Microsoft Word - European_Journal_of_Chemistry_1_2_2010_134_139_71


European Journal of Chemistry 1 (2) (2010) 134‐139 

 
European Journal of Chemistry 

ISSN 2153‐2249 (Print) / ISSN 2153‐2257 (Online)  2010 EURJCHEM 
DOI:10.5155/eurjchem.1.2.134‐139.71 

   

 

European Journal of Chemistry 
Journal homepage: www.eurjchem.com 

 
     

Novel isoquinoline derivatives from isochromen‐1,3‐dione 

Mahmoud Refaee Mahmoud, Manal Mohamed El‐Shahawi,  
Eman Abd El‐Fattah El‐Bordany and Fatma Saber Mohamed Abu El‐Azm* 

Chemistry Department, Faculty of Science, Ain Shams University, Abbassia 11566, Cairo, Egypt 

*Corresponding author at: Chemistry Department, Faculty of Science, Ain Shams University, Abbassia 11566, Cairo, Egypt. Tel.: +2.202.4821096; 
fax: +2.202.831836. E­mail address: ftmsaber@yahoo.com  (F. Saber). 

 
 

   

     
ARTICLE INFORMATION    ABSTRACT
Received: 21 April 2010 
Received in revised form: 12 May 2010 
Accepted: 12 May 2010 
Online: 30 June 2010 

KEYWORDS 

  A  number  of  novel  isoquinoline  derivatives  have  been  synthesized  using  the  readily
obtainable  (E)‐4‐(3,4‐dimethoxybenzylidene)‐4H‐isochromene‐1,3‐dione, 2,  via  the  reaction
with  different  nitrogen  nucleophiles  such  as  cyanoethanoic  hydrazide,  cyclohexylamine,
2‐aminothiophenol and p‐toluenesulfonohydrazide. Furthermore, the reactivity of 2  towards
thiophenol, and ethylcyanoacetate has been investigated. 

Isochromene‐1,3‐dione 
Isoquinolines 
2‐Cyanoethanoic hydrazide 
Nitrogen nucleophiles 

 
1. Introduction 
 

In  recent  years,  there  has  been  increasing  interest  in  the 
synthesis of natural products,  since;  they are an excellent and 
reliable  source  for  the  development  of  new  drugs.  In  this 
context,  chromene  derivatives  are  a  class  of  natural  products 
that often occurs as microbial metabolites and  that have been 
found  to  exhibit  interesting  biological  properties,  [1‐7] 
including  antifungal,  anti‐inflammatory,  anti‐allergic,  narcotic, 
anti‐angiogenic, anti‐malarial, [8] anti‐bacterial, [9] anti‐cancer, 
anti‐virus  [10] and anti‐microbial activities [11,12].  In view of 
their  natural  occurrence,  biological  activities  and  utility  as 
synthetic  intermediates,  [13‐27] we  report  here  the  synthesis  
of  novel  isochromene  and  isoquinoline  derivatives  starting 
from  the  readily  obtainable  Z‐2‐[1‐carboxy‐2‐(3,4‐dimethoxy 
phenyl)vinyl]‐benzoic acid, 1 [28]. 
 
2. Experimental  
 

All melting points were taken on Griffin and Geory melting 
point apparatus and are uncorrected. IR spectra were recorded 
on  Pye  Unicam  SP  1200  spectrophotometer  using  KBr Wafer 
technique.  1H‐NMR  spectra  were  determined  on  a  Varian 
Gemini  300  MHz  using  TMS  as  internal  standard  (chemical 
shifts in δ‐scale). EI‐MS were measured on a Schimadzu‐GC‐MS, 
QP 1000 EX instrument operating at 70 eV. Elemental analyses 
were carried out at the microanalytical unit, faculty of science, 
Ain  Shams  University  by  using  Perkin‐Elmer  2400  CHN 
elemental analyzer and satisfactory analytical data (± 0.4) were 
obtained for all compounds.  
 
2.1. (E)­4­(3,4­dimethoxybenzylidene)­4H­isochromene­1,3­
dione (2) 
 

A  mixture  of  the  diacid  1  (3.28  g,  0.01  mole)  and  acetyl 
chloride  (30 mL) was  refluxed  for  10 minutes  on water  bath. 

The  reaction mixture was  allowed  to  cool  then  the  separated 
solid  was  filtered  off,  dried  and  then  recrystallized  from 
ethanol  to  give  2  as  orange  crystals.  M.p.:  138‐140  oC,  yield 
(2.89 g) 90%. IR (ν): 1773, 1725 cm‐1 (C=Ocoupling bands). 1H‐NMR 
(CDCl3) δ 8.1‐7 (m, 7Harom.), 6.9 (s, 1H, olefinic H), 3.93 (s, 3H, 
OMe)  and  3.69  (s,  3H,  OMe).  MS:  310  (100),  295  (12.6),  222 
(11.2), 165 (14.0), 151 (12.9), 89 (3.8). Anal. Calcd. for C18H14O5 
(310.3): C, 69.76; H, 4.55. Found: C, 69.63; H, 4.61. 
 
2.2. (Z)­4­(3,4­dimethoxybenzylidene)­4H­isochromene­1,3­
dione (3) 
 

A  mixture  of  the  diacid  1  (3.28  g,  0.01  mole)  and  N,N‐
dicyclohexyl  carbodiimide  DCC  (2  g)  in  dry  benzene  (30 mL) 
was  stirred  overnight  at  room  temperature.  The  deposited 
dicyclohexylurea was separated. Evaporation of benzene left a 
yellow  solid  which  filtered  off,  dried  and  then  recrystallized 
from  ethanol  to  give  3  as  yellow  crystals;  M.p.:  163‐165  oC, 
yield (2.64 g) 85%. IR (ν): 1768, 1720 cm‐1 (C=Ocoupling bands). 1H‐
NMR  (CDCl3)  δ  8.3‐7  (m,  7Harom.),  6.4  (s,  1H,  CH=),  3.8  (s,  3H, 
OMe),  3.74  (s,  3H,  OMe).  MS:  310  (100).  Anal.  calcd.  for 
C18H14O5 (310.3): C, 69.76; H, 4.55. Found: C, 69.69; H, 4.63. 
 
2.3. (E)­N­(4­(3,4­dimethoxybenzylidene)­1,3­dioxo­3,4­
dihydroisoquinolin­2(1H)­yl)­2­cyano­acetamide (4)  and 
(E)­N'­(3,4­dimethoxybenzylidene)­2­cyanoacetohydrazide 
(5) 
 

A  mixture  of  compound  2  (3.1  g,  0.01  mole)  and 
cyanoethanoic  hydrazide  (0.99  g,  0.01  mole)  in  dioxane  (30 
mL) was refluxed for 6 h. After concentration of  the solvent, a 
yellow  solid  was  deposited which  filtered  off,  dried  and  then 
recrystallized  from ethanol  to  give 4.  Slow evaporation of  the 
filtrate  leave  oil  which  solidify  after  trituration  with  small 
amount  of  ethanol.  The  separated  solid was  filtered  off,  dried 



Mahmoud et al. / European Journal of Chemistry 1 (2) (2010) 134­139  135 
 

 
 

and  then  recrystallized  from  ethanol  to  give 5  as  pale  yellow 
crystals. 4: M.p.: 210‐213 oC, yield 45%. IR (ν): 3210 cm‐1 (NH), 
2257 cm‐1 (C≡N), 1748, 1682 cm‐1 (C=O). 1H‐NMR (DMSO‐d6) δ 
11.07 (s, 1H, NH, exchangeable with D2O), 8.09‐7.08 (m, 8Harom. 
+  olefinic  H),  4.05  (s,  2H,  COCH2CN),  3.85  (s,  6H,  2OMe). MS: 
391 (71.3), 323 (21.4), 309 (17.1), 216 (100), 176 (43.5), 151 
(50.8),  145  (32.2),  90  (49.5),  64  (13.8).  Anal.  calcd.  for 
C21H17N3O5  (391.38):  C,  64.45;  H,  4.38;  N,  10.74.  Found:  C, 
64.24; H, 4.18; N, 10.44. 13C‐NMR (DMSO‐d6) for compound 4 is 
given in Scheme 1. 

 

Scheme 1 
 

5: M.p.: 150‐152oC, yield 13%. IR (ν): 3194 cm‐1 (NH), 2261 cm‐

1 (C≡N), 1680 cm‐1 (C=O). 1H‐NMR (CDCl3) δ 10.1 (br.s, 1H, NH), 
8.6  (s,  1H,  CH=N),  7.7‐7.1  (m,  3Harom.),  4.0  (s,  2H,  COCH2CN), 
3.88 (s, 3H, OMe), 3.8 (s, 3H, OMe). MS: 247 (61.6), 163 (100), 
148  (35.6),  120  (11.8),  92  (25.4).  Anal.  calcd.  for  C12H13N3O3 
(247.25): C, 58.29; H, 5.30; N, 16.99. Found: C, 58.4; H, 5.12; N, 
17.09. 
 
2.4. Pyrido[1,2­b]­1,2,4­triazolo[5,1­a]isoquinolinone 
derivative (6) 
 

A mixture of the isoquinolin‐1,3‐dione 4 (3.91 g, 0.01 mole) 
and  p‐chlorobenzylidene‐malononitrile  (1.88  g,  0.01  mole)  in 
50 mL  ethanol  and  drops  of  piperidine was  refluxed  for  6  h. 
After  cooling,  the  reaction  mixture  was  acidified  with  cold 
dilute hydrochloric acid. The precipitated solid was collected by 
filtration,  washed  with  water,  dried  and  then  recrystallized 
from  benzene/ethanol  to  give  6  as  buff  crystals.  M.p.:  310‐
312oC, yield 55%. IR (ν): 2220 cm‐1 (C≡N), 1672 cm‐1 (C=Ocyclic 
amide).  1H‐NMR  (DMSO‐d6)  δ  8.7‐7.2  (m,  11  Harom.),  6.9  (s,  1H, 
CH=), 4.08 (d, 1H, COCHCN), 3.9 (s, 3H, OMe), 3.82 (s, 3H, OMe), 
3.66 (d, 1H, CH).  MS: 298 ([M‐C17H12O3], 65.0), 265 (83.3), 185 
(100), 129 (40.8), 105 (54.2), 78 (25.0), 77 (23.3). Anal. calcd. 
for C31H20ClN5O4 (561.97): C, 66.25; H, 3.59; Cl, 6.31; N, 12.46. 
Found: C, 66.4; H, 3.36; Cl, 6.09; N, 12.11. 
 
2.5. (E)­1­[4­(3,4­dimethoxybenzylidene)1,3­dioxo­3,4­
dihydroisoquinolin­2­(1H)­yl]­6­amino­2­oxo­1,2­
dihydropyridin­3,5­dicarbonitrile (7) 
 

A mixture of the isoquinolin‐1,3‐dione 4 (3.91 g, 0.01 mole) 
and  ethoxymethylene‐malononitrile  (1.22  g,  0.01 mole)  in  50 
mL ethanol and drops of piperidine was refluxed for 6 h. After 
cooling,  the  reaction  mixture  was  acidified  with  cold  dilute 
hydrochloric  acid.  The  precipitate  was  collected  by  filtration, 
washed with water, dried and then recrystallized from ethanol 
to give 7 as brown crystals. M.p.: 200‐203oC, yield 35%. IR (ν): 
br. 3332 cm‐1 (NH), 2210 cm‐1 (C≡N), 1682 cm‐1 (C=O). 1H‐NMR 
(DMSO‐d6) δ 8.8‐7.3  (m, 8Harom.), 7.0  (s, 1H, olefinic H), 3.9  (s, 
3H,  OMe),  3.76  (s,  3H,  OMe),  3.0  (br.s,  2H, NH2,  exchangeable 
with D2O). MS:  329  ([M‐Ar.,  ‐H.],  67.9),  328  (100),  302  (29.9), 

301  (77.4),  247  (67.9),  151  (59.9),  91  (17.7),  65  (13.4).  Anal. 
calcd.  for  C25H17N5O5  (467.43):  C,  64.24;  H,  3.67;  N,  14.98. 
Found: C, 64.2; H, 3.53; N, 14.66. 
 
2.6. (E)­2­(2­(cyclohexylcarbamoyl)phenyl)­3­(3,4­
dimethoxyphenyl)acrylic acid (8) 
 

A mixture of compound 2 (3.1 g, 0.01 mole) and cyclohexyl 
amine (0.99 mL, 0.01 mole) in 30 mL dioxane was refluxed for 
3 h. After concentration of the solvent, a yellowish white solid 
was deposited then filtered off, washed with ethanol, dried and 
recrystallized  from  ethanol  to  give  8  as  yellowish  white 
crystals. M.p.: 162‐164oC, yield 70%. IR (ν): br. NH, OH centered 
at 3309 cm‐1, 1707 cm‐1 (C=Oacid), 1640 cm‐1 (C=Oamide). 1H‐NMR 
(CDCl3) δ 11.6 (br.s, 1H, COOH), 9.2‐9.4 (br.s, 2H, exchangeable 
with D2O), 8.3‐6.4 (m, 7Harom.), 5.8 (s, 1H, olefinic H), 3.7 (s, 6H, 
2OMe) and 1.8‐0.96 (m, 11H, C6H11‐). MS: 409 (4.5), 311 (5.6), 
310  (20.5),  295  (3.4),  222  (4.7),  165  (10.8),  151  (33.0),  98 
(9.2), 89 (8.5), 56 (100). Anal. Calcd. for C24H27NO5 (409.47): C, 
70.40; H, 6.65; N, 3.42. Found: C, 70.36; H, 6.41; N, 3.5. 
 
2.7. (E)­4­(3,4­dimethoxybenzylidene)­2­cyclohexyl 
isoquinoline­1,3(2H,4H)­dione (9) 
 

A mixture of 8 (4.1 g, 0.01 mole) and freshly distilled acetic 
anhydride (20 mL) was refluxed for 2 h. The reaction mixture 
was  allowed  to  cool  then  poured  on  ice‐cold  water.  The 
deposited  solid  was  filtered  off,  washed  several  times  with 
water, dried and then recrystallized from benzene to give 9 as 
orange  crystals.  M.p.:  162‐4oC,  yield  80%.  IR  (ν):  1759,  1723 
cm‐1  (C=Ocoupling  bands).  1H‐NMR  (CDCl3)  δ  7.9‐6.8  (m,  8Harom.  + 
olefinic  H),  3.8  (s,  3H,  OMe),  3.77  (s,  3H,  OMe),  2.6‐1.14  (m, 
11H,  C6H11‐). MS:  391  (3.0),  310  ([M‐C6H11],  100). Anal.  calcd. 
for  C24H25NO4  (391.46):  C,  73.64;  H,  6.44;  N,  3.58.  Found:  C, 
73.7; H, 6.32; N, 3.29. 13C‐NMR (CDCl3) for compound 9 is given 
in Scheme 2. 

 

Scheme 2 
 
2.8. (E)­N­((E)­4­(3,4­dimethoxybenzylidene)­3­oxo­3,4­
dihydroisochromen­1­ylidene)­cyclo­hexanaminium 
perchlorate (10) 
 

A  suspension  of  compound  8  (4.1  g,  0.01  mole)  in  acetic 
anhydride (20 mL) and (1 mL, 0.01 mole) perchloric acid was 
stirred  at  room  temperature  in  an  ice  bath  for  a  few minutes 
until  an  orange  crystals  were  formed.  The  deposited  crystals 
were  filtered  off,  washed  with  dry  diethyl  ether  to  give  10; 
yield 85%. IR (ν): 3345 cm‐1 (NH+), 1809 cm‐1 (C=O), 1643 cm‐1 
(C=N+). MS: 391 ([M‐HClO4], 17.9), 308 (22.5), 294 (12.1), 278 
(13.9),  151  (36.4),  89  (15.6),  55  (100).  Anal.  Calcd.  for 
C24H26ClNO8 (491.92): C, 58.60; H, 5.33; Cl, 7.21; N, 2.85. Found: 
C, 58.3; H, 5.1; Cl, 7.4; N, 3.0. 
 



136  Mahmoud et al. / European Journal of Chemistry 1 (2) (2010) 134­139 
 

 

2.9. 2­((2E,4E)­2­(3,4­dimethoxyphenyl)benzo[b][1,4] 
thiazepin­3­yl)benzoic acid (11) 
 

A  mixture  of  compound  2  (3.1  g,  0.01  mole)  and  2‐
aminothiophenol  (1.25  g,  0.01  mole)  in  30  mL  dioxane  was 
refluxed for 8 h. After concentration of the solvent, a yellowish 
white  solid  was  deposited  which  filtered  off,  dried  and 
recrystallized  from  benzene/ethanol  to  give  11  as  yellowish 
white  crystals.  M.p.:  176‐178oC,  yield  73%.  IR  (ν):  br.  3422‐
2836 cm‐1 (OHacid), 1684 cm‐1 (C=O). 1H‐NMR (CDCl3) δ 10.5 (s, 
1H,  COOH,  exchangeable with D2O),  7.8‐6.5  (m,  12Harom.  +  1H, 
N=CH), 3.85 (s, 3H, OMe), 3.7 (s, 3H, OMe). MS: 417 (12.5), 310 
(49.6),  240  (6.3),  151  (69.7),  134  (9.4),  108  (13.8),  91  (15.6), 
76  (57.5),  65  (43.1).  Anal.  calcd.  for  C24H19NO4S  (417.48):  C, 
69.05; H, 4.59; N, 3.36; S, 7.68. Found: C, 68.8; H, 4.32; N, 3.09; 
S, 7.41. 13C‐NMR (CDCl3) for compound 11 is given in Scheme 3. 
 

Scheme 3 
 
2.10. 2­[1­Carboxy­2­(3,4­dimethoxyphenyl)­2­(phenylthio) 
ethyl]benzoic acid (12) 
 

A mixture of compound 2 (3.1 g, 0.01 mole) and thiophenol 
(1.1 mL, 0.01 mole) in 40 mL dry benzene was refluxed for 10 
hrs.  After  concentration  of  the  solvent,  a  yellow  oil  was 
obtained  which  was  solidified  after  trituration  with  diethyl 
ether.  The  separated  solid  was  filtered  off,  dried  and 
recrystallized  from  benzene/ethanol  to  give  12  as  colorless 
crystals. M.p.: 170‐173oC, yield 81%. IR (ν): br. 3480‐2500 cm‐1 
(OHacid),  1717,  1700  cm‐1  (C=O).  1H‐NMR  (DMSO‐d6)  δ  7.6‐6.5 
(m, 12 Harom.), 5.67‐5.63 (d, IH, J = 12 Hz), 5.0‐4.97 (d, IH, J = 9 
Hz), 3.69 (s, 6H, 2OMe). MS: 328 ([M‐PhSH], 5.5), 310 (13), 151 
(19.9), 110 ([PhSH+.], 61.6), 91 (19.9), 65 (26). Anal. calcd.  for 
C24H22O6S  (438.49): C, 65.74; H, 5.06; S, 7.31. Found: C, 65.46; 
H, 5.0; S, 7.62. 
 
2.11. (E)­2­(2­(4­methylbenzenesulfonamidocarbamoyl) 
phenyl)­3­(3,4­dimethoxyphenyl)­acrylic acid (13) 
 

A  mixture  of  compound  2  (3.1  g,  0.01  mole)  and  p‐
toluenesulfonohydrazide (1.86 g, 0.01 mole)  in 30 mL dioxane 
was  refluxed  for  6  h.  After  concentration  of  the  solvent,  a 
yellow  solid  was  deposited  then  filtered  off,  dried  and 
recrystallized  from  benzene/ethanol  to  give  13  as  yellow 
crystals.  M.p.:  168‐170oC,  yield  68%.  IR  (ν):  3350‐2530  cm‐1 
(OH),  3315  cm‐1  (NH),  1699  cm‐1  (C=Oacid),  1676  cm‐1  (C=Oacid 
hydrazide). MS: 330 (11.3), 186 (28.0), 163 (47.5), 135 (94.7), 91 
(100), 65 (65.5). Anal. calcd. for C25H24N2O7S (496.53): C, 60.47; 
H, 4.87; N, 5.64; S, 6.46. Found: C, 60.73; H, 4.77; N, 5.45; S, 6.24. 
 
2.12. Ethyl­α­cyano­3,4­dimethoxy cinnamate (14) 
 

A  mixture  of  compound  2  (3.1  g,  0.01  mole)  and  ethyl 
cyanoacetate  (1.13  mL,  0.01  mole)  in  30  mL  dioxane  in  the 
presence of drops of  triethylamine was  refluxed  for 3 h. After 
concentration of the solvent, a pale yellow solid was deposited 

then  filtered off,  dried and  recrystallized  from ethanol  to  give 
14  as pale yellow crystals. M.p.: 138‐140oC, yield 77%.  IR  (ν): 
2221  cm‐1  (C≡N),  1713  cm‐1  (C=Oester).  MS:  261  (100).  Anal. 
calcd. for C14H15NO4 (261.27): C, 64.36; H, 5.79; N, 5.36. Found: 
C, 64.6; H, 5.71; N, 5.34. 
 
3. Results and Discussion 
 
3.1. Chemistry 
 

Attempted cyclization of 1 using acetyl chloride for 15 min. 
produced  (E)‐4‐(3,4‐dimethoxybenzylidene)‐4H‐isochromene‐
1,3‐dione 2 as  the sole product (yield 90%). The  formation of 
the E‐isomer 2 may be attributed to the cis‐trans isomerization 
which  understandable  in  view  of  the  drastic  acidic  reaction 
conditions,  being  HCl  liberated  during  anhydride  formation. 
Complications due to isomerization were overcome by the use 
of DCC as dehydrating agent which gave 3 as  the sole product 
(Scheme 4). 

Cyclization to compounds 2 and 3 was inferred from the IR 
spectra which displayed the carbonyl coupling bands expected 
for the six‐membered anhydride with α,β‐conjugation. Analysis 
of  the  observed  signals  in  the  1H‐NMR  spectra  of  2  and  3 
revealed a singlet for ethylenic proton with down field chemical 
shift at δ = 6.9 ppm which may suffer from the shield effect of 
the carbonyl group, and that of the Z‐isomer 3 at lower value (δ 
= 6.4 ppm).  [29,30] Furthermore,  the mass spectra of 2 and 3 
show the correct molecular ion peak at m/z = 310 which is the 
base peak. 
 

      
Scheme 4 

 
A  number  of  novel  isoquinoline‐1,3‐diones  have  been 

synthesized using isochromen‐1,3‐dione 2 upon treatment with 
cyanoethanoic hydrazide or cyclohexylamine. Thus, refluxing 2 
with  cyanoethanoic  hydrazide  in  dioxane  gave  isoquinoline 
derivative 4  together with  a minor  amount  of  the  elimination 
product 5  (Scheme 5).   The  IR spectrum of 4 displayed υNH at 
3210 cm‐1, υC≡N at 2257 cm‐1, υC=O at 1748 and 1682 cm‐1 due to 
the carbonyl absorption bands of  the vibrational coupling and 
saturated carbonyl group in the side chain. 1H‐NMR spectrum of 
4  (DMSO‐d6)  revealed  signals  at  δ  (ppm):  11.07  (s,  1H,  NH, 
exchangeable with D2O), 8.09‐7.08 (m, 8Harom. + olefinic H), 4.05 
(s,  2H,  COCH2CN)  and  3.85  (s,  6H,  2OMe).  Furthermore,  full 
analysis of the mass spectrum of compound 4 agrees well with 
the  assigned  structure.  Thus,  the  EI  fragmentation  shows  the 
correct molecular ion peak at m/z = 391 (71.3%) together with 
the base peak at m/z = 216. 
 



Mahmoud et al. / European Journal of Chemistry 1 (2) (2010) 134­139  137 
 

 
 

Scheme 5
  

The structure of the minor product (13%) 5 was confirmed 
from  the  analytical  and  spectroscopic  data.  The  highest 
recorded  peak  in  the  mass  spectrum  at  m/z  =  247  (61.6%) 
represent the molecular ion which upon loss of cyanoacetamide 
molecule afforded the base peak at m/z = 163 (Scheme 6). 
 

Scheme 6 
 

Adequate  evidence  for  the  structure 5  was  performed  by 
comparison (M.p., TLC and IR spectrum) with authentic sample 
prepared  from  the  condensation  of  3,4‐dimethoxy‐
benzaldehyde  with  cyanoethanoic  hydrazide  in  refluxing 
ethanol.  The  formation  of  compounds  4  and  5  could  be 
explained according to Scheme 7. 

  Compelling  evidence  for  the  isoquinolin‐1,3‐dione  4  is 
forthcoming by  study of  its  reactivity  towards  some activated 
nitriles  such  as  arylidenemalononitrile  and  ethoxy‐ 
methylenemalononitrile.  Thus,  reaction  of  4  with  p‐
chlorobenzylidenemalononitrile  in  refluxing  ethanol  in  the 
presence  of  piperidine  afforded  pyrido[1,2‐b]‐1,2,4‐
triazolo[5,1‐a]isoquinolinone  derivative 6,  whereas  under  the 

same conditions, treatment of 4 with ethoxymethylenemalono‐
nitrile  yielded  (E)‐1‐[4‐(3,4‐dimethoxybenzylidene)1,3‐dioxo‐
3,4‐dihydroisoquinolin‐2‐(1H)‐yl]‐6‐amino‐2‐oxo‐1,2‐dihydro 
pyridin‐3,5‐dicarbonitrile 7 (Scheme 5). 
 

Scheme 7 
 



138  Mahmoud et al. / European Journal of Chemistry 1 (2) (2010) 134­139 
 

 

The  reaction  of  isochromene  2  with  cyclohexylamine  in 
refluxing  dioxane  afforded  (E)‐2‐[2‐(N‐cyclohexyl‐
carbamoyl)phenyl]‐3‐(3,4‐dimethoxyphenyl)  acrylic  acid  8 
which  readily  cyclized  using  freshly  distilled  acetic  anhydride 
to  give  (E)‐4‐(3,4‐dimethoxy  benzylidene)‐2‐cyclohexyliso 
quinoline‐1,3‐(2H,4H)‐dione 9. Furthermore,  the amido acid 8 
in the presence of a mixture of acetic anhydride and perchloric 
acid at 0oC under  the condition described by Boyed et al.  [31] 
yielded  the  homophthalisoimidium  perchlorate  10.  The  IR 
spectrum  of 10  exhibited  typical  carbonyl  and  iminium  C=N+ 
absorption  frequencies  at  1809  cm‐1  and  1643  cm‐1, 
respectively. The highest recorded peak  in  the mass spectrum 
of 10 represents the radical cation [M+. – HClO4] (Scheme 5). A 
tentative explanation for the formation of 10  is represented in 
Scheme 5. 
 

Scheme 8 
 

Isochromen‐1,3‐dione  2  behave  differently  when  reacted 
with  2‐aminothiophenol.  Reaction  using  a  1:1  molar  ratio  in 
refluxing dioxane afforded  the adduct with molecular  formula 
C24H19NO4S  [M+.  =  417]. Many  structures  seemed  possible  for 
this product. The assigned benzo[1,4]‐thiazepine  structure 11 
was validated on the basis of  the  following arguments:  i‐   The 
compound  is  soluble  in  aqueous  sodium bicarbonate  solution, 
ii‐  The  IR  spectrum  revealed  the  presence  of  carbonyl 
stretching  absorption  band  at  1684  cm‐1  together  with  the 
broad band for carboxylic‐OH at 3480‐2850 cm‐1,  iii‐ The spot 
test for SH group is negative  (Scheme 9).  

When  equimolar  amounts  of  compound 2  and  thiophenol 
were refluxed in boiling dioxane evaporation of the solvent left 
a  crude  solid  product  which  completely  dissolved  in  an 
aqueous  sodium  bicarbonate  solution  and  precipitated  when 
treated  with  ice  cold  hydrochloric  acid.  This  product  was 
identified  as  2‐[1‐carboxy‐2‐(3,4‐dimethoxyphenyl)‐2‐(phenyl 
thio)ethyl]benzoic acid 12  as by  spectroscopic data. Thus,  the 
IR  spectrum  of  12  showed  the  typical  stretching  absorption 
bands at 3480‐2500 (br) and 1717, 1700 cm‐1 of the carboxylic 
acid  group  (νOH,  νCO).  1H‐NMR  spectrum  (DMSO‐d6)  of  12 
revealed the signals at δ 7.6‐6.5 (m, 12 Harom.), 5.7‐5.6 (d, IH, J = 
12  Hz),  5.0‐4.97  (d,  IH,  J  =  9  Hz)  and  3.69  (s,  6H,  2OMe). 
Treatment  of  the  isochromene  dione  2  with  p‐
toluenesulfonohydrazide  in  refluxing  dioxane  yielded  the 
hydrazide derivative 13 (Scheme 9). 

The  reactivity  of  compound  2  towards  the  carbon 
nucleophiles has been investigated too. Thus, isochromene‐1,3‐
dione 2 when reacted with ethyl cyanoacetate  in the presence 
of  triethylamine  in  boiling  dioxane  afforded  the  unexpected 
ethyl‐α‐cyano‐3,4‐dimethoxy cinnamate [32] 14.  

The  structure  of  14  was  confirmed  besides  the 
spectroscopic  data  by  identity  with  an  authentic  sample 
obtained from the condensation of 3,4‐dimethoxybenzaldehyde 

with ethyl cyanoacetate in refluxing ethanol in the presence of 
drops  piperidine.  The  formation  of  14  could  be  explained  as 
outlined in Scheme 10.  
 

2

Dioxane /

14

11

12

Ar = -C6H3(OMe)2 3:4

13

HS

H2N

CO2H

N

SAr

HAr

CO2H

O

NH-NH-SO2 Me

NH2-NH-SO2 Me

Dioxane

CO2H

CO2H

H

Ar
SPh
H

Dioxane /

SH

CN

CO2Et

NEt3 / Dioxane

CN

CO2Et

Ar

H

Scheme 9 
 

Scheme 10 
 
3.2. Biological investigation­antimicrobial activity  
 

The  antimicrobial  screening  of  some  of  the  synthesized 
compounds  was  done  using  the  agar  diffusion  assay.  This 
screening was  performed  against  the  Gram‐negative  bacteria, 
Escherichia  coli  ATCC  10536  and  Gram‐positive  bacteria, 
Staphylococcus  aureus  ATCC  06538  in  addition  to  the 
pathogenic  fungi  Candida  albicans  ATCC  1023  and  Aspergilus 
flavus. A strong activity was observed with compounds 4, 9, 11, 
12 and 13 which proved to possess marked activity against E. 
coli, S. aurous and C. albicans. The inhibitory concentration was 
determined  for  each  of  the  active  compounds  along  with 
Tetracycline Antibacterial agent and Amphotericin B Antifungal 
agent.  No  activity  was  detected  for  all  the  synthesized 
compounds  towards  Aspergilus  flavus.  Results  are  shown  in 
Table 1. 

 
 
 

 
 
 



Mahmoud et al. / European Journal of Chemistry 1 (2) (2010) 134­139  139 
 

 
 

Table 1. Antimicrobial screening results of the tested compounds at 1000 g/mLa. 

Sample 
Inhibition zone diameter (mm/mg sample) 

Escherichia 
coli (G­) 

Staphylococcus 
aureus (G+) 

Aspergilus  
flavus (Fungus) 

Candida 
albicans (Fungus) 

Control : DMSO 0.0 0.0 0.0  0.0
Tetracycline Antibacterial agent (Standard)  32 30 ‐‐  ‐‐
Amphotericin B Antifungal agent (Standard)  ‐‐ ‐‐ 18  20

4  15 15 0.0  0.0
9  17 18 0.0  16
11  15 14 0.0  0.0
12  16 17 0.0  0.0
13  18 16 0.0  15

a 0.0, no activity, (inhibition zone < 7 mm), weak activity (7‐10 mm), moderate activity (11‐15 mm), strong activity (> 15 mm). Solvent : DMSO. 
 
References 
 
[1]. Alien, G. R.; Littell, R.; McEvoy, F. J.; Sloboda, A. E. J. Med. Chem. 1972, 

15, 934‐937. 
[2]. Barry, R. P. Chem. Rev. 1964, 64, 229‐260. 
[3]. Billingam, M. E. G. J. Pharmacol. 1981, 72, 523‐526. 
[4]. Kovacs, T.; Sonnenbichler, J. Liebigs Ann. Rcl. 1997, 1, 211‐212. 
[5]. Mali, R. S.; Babu, K.N . J. Org. Chem. 1998, 63, 2488. 
[6]. Noguchi,  S.;  Kishimoto,  S.;  Minamida,  I.;  Obayashi,  M.  Chem.  Pharm. 

Bull. 1974, 22, 529‐536. 
[7]. Stadler, M.; Anke, H.; Sterner, O. J. Antibio. 1995, 48, 261‐266. 
[8]. Chinworrungs, M.; Kittakoop, P.; Isaka, M.; Chanphen, R.; Anicharoen, 

M.;  Thebtaranonth,  Y.  J.  Chem.  Soc.,  Perkin  Trans  1 2002,  22,  2473‐
2476. 

[9]. Rama, N. H.; Iqbal, R.; Zamani, K. J. Chem. Soc. Pak. 1998, 20, 62‐65. 
[10]. Stephen  W.  P.;  Koslowski,  M.  C.  Tetrahedron  Lett.  2001,  42,  3567‐

3570. 
[11]. Hajipour, A. ; Mallakpour, S. ; Imanzadeh, G. Indian J. Chem. 2001, 40B, 

250‐251. 
[12]. Karina,  F.;  Devienna,  M.;  Sela  Raddi,  G.;  Eliana,  A.;  Varand,  Z.  Z. 

Naturforsch 2002, 57, 85‐88. 
[13]. Gitto,  R.;  Barreca,  M.;  Francica,  E.;  Caruse,  R.;  Deluea,  L.;  Russo,  E.; 

Desarro, G.; Chimirri, A. Arkivoc 2004, 5, 170‐180. 
[14]. Azizian,  J.; Mohammadi, A. A.; Karami, A. R.; Mohammadizadeh, M. R. 

A. J. Org. Chem. 2005, 70, 350‐352. 
[15]. Kandinska, M. I.; Kozekov, I. D.; Palamareva, M. D. Molecules 2006, 11, 

403‐414. 
[16]. Kane, T. R.; Ly, C. Q.; Kelly, D.E.; Denner, J. M. J. Comb. Chem. 2004, 6, 

564‐572. 
[17]. Kim,  H.  J.;  Yoon,  U.  C.;  Young,  S.  Y.;  Park,  N.  S.;  Cedeistrom,  E.M.; 

Marriano; P. S. J. Org. Chem. 1998, 63, 860‐863. 
[18]. Kozekov,  I.  D.;  Koleva,  R.  I.;  Palamareva,  M.  D.  J. Heterocyclic  Chem. 

2002, 39, 229‐236. 
[19]. Stoyanova, M. P.; Kozekov, I. D.; Palamareva, M.D. J. Heterocyclic Chem. 

2003, 40, 795‐803. 
[20]. Yadav,  J.  S.; Reddy, B. V. S.;  Saritha Raj, K.; Prasad, A. R. Tetrahedron 

2003, 59, 1805‐1809. 
[21]. Zalan,  Z.;  Martinek,  T.  A.;  Lazar,  L.;  Fulop,  F.  Tetrahedron 2003,  59, 

9117‐9125. 
[22]. Coelho, F.; Veronese, D.; Lopes, E. C. S.; Rossi, R. C. Tetrahedron Lett. 

2003, 44, 5731‐5735. 
[23]. Shaabani, A.; Soleimani, E.; Khavasi, H. R. Tetrahedron Lett. 2007, 48, 

4743‐4747. 
[24]. Knolker, H. J.; Agarwal, S. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 1173‐1175. 
[25]. Scott, J. D.; Williams, R. M. Chem. Rev. 2002, 102, 1669‐1730. 
[26]. Mahmoud, M. R.; El‐Shahawi, M. M.; Farahat, S. E. J. Chem. Res. 2008, 2, 

86‐88. 
[27]. Mahmoud, M. R.; El‐Shahawi, M. M.; Farahat, S. E. J. Chem. Res. 2008, 1, 

59‐60. 
[28]. Mahmoud, M. R.; El‐Shahawi, M. M.; El‐Bordany, E. A. A.; Abu El‐Azm, 

F.S . M. Synth. Commun. 2010, 40, 666‐676.  
[29]. Morgenstern,  A.  P.;  Schuitj,  C.;  Nauta,  W.  T.  J.  Chem.  Soc.  Chem. 

Commun. 1969, 7, 321‐322. 
[30]. Morgenstern, A. P.; Schuitj, C.; Nauta, W. T. J. Chem. Soc. 1971, 3706‐

3712. 
[31]. Boyed, G. V.; Monteil, R. L. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1978, 11, 1338‐

1350. 
[32]. Sausen, G. N.; Engelhardt, V. A.; Middleton, W. J. J. Am. Chem. Soc. 1958, 

80, 2815‐2822.