Abdelaal, A. A.; El‐Sayed, G. A.; Salem, 

M. S. Phosphorus, Sulfur, Silicon and the Relat. Elem. 2009, 184(3), 719‐
732. 

[2]. Madkour, H. M. F.; Afify, A. A. E.; El‐Sayed, G. A.; Salem, M. S. Bul. Chem. 
Commun. 2008, 40 (2), 147‐159. 

[3]. Madkour, H. M.  F.; Mahmoud, M.  R.;  Sakr,  A. M.;  Habashy, M. M.  Sci. 
Pharm. 2001, 69, 33‐52 . 

[4]. Salem, M. A.  I.; Madkour,  H. M.  F.;  Soliman,  E.  A.; Mahmoud, N.  F.  H. 
Heterocycles. 2000, 53 (5), 1129‐1143. 

[5]. Azab, M. E.;  Ibraheem, M. A. E.; Madkour, H. M. F. Phosphorus, Sulfur, 
Silicon and the Relat. Elem. 2006, 181, 1299‐1313. 

[6]. Bhuiyan, M. H.; Rahman, M.; Hossain, K.; Rahim, A.; Hossain, M. I.; Abu 
Naser, M. Acta Pharm. 2006, 56, 441‐450. 

[7]. Bedair, A. H.; El‐Hady, N. A.; AbdEl‐Latif, M. S.; Fakery, A. H.; El‐Agrody, 
A. M. Il Farmaco. 2000, 55, 708‐714. 

[8]. Ghorab, M. M.; Abdel‐Gawad, S. M.; El‐Gaby, M. S. A. Il Farmaco. 2000, 
55, 249‐255. 

[9]. Irwin, W. J.; Wibberley, D. G. Adv. Heterocycl. Chem. 1969, 10, 149‐198. 
[10]. Robins, R. K.; Srinivasta, P. C.; Revankar, G. P.; Novinson, T.; Miller, J. P. 

Lect. Heterocycl. Chem. 1982, 6, 93‐103. 

[11]. Büchel, K. H. Chemistry of Pesticides, Willey (Interscience) New York, 
1983. 

[12]. Ashby,  J.;  Elliott,  B.  M.  Comprehensive  Heterocyclic  Chemistry, 
Katritzky, A. R.; Rees, C. W., Pergamon, Oxford, 1984; Vol. 1, pp 111. 

[13]. Broom, A. D.; Shim, J. L.; Anderson, G. L. J. Org. Chem. 1976, 41, 1095‐
1099.  

[14]. Landquist,  J. K. Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Katritzky, A. 
R.; Rees, C. W. Pergamon, Oxford , 1984; Vol. 1, pp 144. 

[15]. Skipper, H. E.; Robins, R. K.; Thomson, J.R.; Cheng, C. C.; Brockman, R. 
W.; Schmahl, F. M. Jr. Cancer Res. 1957, 17, 579‐596. 

[16]. Artemov,  V.  A.,  Ph.  D.  (Chem.)  Thesis;  Zelinsky,  N.  D.  Institute  of 
Organic  Chemistry  of  the  Russian  Academy  of  Sciences,  Moscow, 
1995; pp183. 

[17]. Litvinov, V. P. Izv. Akad. Nauk, Ser. Khim. 2004, 53(3), 487‐516. 
[18]. Litvinov, V. P.; Promonenkov, V. K.; Sharanin, Yu. A. and Shestopalov, 

A. M. Itogi nauki i tekhniki. Ser. Org. Khimii, Advances in Science and 
Technology. Ser. Organic Chemistry, YINITI, Moscow, 1989; Vol. 17, pp 
72. 

[19]. Litvinov, V.  P.; Rodinovskaya,  L.  A.;  Sharanin,  Yu. A.;  Shestopalov,  A. 
M.; Senning A. Sulfur Rep. 1992, 13, 1‐155. 

[20]. Abdel‐Hady,  S.  A.;  Badawy,  M.  A.;  Ibrahim,  Y.  A.  Sulfur  Lett.  1990, 
11(3), 129‐137. 

[21]. Sasaki, S.; Cho, N.; Nara, Y.; Harada, M.; Endo, S.; Suzuki, N.; Furuya, S.; 
Fujino, M. J. Med. Chem. 2003, 46 (1), 113‐124. 

[22]. Wang, Z.; Neidlein, R.; Krieger, C. Synthesis. 2000, 255‐258 . 
[23]. Youssef, K. M. Al­Azhar Bull. Sci. 1999, 10(1), 89‐97. 
[24]. Nassan, O. M.; Hassan, A. Y.; Heiba, H. I.; Ghorb, M. M. Al­Azhar Bull. Sci. 

1997, 8(2), 435‐444. 
[25]. Heiba,  H.  I.;  Ghorab,  M.  M.;  Amin,  N.  E.;  Ramadan,  L.  Egypt.  J. 

Biotechnol. 1998, 4, 16‐30. 



Madkour et al. / European Journal of Chemistry 1 (4) (2010) 352­359  359 
 

 
 

[26]. Arita, M.; Hukumasu, Y.; Sano, M.; Hoshino, Y.; Komatsu, H., PCT Int., 
08, 113, 1989: Chem. Abstr. 1990, 112, 98533. 

[27]. Chaykovsky,  M.;  Lin,  M.;  Rosowsky,  A.;  Modest,  E.  J.  J.  Med.  Chem. 
1973, 16, 188‐191. 

[28]. Hozien, Z. A.; Abdel‐Wahab, A. A.; Hassan, K. M.; Atta, F. M.; Ahmed, S. 
A. Pharmazie 1997, 52, 753‐758. 

[29]. Rosowsky, A.; Chaykovsky, M.; Chen, K. K. N.;  Lin, M.; Modest, E.  J.  J. 
Med. Chem. 1973, 16(3), 185‐187. 

[30]. Rosowsky, A.; Chen, K. K. N.; Lin, M.  J. Med. Chem. 1973, 16(3),  191‐
194. 

[31]. Kapustina, M. V.; Omel’kin, O. Yu.; Kharizomenova, I. A.; Shvedov, V. I.; 
Felitis, L. N. Khim.­farm. Zh. 1991, 25(7), 38‐39. 

[32]. Furuya, S.; Suzuki, N. PCT Int. 78, 780, 2001: Chem. Abstr. 2001, 135, 
313627w. 

[33]. Rottlaender, M.;  Graven,  S.  A.;  Feldin,  J.;  Pederen,  J.T.;  Andersen.;  K.; 
Moltzen, E. K.; Langgard, K.  J.; Balle, T. PCT Int. 64, 428, 2003: Chem. 
Abstr. 2003, 139, 164807h.     

[34]. Daiichi Seiyaku Co. Ltd. Jpn. Kokai, 77, 687, 1982: Chem. Abstr. 1982, 
97, 163007. 

[35]. Wang, L.; Reng, J. B.; Liu, J. Li.; Yuan, J. Zhongguo Yoake Daxue Xuebao. 
1998, 29, 331‐333.  

[36]. Calhelha, R. C.; Queiroz, M.  ‐J. R. P. Tetrahedron Lett. 2010, 51, 281‐
283. 

[37]. Thompson, W. J.; Gaudino, J. J. Org. Chem. 1984, 49 (26), 5237‐5243. 
[38]. Detsi, A.; Bardakos, V.; Markopoulo,  J.; Markopoulo, A.  I.  J. Chem. Soc. 

Perkin Trans I 1996, 2909‐2913. 
[39]. Cohn, O. M.; Narine, B. J. Chem. Reasearch (S) 1977, 294: Chem. Abstr. 

1978, 88, 105040h 
[40]. Desideri, N.; Manna,  F.;  Stein, M.  L.  J. Heterocycl. Chem. 1981, 18(6), 

1085‐1087. 
[41]. Shiba,  S.  H.;  El‐Khamry,  A.  A.;  Shaban,  M.  E.;  Atia,  A.  S.  Pharmazie. 

1997, 52(3), 189‐194. 
[42]. Alyaa, A. S.; Abdel Momen, A. E.; Sayed, A. S.; Abdelaal, A. A. Archiv. Der 

pharmazie. 2000, 333, 365‐372. 
[43]. Çelik, I.; Kanışkan, N.; Kökten, S. Tetrahedron 2009, 65 (1), 328‐335.