Microsoft Word - European_Journal_of_Chemistry_1_4_2010_322_324_65


European Journal of Chemistry 1 (4) (2010) 322‐324 

 
European Journal of Chemistry 

ISSN 2153‐2249 (Print) / ISSN 2153‐2257 (Online)  2010 EURJCHEM 
DOI:10.5155/eurjchem.1.4.322‐324.65 

   

 

European Journal of Chemistry 
Journal homepage: www.eurjchem.com 

 
     

Synthesis of some pyridyl and cyclohexyl substituted 1,2,4 triazole,  
1,3,4‐thiadiazole and 1,3,4‐oxadiazole derivatives 

Sattar Ebrahimi 

Department of Chemistry, Islamic Azad University, Malayer Branch, IR­65718­117, Iran 

Corresponding author at: Department of Chemistry, Islamic Azad University, Malayer Branch, IR­65718­117, Iran. Tel.: +98.851.22230195; fax: +98.851.2230154.  
E­mail address: seyonesi@gmail.com (S. Ebrahimi). 

 
 

   

     
ARTICLE INFORMATION    ABSTRACT
Received: 16 April 2010 
Received in revised form: 01 September 2010 
Accepted: 26 September 2010 
Online: 31 December 2010 

KEYWORDS 

  New 1,2,4‐triazoles  (4a‐c),  1,3,4‐thiadiazoles  (5a‐c)  and 1,3,4‐oxadiazoles  (6a‐c)  containing 
isomeric  pyridyl  and  cyclohexyl  were  synthesized  by  intramolecular  cyclization  of  1,4‐
disubstituted  thiosemicarbazides  (3a‐c)  in  alkaline  media,  acid  and  neutral  condition 
respectively.  The  chemical  structures  of  newly  synthesized  compounds  were  established 
with help of FT‐IR, 1H‐NMR and mass spectral data. 

1,2,4‐Triazole 
1,3,4‐Thiadiazole 
1,3,4‐Oxadiazole 
Thiosemicarbazide 

 
1. Introduction 
 

In  the  last  few  decades,  the  chemistry  of  five‐membered 
heterocyclic rings has received considerable attention owing to 
their synthetic and effective biological importance. Derivatives 
of  1,3,4–oxadiazole,  1,3,4–thiadiazole  and  1,2,4‐triazole  have 
been found to possess a wide spectrum of biological activity [1‐
8]. 

Moreover,  the  mercapto‐  and  thione‐substituted  1,2,4‐
triazole  ring  systems  have  been well  studied  and  a  variety  of 
biological  activities  have been  reported  for  a  large number of 
their  derivatives,  such  as  antiproliferative  [9],  antimicrobial 
[10], antifungal [11], anticancer [12,13] properties. In addition, 
mercapto‐1,2,4‐triazoles  are  also  of  great  utility  to  prepare 
other heterocyclic compounds [14‐16].  

Prompted  by  these  observations  and  as  a  continuation  of 
our  research  program  on  the  synthesis  of  1,2,4‐triazole 
derivatives  [17‐21],  herein  we  wish  to  disclose  synthesis  of 
some  novel  five  memberd  heterocycle  derivatives  via 
intramolecular cyclization reactions in good yield. 
 
2. Experimental 
 
2.1. Instrumentation 
 

All melting  points  are  uncorrected.  IR  spectra  (KBr) were 
recorded on a Galaxy series FT‐IR 5000 spectrophotometer. 1H‐
NMR spectra (500 MHz) were recorded on a Bruker instrument 
using TMS as  internal standard and DMSO‐d6 as solvent. Mass 
spectra were recorded on a MAT‐112‐s machine (EI, 70 eV). 
 
 
 
 

2.2. General procedure for the synthesis of 1,2,4­triazoles 
4a­c 
 

A  solution  of  thiosemicarbazide  3a­c  (10  mmol)  in  2N 
NaOH (10 mL) was refluxed for 3 h. The resulting solution was 
cooled to room temperature and acidified (pH = 3) with 2N HCl.  
The  solid was  filtered, washed with water.  The  compound  so 
obtained  was  dried  and  crystallized  from  DMF:EtOH  (1:2)  to 
give compound 4a­c (Scheme 1). 

4­cyclohexyl­5­(pyridin­2­yl)­4H­1,2,4­triazole­3­thiol  (4a): 
Yield: 87%. M.p.: 238‐240 oC. IR (KBr, cm‐1): 3098 (arom. CH), 
2858 (aliph. CH), 2777 (SH), 1556 (C=N and C=C). 1H NMR 
(DMSO‐d6, δ, ppm): 1.03 (d, J = 11.6 Hz, 1H, Haliph.), 1.23 (d, 2H, J 
= 11.7 Hz, Haliph.), 1.57 (d, J = 10.9 Hz, 1H, Haliph..), 1.67 (d, J = 8.6 
Hz,  2H,  Haliph.),  1.73  (d,  J  =  11.0  Hz,  2H,  Haliph.),  2.30  (br,  2H, 
Haliph..), 4.81  (br, 1H, CH‐N), 7.61  (s, 1H, Ar‐H), 7.84  (d,  J = 6.4 
Hz, 1H, Ar‐H), 8.01 (s, 1H, Ar‐H), 8.77 (s, 1H, Ar‐H), 14.05 (s, 1H, 
SH). MS (EI, m/z(%)): 260 (M+), 179, 119, 105 (base peak), 77. 

4­cyclohexyl­5­(pyridin­3­yl)­4H­1,2,4­triazole­3­thiol  (4b): 
Yield: 85%. M.p.: 230‐232 oC. IR (KBr, cm‐1): 3055 (arom. CH), 
2931, 2854 (aliph. CH), 2742 (SH), 1523 (C=N and C=C). 1H 
NMR (DMSO‐d6, δ, ppm): 0.91 (d, J = 7.7 Hz, 1H, Haliph.), 1.19 (q, J 
= 12.9 Hz, 2H, Haliph.), 1.53 (d, J = 12.6 Hz, 1H, Haliph.), 1.70 (d, J = 
12.8 Hz, 2H, Haliph.), 1.77 (d, J = 11.0 Hz, 2H, Haliph.), 2.00 (br, 2H, 
Haliph.), 4.26 (br, 1H, CH‐N), 7.61 (d, d, J = 7.2, 5.3 Hz, 1H, Ar‐H), 
8.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H, Ar‐H), 8.77 (s, 1H, Ar‐H.), 8.80 (d, J = 4.5 
Hz, 1H, Ar‐H), 14.04 (s, 1H, SH). MS (EI, m/z(%)): 260 (M+), 179 
(base peak), 105, 77. 

4­cyclohexyl­5­(pyridin­4­yl)­4H­1,2,4­triazole­3­thiol  (4c):  
Yield:  86%. M.p.: 314‐316 oC. IR (KBr, cm‐1): 3098 (arom. CH), 
2941, 2854 (aliph. C‐H), 2729 (SH), 1558 (C=N and C=C). 1H 
NMR (DMSO‐d6, δ, ppm): 0.96 (d, J=12.9 Hz, 1H, Haliph.), 1.19 (q, J 
= 12.0 Hz, 2H, Haliph.), 1.54 (d, J = 12.5 Hz, 1H, Haliph.), 1.72 (d, J = 
12.9 Hz, 2H, Haliph.), 1.76 (d, J = 11.7 Hz, 2H, Haliph.), 2.13 (br, 2H,  

 



Ebrahimi / European Journal of Chemistry 1 (4) (2010) 322­324  323 
 

 
 

 
 

Scheme 1 
 
Haliph.), 4.25 (br, 1H, CH‐N), 7.62 (d, 2H, J = 4.6 Hz, Ar‐H), 8.80 (d, 
J = 4.5 Hz, 2H, Ar‐H.), 14.08 (s, 1H, SH). MS (EI, m/z(%)): 260 
(M+), 179 (base peak), 119, 105, 77. 
 
2.3. General procedure for the synthesis of 1,3,4­thiadizoles 
5a­c 
 

Each thiosemicarbazide 3a­c (5 mmol,) was added portion 
wise  to  10 mL  of  conc.  sulfuric  acid with  continuous  stirring. 
The  reaction  mixture  was  stirred  further  for  3  h  at  room 
temperature.  The  reaction  mixture  was  slowly  poured  into 
crashed  ice  with  stirring  and  neutralized  with  ammonia.  The 
mixture was allowed to stand overnight and the solid separated 
out  was  filtered  and  washed  with  cold  water.  The  solid  was 
dried and crystallized  from a mixture of acetic acid and water 
(1:2)  to  furnish  di‐substituted  1,3,4‐thiadiazole 5a­c  (Scheme 
1). 

N­cyclohexyl­5­(pyridin­2­yl)­1,3,4­thiadiazol­2­amine  (5a):  
Yield: 70%. M.p.: 168‐169 oC. IR (KBr, cm‐1): 3277 (NH), 3013 
(arom. CH), 2930, 2858 (aliph. C‐H),  1548 (C=N and C=C). 
1H NMR  (DMSO‐d6,  δ,  ppm):  1.17‐1.36  (m,  5H, Haliph.),  1.57  (d, 
1H, J = 12.2 Hz, Haliph.), 1.71 (d, 2H, J = 10.1 Hz, Haliph.), 2.00 (d, 
2H, J = 10.8 Hz,  Haliph.), 3.57 (br, 1H, CH‐N), 7.41 (t, 1H, J = 5.6 
Hz, Ar‐H),  7.91 (t, 1H, J = 7.6 Hz, Ar‐H), 8.03 (d, 1H, J = 5.2 Hz, 
Ar‐H), 8.05 (s, 1H, NH, D2O exchange), 8.57 (d, J = 4.1 Hz, 1H, Ar‐
H). MS (EI, m/z(%)): 260 (M+), 178 (base peak), 119, 105, 78, 
55, 41. 

N­cyclohexyl­5­(pyridin­3­yl)­1,3,4­thiadiazol­2­amine  (5b): 
Yield: 60%. M.p.: 144‐145 oC. IR (KBr, cm‐1): 3205 (NH), 3011 
(arom. CH), 2937, 2852 (aliph. C‐H),  1550 (C=N and C=C). 
1H NMR (DMSO‐d6, δ, ppm): 1.19‐1.35 (m, 5H, Haliph.), 1.58 (d, J = 
10.8 Hz, 1H, Haliph.), 1.70 (d, J = 10.0 Hz, 2H, Haliph.), 2.01 (d, J = 
9.2 Hz,  2H, Haliph.), 3.57 (br, 1H, CH‐N), 7.50 (br, 1H, Ar‐H), 8.05 
(s, 1H, NH, D2O exchange), 8.13 (d, J = 7.5  Hz, 1H, Ar‐H), 8.61 (s, 
1H, Ar‐H), 8.94 (s, 1H, Ar‐H). MS (EI, m/z(%)): 260 (M+), 203, 
178 (base peak), 156, 119, 105, 77. 

N­cyclohexyl­5­(pyridin­4­yl)­1,3,4­thiadiazol­2­amine  (5c): 
Yield: 66%. M.p.: 230‐231 oC. IR (KBr, cm‐1): 3190 (NH), 3010 
(arom. CH), 2930, 2850 (aliph. C‐H),  1580 (C=N and C=C). 
1H NMR (DMSO‐d6, δ, ppm): 1.19‐1.35 (m, 5H, Haliph.), 1.57 (d, J = 

11.9 Hz, 1H, Haliph.), 1.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H, Haliph.), 2.01 (d, J = 9.8 
Hz,   2H, Haliph..), 3.58 (br, 1H, CH‐N), 7.70 (d, J = 4.6 Hz, 2H, Ar‐
H), 8.20 (s, 1H, NH, D2O exchange), 8.64 (d, J = 4.4 Hz, 2H, Ar‐H). 
MS (EI, m/z(%)): 260 (M+), 203, 178 (base peak), 119, 105, 55, 
41. 
 
2.4. General procedure for the synthesis of 1,3,4­oxadizoles  
6a­c 
 

A  mixture  of  thiosemicarbazide  3a­c  (10  mmol)  and 
mercuric  acetate  (10 mmol)  in  ethanol  (30 mL) was  refluxed 
for 3 h. The mixture was cooled at room temperature, the solid 
was  filtered  and  solvent  was  evaporated.  The  crude  product 
was  crystallized  from  a  mixture  of  tetrahydrofuran  and 
petroleum ether (1:2) to furnish di‐substituted 1,3,4‐oxadiazole 
6a­c (Scheme 1). 

N­cyclohexyl­5­(pyridin­2­yl)­1,3,4­oxadiazol­2­amine  (6a): 
Yield: 85%. M.p.: 210‐211 oC. IR (KBr, cm‐1): 3244 (NH), 3010 
(arom. CH), 2931, 2851 (aliph. C‐H),  1562 (C=N and C=C). 
1H NMR (DMSO‐d6, δ, ppm): 1.18 (d, J = 4.9 Hz, 1H, Haliph), 1.32 
(q, J = 5.4 Hz, 4H, Haliph), 1.57 (d, J = 11.8 Hz, 1H, Haliph.), 1.73 (q, 
J= 4.9 Hz, 2H, Haliph.), 1.96 (d, J = 1.9 Hz,  2H, Haliph.), 3.45 (br, 1H, 
CH‐N), 7.76 (d, d, J = 4.2, 7.8 Hz, 1H, Ar‐H), 8.08 (s, 1H, NH, D2O 
exchange), 8.36 (d, d, J = 6.1, 1.4 Hz, 1H, Ar‐H), 8.89 (d, d, J = 4.9, 
1.5 Hz, 1H, Ar‐H), 9.18 (d, d,  J = 4.8, 0.9 Hz, 1H, Ar‐H). MS (EI, 
m/z(%)): 244 (M+), 227,  162 (base peak), 119, 78. 

N­cyclohexyl­5­(pyridin­3­yl)­1,3,4­oxadiazol­2­amine  (6b): 
Yield: 65%. M.p.: 160‐161 oC. IR (KBr, cm‐1): 3200 (NH), 3010 
(arom. CH), 2930, 2858 (aliph. C‐H),  1565 (C=N and C=C). 
1H NMR (DMSO‐d6, δ, ppm): 1.12 (d, J = 12.2 Hz, 1H, Haliph), 1.31 
(q, J = 9.4 Hz, 4H, Haliph), 1.58 (d, J = 12.3 Hz, 1H, Haliph.), 1.74 (q, J 
= 4.8 Hz, 2H, Haliph.), 1.97 (d, J = 8.3 Hz,  2H, Haliph.), 3.43 (br, 1H, 
CH‐N),  7.57  (d,  d,  J  =  4.8,  7.9  Hz,  1H,  Ar‐H),  7.88  (d,  J  =  7.5 
Hz,1H, Ar‐H), 8.15 (s, 1H, NH, D2O exchange), 8.69 (d, d, J = 4.9, 
1.1  Hz,  1H,  Ar‐H),  8.98  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H,  Ar‐H).  MS  (EI, 
m/z(%)): 244 (M+), 162 (base peak), 119, 78, 55. 

N­cyclohexyl­5­(pyridin­4­yl)­1,3,4­oxadiazol­2­amine  (6c): 
Yield: 70%. M.p.: 231‐232 oC. IR (KBr, cm‐1): 3150 (NH), 3040 
(arom. CH), 2930, 2855 (aliph. C‐H),  1600 (C=N and C=C). 
1H NMR (DMSO‐d6, δ, ppm): 1.18 (d, J = 12.1 Hz, 1H, Haliph), 1.32 



324  Ebrahimi / European Journal of Chemistry 1 (4) (2010) 322­324 
 

 

(q, J = 8.7 Hz, 4H, Haliph), 1.58 (d, J = 12.2 Hz, 1H, Haliph.), 1.73 (q, 
J= 4.7 Hz, 2H, Ar‐H), 1.96 (d, J = 8.0 Hz,  2H, Ar‐H), 3.46 (br, 1H, 
CH‐N),  7.72  (d,  J  =  5.4  Hz,  2H,  Ar‐H),  8.01  (s,  1H,  NH,  D2O 
exchange), 8.73 (d, J = 5.4 Hz, 2H, Ar‐H). MS (EI, m/z(%)): 244 
(M+), 277, 162 (base peak), 119, 78, 55, 41. 
 
3. Results and discussion  

 
The synthesis of all the intermediate and target compounds 

were  accomplished  by  the  reaction  sequence  illustrated  in 
Scheme  1.  The  synthesis  of  new  1,3,4‐thiadiazole,  1,3,4‐
oxadiazole  and  1,2,4‐triazole  compounds  was  performed  in 
several  steps.  The  required  isomeric  pyridine  carboxylic  acid 
hydrazides  1a­c  were  prepared  by  treatment  of  the 
corresponding pyridine carboxylic acid with hydrazine hydrate 
according the reported procedure [22]. The thiosemicarbazides 
3a­c were prepared by the reaction of pyridine carboxylic acid 
hydrazides  1a­c  and  cyclohexyl  isothiocyanate  2.  Then               
4‐cyclohexyl‐5‐(pyridyl)‐4H‐1,2,4‐triazole‐3‐thiol  4a­c  were 
prepared by the reaction of the appropriate thiosemicarbazides 
3a­c and sodium hydroxide in ethanol for 3 hours under reflux, 
followed  by  acidification  with  hydrochloric  acid.  The 
substituted  thiosemicarbazides  3a­c  in  conc.  sulfuric  acid 
underwent  intramolecular  dehydration  to  form  substituted 
1,3,4‐thiadiazoles 5a­c.  1,3,4‐oxadiazole 6a­c was  synthesized 
from corresponding thiosemacarbazide in presence of mercuric 
acetate as an oxidizing agent. 

The IR, NMR and Mass spectra data were used to establish 
the  structures  of  synthesized  compounds.  1H  NMR  spectra  of 
compounds 4a­c have shown a singlet signal at 14 ppm due to 
the  resonance  of  SH  proton.    In  the  IR  spectra  of  compounds 
4a­c the absence of absorptions due to NH and carbonyl groups 
and  the  appearance  of  the  absorption  at  2750  cm‐1  (SH), 
established  their  structures.  Similarly  the  1H  NMR  spectra  of 
the  compounds  5a­c  and  6a­c  showed  characteristic  absorp‐
tion (singlet at δ=8.0, D2O exchange) that was attributed to the 
NH group, is a good evidence of the expected reactions. 
 
4. Conclusion 
 

A series of new 1,2,4‐triazoles 4a­c, 1,3,4‐thiadiazoles 5a­c,  
and 1,3,4‐oxadiazoles 6a­c, were synthesized by intramolecular 
cyclization of 1,4‐disubstituted  thiosemicarbazides  in  alkaline, 
acid  and  neutral  condition,  respectively.  In  addition  to  the 
efficiency and simplicity provided, this protocol describes good 
yields of cyclization and simple purification for these products. 
 
Acknowledgement 
 

We  are  thankful  to  Arak  University  Research  Council  and 
Islamic  Azad  University  branch  Malayer  for  their  financial 
support. 
 
References 
 
[1]. Suresh  Kumar,  G.  V.;  Rajendraprasad,  Y.;  Mallikarjuna,  B.  P.; 

Chandrashekar, S. M.; Kistayya, C. Eur.  J. Med. Chem. 2010, 45, 2063‐
2074. 

[2]. Mallikarjuna, B. P.; Sastry, B. S.; Suresh Kumar, G. V.; Rajendraprasad, 
Y.;  Chandrashekar,  S.  M.;  Sathisha,  K.  Eur.  J. Med.  Chem.  2009,  44, 
4739‐4746. 

[3]. Onkol, T.; Cakir, B.; Sahin, M. F. Turk. J. Chem. 2004, 28, 461‐466. 
[4]. Schenone,  S.;  Bruno,  O.;  Ranise,  A.;  Bondavalli,  F.;  Filippeli,  W.; 

Falcone,  G.;  Giordano,  L.;  Vitelli,  M.  R.  Bioorg. Med.  Chem.  2001,  9, 
2149‐2153. 

[5]. Holla, B. S.; Gonsalves, R.; Shenoy, S. Eur. J. Med. Chem. 2000, 35, 267– 
271. 

[6]. Gokce. M.; Cakir, B.; Erol, K.; Sahin, M. F. Arch. Pharm. 2001, 334, 279‐
283. 

[7]. Laddi, U. V.; Desai, S. R.; Bennur, R. S.; Bennur, S. C. Ind. J. Heterocycl. 
Chem. 2002, 11, 319–322.  

[8]. Sahin, G.; Palaska, E.; Melike Ekizoglu, O. M. Il Farmaco 2002, 57, 539–
545. 

[9]. Li,  Z.;  Gu,  Z.;  Yin,  K.;  Zhang,  R.;  Deng,  Q.;  Xiang,  J. Eur.  J. Med. Chem. 
2009, 44, 4716‐4720. 

[10]. Ali, T. A.; El‐Kazak, A. M. Eur. J. Chem. 2010, 1(1), 6‐11. 
[11]. Rollas,  S.; Kalyoncuoğlu, N.;  Sür‐Altiner, D.;  Yegenoğlu,  Y. Pharmazie 

1993, 48, 308‐309. 
[12]. Holla, B. S.; Rao, B. S.; Sarojini, B. K.; Akberali, P. M. Eur. J. Med. Chem. 

2004, 39, 777‐783. 
[13]. Duran, A.; Dogan, H. N.; Rollas S.; Farmaco 2002, 57, 559‐564. 
[14]. Sadana,  A.  K.;  Mirza,  Y.;  Aneja,  K.  R.;  Prakash,  O.  Eur.  J. Med.  Chem. 

2003, 38, 533‐538. 
[15]. Vu, C. B.; Shields, P.; Peng, B.; Kumaravel, G.; Jin, X.; Phadke, D.; Wang, 

J.; Engber, T.; Ayyub, E.; Petter, R. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 
4835‐838. 

[16]. Ilango, K.; Valentina, P. Eur. J. Chem. 2010, 1(1), 50‐53. 
[17]. Foroughifar,  N.;  Mobinikhaledi,  A.;  Ebrahimi,  S.  Synthesis  2009,  15, 

2557‐2560. 
[18]. Mobinikhaledi, A.;  Foroughifar, N.; Khanpour, M.;  Ebrahimi,  S. Eur.  J. 

Chem. 2010, 1(1), 33‐36. 
[19]. Foroughifar,  N.;  Mobinikhaledi,  A.;  Ebrahimi,  S.;  Moghanian,  H.; 

Bodaghi Fard, M. A.; Kalhor, M. Tetrahedron Lett. 2009, 50, 836‐839. 
[20]. Foroughifar,  N.; Mobinikhaledi,  A.; Ebrahimi,  S.; Bodaghi Fard,  M. A.; 

Moghanian, M. J. Chin. Chem. Soc. 2009, 56, 1043‐1047. 
[21]. Foroughifar,  N.;  Mobinikhaledi,  A.;  Ebrahimi,  S.  Synthetic  Commun. 

2010, 40, 2421‐2428. 
[22]. Zamani, Kh.; Faghihi, Kh.; Tofighi, T. Turk. J. Chem. 2004, 28, 95‐100.