Microsoft Word - European_Journal_of_Chemistry_1_3_2010_195_199_91


European Journal of Chemistry 1 (3) (2010) 195‐199 

 
European Journal of Chemistry 

ISSN 2153‐2249 (Print) / ISSN 2153‐2257 (Online)  2010 EURJCHEM 
DOI:10.5155/eurjchem.1.3.195‐199.91 

   

 

European Journal of Chemistry 
Journal homepage: www.eurjchem.com 

 
     

Novel heterocyclic derivatives of pyrano[3,2‐c]quinolinone from  
3‐(1‐ethy1‐4‐hydroxy‐2‐oxo‐2(1H)‐quinolin‐3‐yl)‐3‐oxopropanoic acid 

Magdy Ahmed Ibrahim*, Hany Mohamed Hassanin,  
Yassin Abdel‐Allah Gabr and Youssef Abdel‐Salam Alnamer 

Department of Chemistry, Faculty of Education, Ain Shams University, Roxy 11711, Cairo, Egypt 

*Corresponding author at: Department of Chemistry, Faculty of Education, Ain Shams University, Roxy 11711, Cairo, Egypt. Tel.: +20107887204; fax: +2022581243. 
E­mail address: magdy_ahmed1977@yahoo.com (M.A. Ibrahim). 

 
 

   

     
ARTICLE INFORMATION    ABSTRACT
Received: 9 March 2010 
Received in revised form: 5 May 2010 
Accepted: 8 June 2010 
Online: 30 September  2010 

KEYWORDS 

  3‐(1‐Ethyl‐4‐hydroxy‐2‐oxo‐2(1H)‐quinolin‐3‐yl)‐3‐oxopropanoic  acid  (2)  has  been
synthesized.  The  chemical  behaviour  of  β‐ketoacid  2  was  studied  towards  condensation
reactions  with  salicylaldelyde,  2‐hydroxy‐1‐naphthaldehyde,  1‐phenyl‐4‐hydroxy‐2‐oxo‐
quinoline‐3‐carboxaldehyde,  2‐hydroxy‐4‐oxo‐4H‐pyrido[1,2‐a]pyrimidine‐3‐carboxalde‐
hyde,  2‐amino‐3‐formylchromone  and  its  8‐allyl  analog,  3‐cyanochromone  and  its  8‐allyl
analog. Structures of the newly synthesized products have been deduced from their elemental
analysis and spectral data. 

β‐ketoacid 
Quinolinone  
Chromone 
Cyclocondensation 
Knoevenagel condensation 

 
1. Introduction 
 

4‐Hydroxyquinolin‐2(1H)‐ones represents one of  the most 
important  class  of  heterocycles  possessing  wide  spectrum  of 
biological  activities  [1‐8].  Heating  N‐ethylaniline  with  two 
equivalent  diethylmalonate  gave  4‐hydroxypyrano[3,2‐c]‐
quinolin‐2(1H)one  (1)  in  one‐pot  double  cyclocondensation 
process  [9,10].  The  pyranoquinolinone  1  is  a  valuable 
intermediate  for  the  synthesis  of  a  variety  of  quinolin‐2‐ones 
bearing  various  functional  groups  in  position  3  via  chemical 
degradation  of  pyrone  ring  in  compound  1.  For  example, 
degradation  of  1  in  boiling  2N  sodium  hydroxide  aqueous 
solution yielded 1‐ethyl‐3‐acetyl‐4‐hydroxyquinolin‐2(1H)‐one 
through  pyrone  ring  opening,  followed  by  decarboxylation 
[11,12].  In  continuation  to  previous  research  on  4‐
hydroxyquinolin‐2(1H)‐ones  [13‐18],  the  present  paper 
reports  the  synthesis  of  the new 3‐(1‐ethy1‐4‐hydroxy‐2‐oxo‐
2(1H)‐quinolin‐3‐yl)‐3‐oxo‐propanoic acid (2) and the study of 
its  chemical  reactivity  towards  some  ortho‐hydroxyaldehydes 
and  ortho‐aminoaldehydes,  in  search  of  new  quinolinone 
derivatives of potential biological activity. 
 
2. Experimental  
 
2.1. Instrumentation 
 

Melting  points  were  determined  on  a  digital  Stuart  SMP3 
apparatus.  Infrared spectra were measured on a Perkin‐Elmer 
293  spectrophotometer  (cm‐1),  using  KBr  disks.  1H  NMR 
spectra  were  measured  on  Gemini‐200  (200  MHz)  and/or 
Mercury‐300BB  (300MHz)  spectrometers,  using  DMSO‐d6  as 
solvent and TMS (δ) as internal standard. 13C NMR spectra were 
measured  on  a  Mercury‐300BB  (75MHz)  spectrometer,  using 

DMSO‐d6  as  solvent  and  TMS  (δ)  as  internal  standard.  Mass 
spectra  were  obtained  using  a  GC‐2010  Shimadzu  Gas 
chromatography‐mass  spectrometer  (70  eV)  instrument. 
Elemental  microanalyses were  performed  on  a  Perkin–Elmer 
CHN‐2400 analyzer. 
 
2.2. 3­(1­Ethy1­4­hydroxy­2­oxo­2(1H)­quinolin­3­yl)­3­
oxopropanoic acid (2) 
 

A  solution  of  6‐ethyl‐4‐hydroxy‐2H‐pyrano[3,2‐c]quino 
line‐2,5(6H)‐dione  (1)  (25.7  g,  100  mmol)  in  1N  sodium 
hydroxide aqueous solution (250 mL) was warmed at 40–50 oC 
for 30 min (Scheme 1). The solution so formed was filtered and 
the clear solution was acidified with 10% HCl. The precipitate 
so  formed was  filtered,  washed  several  times with water,  air 
dried  and  crystallized  from  acetic  acid  to  give  2  as  yellow 
crystals.  M.p.:  226  oC.  Yield:  21  g,  76%.  IR  (KBr,  cm‐1):  3429 
(OH), 3220 (OH), 3074 (CHarom.), 2978, 2934, 2869 (CH3, CH2), 
1727 (C=Ocarboxy), 1673 (C=Oquinolinone), 1613 (C=Oketone). 1H NMR 
(DMSO‐d6, δ): 1.26 (t, 3H, J=6.8 Hz, CH2CH3), 4.35 (q, 2H, J=6.8 
Hz, CH2CH3), 5.56 (s, 2H, CH2), 7.48 (d, 1H, J=6.8 Hz, H‐8), 7.84 
(m, 2H, H‐6 and H‐7), 8.06 (d, 1H, J= 8.0 Hz, H‐5), 12.02 (br, 1H 
exchangeable with D2O, OHcarboxy), 13.41  (br, 1H exchangeable 
with D2O, OHquinolinone). M/z (relative intensity): 257 (M+ – H2O), 
229 (100), 214 (9), 200 (79), 184 (11), 158 (12), 118 (6), 104 
(4), 77 (3). Anal. Calcd for C14H13NO5 (275.26): C, 61.06; H, 4.76; 
N, 5.09%. Found C, 61.31; H, 4.99; N, 5.31%. 
 
2.3. 2­[(1­Ethyl­4­hydroxy­2­oxo­1,2­dihydro­quinolin­3­
yl)carbonyl)]­3­(2­hydroxy  phenyl)­prop­2­enoic acid (3) 
 

A  mixture  of  β‐ketoacid  2  (0.55  g,  2  mmol)  and 
salicylaldehyde  (0.21  mL,  2  mmol),  in  glacial  acetic  acid  (10 



196  Ibrahim et al. / European Journal of Chemistry 1 (3) (2010) 195­199 
 

 

mL)  and  freshly  fused  sodium  acetate  (0.2  g),  was  heated  at 
reflux  for  3h  (Scheme  2).  The  yellow  crystals  obtained  after 
cooling were filtered and recrystallized from acetic acid to give 
3  as yellow crystals. M.p.: 256  oC. Yield: 0.37 g, 49%.  IR  (KBr, 
cm‐1): 3429 (OH), 3045 (CHarom.), 2975, 2890 (CH3, CH2), 1724 
(C=Ocarboxy),  1642  (C=Oquinolinone),  1603  (C=Oketone).  1H  NMR 
(DMSO‐d6, δ): 1.14 (t, 3H, J=6.8 Hz, CH3), 4.17 (q, 2H, J=6.8 Hz, 
CH2), 5.70 (s, 1H, CHmethine), 7.36–7.88 (m, 6H, Ar‐H), 8.15‐8.18 
(m,  2H,  Ar‐H),  11.72  (br,  1H  exchangeable  with  D2O, 
OHsalicylaldehyde), 14.69 (br, 2H exchangeable with D2O, OHquinoline 
and OHcarboxy). Anal. Calcd  for C21H17NO6 (379.36): C, 66.49; H, 
4.52; N, 3.69%. Found: C, 66.42; H, 4.36; N, 3.46%. 
 

Scheme 1 

 
 

Scheme 2 

 
2.4. 6­Ethyl­3­(2­hydroxybenzylidene)­2H­pyrano[3,2­
c]quinoline­2,4,5(3H,6H) trione (4) 
 
2.4.1. Method A 
 

Compound 3  (0.379  g,  1 mmol)  in  concentrated H2SO4  (5 
mL)  was  heated  on  a  water  bath  for  2h.  After  cooling,  the 
reaction mixture was poured onto ice/water, the precipitate so 
formed  was  filtered,  washed  several  times  with  H2O  and 
crystallized  from DMF  to  give 4  as  yellow  crystals. M.p.:  240‐
241 ºC. Yield: 0.23 g, 64% (Scheme 2). 
 
2.4.2. Method B 
 

A  mixture  of  compound  1  (0.514  g,  2  mmol)  and 
salicylaldehyde    (0.21 mL,  2 mmol),  in  glacial  acetic  acid  (10 
mL)  and  freshly  fused  sodium  acetate  (0.2  g),  was  heated  at 
reflux  for  3h,  the  yellow  crystals  obtained  after  cooling were 
filtered and recrystallized from DMF to give 4 as yellow crystals 
(Scheme  2).  M.p.:  241  ºC.  Yield:  0.41  g,  57%.  IR  (KBr,  cm‐1): 
3430 (OH), 3044 (CHarom.), 2976, 2920 (CH3, CH2), 1725 (OC=O), 
1642  (C=Oquinolinone),  1611  (C=Oketone).  1H  NMR  (DMSO‐d6,  δ): 
1.13  (t,  3H,  J= 6.9 Hz, CH3),  4.13  (q, 2H,  J= 6.9 Hz, CH2),  7.29‐
7.43 (m, 4H, Ar‐H), 7.54 (d, 1H, J= 8.4 Hz, Ar‐H), 7.69 (t, 1H, J= 
7.5 Hz, Ar‐H), 7.78‐7.82 (m, 2H, Ar‐H), 8.13 (s, 1H, CHmethine). 13C 
NMR  (DMSO‐d6,  δ):  12.4  (CH3),  36.2  (CH2),  106.5  (C4a),  114.8 
(C7), 116.1 (C3`), 118.3 (C5`), 120.5 (C10a), 122.1 (C9), 125.6 (C4`), 
125.3 (C6`), 129.1 (C8), 130.1 (C10), 132.5 (C3), 135.2 (C1`), 139.0 
(C6a), 140.4 (CHmethine), 153.3 (C10b as C‐O), 157.4 (C2`), 168.9 (C5 

as  C=O),  173.3  (C2  as  C=O),  201.5  (C4  as  C=O).  M/z  (relative 
intensity): 362 (M+ +1, 28), 361 (M+, 100), 332 (22), 304 (11), 
288  (67), 261  (11),  188  (25), 160  (8),  132  (10), 118  (6),  101 
(3), 77 (2). Anal. Calcd for C21H15NO5 (361.35): C, 69.80; H, 4.18; 
N, 3.88%. Found: C, 69.43; H, 4.26; N, 3.79%. 
 
2.5. 2­[(1­Ethyl­4­hydroxy­2­oxo­1,2­dihydro­quinolin­3­
yl)carbonyl]­3­(1­hydroxy naphthalen­2­yl)­prop­2­enoic 
acid (6) 
 

A mixture of β‐ketoacid 2 (0.55 g, 2 mmol) and 2‐hydroxy‐
1‐naphthaldehyde (0.344 g, 2 mmol),  in glacial acetic acid (10 
mL) and freshly fused sodium acetate (0.2 g), was heated under 
reflux  for  4h  (Scheme  3).  The  yellow  crystals  obtained  after 
cooling were filtered and recrystallized from acetic acid to give 
6  as yellow crystals. M.p.: 280  ºC. Yield: 0.39 g, 45%.  IR  (KBr, 
cm‐1):  3496,  3350,  3200  (3OH),  3063  (CHarom.),  2979,  2885 
(CH3, CH2), 1719 (C=Ocarboxy), 1617 (C=Oquinolinone and C=Oketone). 
1H NMR (DMSO‐d6, δ): 1.13  (t, 3H,  J=7.8 Hz, CH3), 4.14  (q, 2H, 
J=7.8 Hz, CH2), 5.60  (s, 1H, CHmethine), 7.33‐8.10  (m, 8H, Ar‐H), 
8.58‐8.91  (m,  2H,  CHmethine),  10.81  (br,  1H  exchangeable  with 
D2O,  OHnaphthalene),  13.50  (br,  2H  exchangeable  with  D2O, 
OHquinolinone and OHcarboxy). Anal. Calcd for C25H19NO6 (429.43): C, 
69.92; H, 4.46; N, 3.26%. Found: C, 69.60; H, 4.60; N, 3.08%. 
 

Scheme 3 

 
2.6. 6­Ethyl­3­[(2­hydroxynaphthalen­1­yl)methylidene)]­
2H­pyrano[3,2­c]quinoline­2,4,5(3H,6H)trione (7) 
 
2.6.1. Method A 
 

Compound 6  (0.429  g,  1 mmol)  in  concentrated H2SO4  (5 
mL)  was  heated  on  a  water  bath  for  2h.  After  cooling  the 
reaction mixture was poured onto ice/water, the precipitate so 
formed  was  filtered,  washed  several  times  with  H2O  and 
crystallized  from acetic acid  to give 7  as yellow crystals. M.p.: 
177 ºC. Yield: 0.28 g, 68% (Scheme 3). 
 
2.6.2. Method B 

 
A mixture of compound 1 (0.514 g, 2 mmol) and 2‐hydroxy‐

1‐naphthaldehyde  (0.34  g,  2 mmol),  in  glacial  acetic  acid  (10 
mL) and freshly fused sodium acetate (0.2 g), was heated under 
reflux  for 4 h. The yellow crystals obtained after cooling were 
filtered and recrystallized from DMF to give 7 as white crystals 
(Scheme  3).  M.p.:  177  ºC.  Yield:  0.46  g,  56%.  IR  (KBr,  cm‐1): 
3432 (OH), 3055 (CHarom.), 2976, 2927 (CH3, CH2), 1715 (OC=O), 
1673  (C=Oquinolinone),  1619  (C=Oketone).  1H  NMR  (DMSO‐d6,  δ): 
1.24 (t, 3H, J=7.4 Hz, CH3), 4.36 (q, 2H, J=7.4 Hz, CH2), 7.48‐7.99 
(m,  10H,  Ar‐H),  8.23  (s,  1H,  CHmethine),  14.45  (br,  1H 
exchangeable  with  D2O,  OHnaphthalene).  Anal.  Calcd  (C25H17NO5 
(411.41): C, 72.99; H, 4.16; N, 3.40%. Found: C, 72.52; H, 4.08; 
N, 3.28%. 
 



Ibrahim et al. / European Journal of Chemistry 1 (3) (2010) 195­199  197 
 

 
 

2.7. 6­Ethyl­3­(4­hydroxy­1­phenyl­2­oxo­1,2­dihydro­
quinolin­3­yl)methylidene)2H­pyrano[3,2­c]quinoline­
2,4,5(3H,6H)trione (10) 
 

A mixture of β‐ketoacid 2 (0.275 g, 1 mmol) and 4‐hydroxy‐
2‐oxo‐1‐phenyl‐1,2‐dihydroquinoline‐3‐carboxaldehyde  (8) 
(0.265  g,  1  mmol)  in  DMF  (5  mL)  containing  few  drops  of 
piperidine was heated at reflux for 2h. The solid deposited after 
cooling was filtered and recrystallized from DMF to give 10 as 
yellow crystals (Scheme 4). M.p.: 265 ºC. Yield: 0.21 g, 42%. IR 
(KBr, cm‐1): 3445 (OH), 3058 (CHarom.), 2934, 2859 (CH2, CH3), 
1746  (OC=O),  1661  (2C=Oquinolinone),  1636  (C=Oketone).  1H NMR 
(DMSO‐d6, δ): 1.22 (t, 3H, CH3), 4.34 (q, 2H, CH2), 6.61‐6.64 (m, 
2H,  Ar‐H),  7.35‐7.45  (m,  4H,  Ar‐H),  7.59‐7.65  (m,  5H,  Ar‐H), 
8.05 (s, 1H, CHmethine), 8.09‐8.14 (m, 2H, Ar‐H). 13C NMR (DMSO‐
d6, δ): 14.2 (CH3), 42.3 (CH2), 110.2, 113.7, 115.1, 115.6, 115.7, 
116.2,  118.6,  118.8,  120.5,  120.9,  127.0,  129.6,  130.2,  130.3, 
130.6, 131.7, 136.0, 139.5, 143.5 (CHmethine), 153.4, 154.7, 163.0 
(C2` as C=O), 165.3 (C5 as C=O), 167.9 (C2 as C=O), 194.5 (C4 as 
C=O). Anal. Calcd for C30H20N2O6 (504.49): C, 71.36; H, 3.96, N, 
5.55%. Found: C, 71.32; H, 3.87; N, 5.90%. 
 

N O

OH

Ph

CHO

2
DMF/ pip.

O

O

O

N

O

N O

Et

HO

Ph

8

N

N

O

OH

CHO

9

O

O

O

N

N

OH

N O

Et

O

11

DMF/ pip.

10

42%47%

Scheme 4 

 
2.8. 6­Ethyl­3­[(2­hydroxy­4­oxo­4H­pyrido[1,2­a]pyrimidin­
3­yl)methylidene]­2H­pyrano[3,2­c]quinoline­2,4,5(3H,6H)­
trione (11) 
 

A mixture of β‐ketoacid 2 (0.275 g, 1 mmol) and 2‐hydroxy‐
4‐oxo‐4H‐pyrido[1,2‐a]pyrimidine‐3‐carboxaldehyde  (9)  (0.19 
g, 1 mmol)  in DMF (5 mL) containing  few drops of piperidine 
was  heated  at  reflux  for  2h.  The  solid  deposited  after  cooling 
was filtered and recrystallized from DMF to give 11 as orange 
crystals  (Scheme 4). M.p.:  215  ºC.  Yield: 0.20 g,  47%.  IR  (KBr, 
cm‐1): 3407 (OH), 3060 (CHarom.), 2978, 2927 (CH2, CH3), 1732 
(OC=O), 1671 (2C=O), 1623 (C=Oketone).  1H NMR (DMSO‐d6, δ): 
1.29 (t, 3H, J=7 Hz, CH3), 4.39 (q, 2H, J=7 Hz, CH2), 7.30‐7.92 (m, 
7H,  Ar‐H),  8.02  (s,  1H,  CHmethine),  8.08  (d,  1H,  J=7.2 Hz,  Ar‐H), 
14.14  (bs,  1H  exchangeable  with  D2O,  OH).  Anal.  Calcd  for 
C23H15N3O6  (429.38):  C,  64.33;  H,  3.51,  N,  9.79%.  Found:  C, 
64.33; H, 3.70; N, 9.71%. 
 
2.9. 3­(2­Amino­4­oxo­4H­chromen­3­yl)methylidene)­6­
ethyl­2H­pyrano[3,2­c]quinoline­2,4,5(3H,6H)­trione (14a,b) 
 
2.9.1. Method A 
 

A mixture of β‐ketoacid 2 (0.55 g, 2 mmol) and 2‐amino‐3‐
formyl chromones 12a, b (2 mmol) in DMF (10 mL) containing 
few drops of piperidine was heated at  reflux  for 2h. The solid 
deposited  after  cooling  was  filtered  and  recrystallized  from 
DMF to give 14a, b as yellow crystals (Scheme 5). 

 

2.9.2. Method B 
 

A mixture of compound 1 (0.514 g, 2 mmol) and 2‐amino‐3‐
formylchromones  12a,  b  (2  mmol),  in  glacial  acetic  acid  (10 
mL)  and  freshly  fused  sodium  acetate  (0.2  g),  was  heated  at 
reflux for 2h. The solid deposited after cooling was filtered and 
recrystallized  from  DMF  to  give  14a,  b  as  yellow  crystals 
(Scheme 5).  
 
2.9.3. Method C 
 

A mixture of β‐ketoacid 2 (0.55 g, 2 mmol) and chromone‐
3‐carbonitriles 16a, b (2 mmol) in DMF (10 mL) containing few 
drops  of  piperidine  was  heated  at  reflux  for  1h.  The  solid 
deposited  after  cooling  was  filtered  and  recrystallized  from 
DMF to give 14a, b as yellow crystals (Scheme 6).  

For  compound 14a: M.p.:  277  ºC.  Yield:  48‐55%.  IR  (KBr, 
cm‐1): 3437 (NH2), 3068 (CHarom.), 2977, 2933, 2867 (CH3, CH2), 
1732  (OC=O),  1657  (C=Oγ‐pyrone  C=Oquinolinone  and  C=Oketone).        
1H NMR (DMSO‐d6, δ): 1.29 (t, 3H, CH3), 4.24 (q, 2H, CH2), 7.22‐
7.84  (m,  8H,  Ar‐H),  8.02  (s,  1H,  CHmethine),  8.40  (br,  1H 
exchangeable with D2O, 1H of NH2), 8.99 (br, 1H exchangeable 
with  D2O,  1H  of  NH2). M/z  (relative  intensity):  428  (M+,  0.5), 
342 (87), 314 (100), 297 (42), 286 (23), 268 (3), 257 (6), 241 
(6), 229 (9), 214 (8), 189 (4), 171 (4), 157 (2). Anal.Caled  for 
C24H16  N2O6  (428.39):  C,  67.29;  H,  3.76;  N,  6.54%.  Found:  C, 
67.24; H, 3.65; N, 6.20%. 

For  compound 14b: M.p.:  213  ºC.  Yield:  43‐51%.  IR  (KBr, 
cm‐1): 3438 (NH2), 3076 (CHarom.), 2972, 2929 (CH2, CH3), 1736 
(OC=O),  1661  (C=Oγ‐pyrone,  C=Oquinoline  and  C=Oketone).  1H  NMR 
(DMSO‐d6, δ): 1.31 (t, 3H, CH3), 3.76 (br, 2H, CH2), 4.37 (q, 2H, 
CH2),  5.18  (m,  2H,  CH=CH2),  6.15  (m,  1H,  CH=CH2),  7.25‐7.94 
(m, 7H, Ar‐H), 8.04 (s, 1H, CHmethine), 8.71 (br, 1H exchangeable 
with D2O, 1H of NH2), 9.92 (br, 1H exchangeable with D2O 1H of 
NH2). Anal. Calcd  for C27H20N2O6 (468.46). C. 69.22; H, 4.30, N, 
5.98%. Found: C, 69.02; H, 4.07; N, 5.72%. 
 
3. Results and Discussion 
 

In  the  course  of  the  present  work,  we  found,  warming 
pyranoquinolinone  (1)  in  sodium  hydroxide  solution  (1N)  at 
40‐50 ºC for 30 min. afforded the novel  3‐(1‐ethy1‐4‐hydroxy‐
2‐oxo‐2(1H)‐quinolin‐3‐yl)‐3‐oxo‐propanoic  acid  (2)  in  76% 
yield (Scheme 1). Structure of compound 2 was confirmed from 
its  correct  elemental  analysis  and  spectral  data.  The  1H  NMR 
spectrum showed a characteristic singlet signal at δ 5.56 ppm 
attributed  to  the active methylene protons,  in addition  to  two 
exchangeable signals at δ 12.02 and 13.41 ppm assigned to 2OH 
protons. The mass spectrum of compound 2 did not show the 
molecular ion peak at m/z 275 but showed a peak at m/z 257 
which was  in  agreement with  its molecular mass  after  loss  of 
one molecule of water, and the base peak at m/z 229. 

Some new quinolinone derivatives were prepared from the 
reaction of β‐ketoacid 2 with different ortho‐hydroxyaldehydes 
and  ortho‐aminoaldehydes.  Thus,  condensation  of  2  with 
salicylaldehyde  in  glacial  acetic  acid  containing  freshly  fused 
sodium acetate gave  the Knoevenagel condensation product 3 
(Scheme 2). The 1H NMR spectrum of compound 3 revealed the 
presence of two exchangeable signals at δ 11.71 (OHsalicylaldehyde) 
and  14.69  ppm  (OHquinolinone  and  OHcarboxy).  Compound  3  can 
undergo  intramolecular  cyclization  in  the  presence  of 
concentrated  H2SO4  leading  to  either  pyranoquinoline 
derivative  4  or  coumarine  derivative  5  (Scheme  2).  The 
product obtained  from this  reaction was  found  to be  identical 
(the  same  mp,  mixed  mp  and  identical  spectra)  with  the 
product  obtained  from  the  reaction  of  pyranoquinoline 1  and 
salicylaldehyde, in glacial acetic acid and freshly fused sodium 
acetate. Therefore, cyclization of compound  3  in  concentrated  

 



198  Ibrahim et al. / European Journal of Chemistry 1 (3) (2010) 195­199 
 

 

ON

Et

OH O

O

O
R

NH2

O

OH

ON

O

O

O

O

O

H2N

Et

R

R

OH2N

O

ON

Et

OH O

O

O
R

NH

O

2 +

a, R= H

b, R= CH2CH=CH2

DMF/pip.

12

13

14
15

a, R = H

b, R = CH2CH=CH2

gl. AcOH
1 12a,b+

NaOAc

O

H

 
 

Scheme 5 

 
 
 

 
Scheme 6 

 



Ibrahim et al. / European Journal of Chemistry 1 (3) (2010) 195­199  199 
 

 
 

H2SO4  yielded  6‐ethyl‐3‐(2‐hydroxybenzylidene)pyrano[3,2‐
c]quinoline‐2,4,5‐(3H,6H)‐trione  (4)  not  the  coumarine 
derivative  5.  The  reaction  of  pyranoquinoline  1  with 
salicylaldehyde  proceeds  through  the  tautomeric  1,3‐dione 
form, which  in  turn possesses an active methylene group. The 
IR spectrum of  compound 4  showed characteristic absorption 
bands at 3430  (OH), 1725  (O‐C=O) and 1642 cm‐1  (C=O). The 
methine  proton  observed  at  δ  8.13  ppm  in  the  1H  NMR 
spectrum, while  the methine carbon appeared at δ 140.4 ppm 
in  the  13CNMR  spectrum.  The  structure  of  compound  4  was 
further  deduced  from  its  mass  spectrum  which  revealed  the 
molecular  ion  peak  at  m/z  361  as  the  base  peak,  which  is 
coincident with  the  formula weight  (361.35)  and  support  the 
identity of the structure. 

Similarly,  condensation  of β‐ketoacid 2 with  2‐hydroxy‐1‐
naphthaldehyde, in glacial acetic acid and freshly fused sodium 
acetate,  afforded  the  Knoevenagel  condensation  product  6 
which underwent intramolecular cyclization in the presence of 
concentrated  H2SO4  to  yield  6‐ethyl‐3‐(2‐hydroxy‐1‐
naphthylidene)pyrano[3,2‐c]quinoline‐2,4,5‐(3H,6H)‐trione(7). 
Compound  7  was  also  obtained  from  the  condensation  of           
4‐hydroxypyranoquinoline  derivative  1  with  2‐hydroxy‐1‐
naphthaldehyde (Scheme 3).  

Interestingly, condensation of β‐ketoacid 2 with 4‐hydroxy‐
2‐oxo‐1‐phenyl‐1,2‐dihydroquinoline‐3‐carboxaldehyde  (8) 
[19]  and  2‐hydroxy‐4‐oxo‐4H‐pyrido[1,2‐a]pyrimidine‐3‐
carboxaldehyde (9)  [20]  in boiling DMF, containing  few drops 
of piperidine, furnished directly the cyclized products, 6‐ethyl‐
3‐[(4‐hydroxy‐1‐phenyl‐2‐oxo‐1,2‐dihydroquinolin‐3‐yl)met 
hyldene‐2H‐pyrano[3,2‐c]quinoline‐2,4,5‐(3H,6H)‐trione  (10) 
and 6‐ethyl‐3‐[(2‐hydroxy‐4‐oxo‐4H‐pyrido[1,2‐a]pyrimidin‐3‐
yl)methylidene]‐2H‐pyrano[3,2‐c]quinoline‐2,4,5‐(3H,6H)‐tri 
one  (11),  respectively,  in  one  step  reactions.  Under  these 
reaction  conditions  the  Knoevenagel  condensation 
intermediates were not isolated, but underwent intramolecular 
nucleophilic lactonization to form the cyclized products 10 and 
11 (Scheme 4). 

On  the  other  hand,  when  β‐ketoacid  2  was  subjected  to 
react  with  2‐amino  chromone‐3‐carboxaldehyde  (12a)  [21] 
and  its 8‐allyl analog 12b,  [22]  in boiling DMF containing  few 
drops  of  piperidine  as  a  catalyst,  pyranoquinoline  derivatives 
14a, b or chromenopyridine derivatives 15a, b were expected 
as  products  for  this  reaction  (Scheme  5).  Herein  again,  the 
reaction  proceeds  initially  via  Knoevenagel  condensation  to 
produce  the  intermediates  13a  and  13b,  respectively.  These 
intermediates  can  undergo  intramolecular  nucleophilic 
lactonization  forming  pyranoquinoline  derivatives  14a,  b  or 
lactimization  forming  chromenopyridine  derivatives  15a,  b. 
The  elemental  and  mass  analyses  of  the  products  are  not 
differential  because both  structures  are  isomers. The  1H NMR 
spectra were used to distinguish the structure of the products. 
The signals assigned to the OH and NH protons of compounds 
15a,  b  were  not  observed  in  the  spectra,  and  therefore 
structures  15a,  b were  excluded.  The  spectra  of  compounds 
14a, b  showed  characteristic  exchangeable  signals  attributed 
to  the  NH2  protons.  Compounds  14a  and  14b  were  also 
obtained  from  the  reaction  of  pyranoquinoline  1  with  2‐
aminochromone‐3‐carboxaldehydes  (12a,  b)  in  glacial  acetic 
acid and freshly fused sodium acetate.  

In  continuation  to  our  previous work  on  the  chemistry  of 
chromone‐3‐carbonitrile  [23],  we  found  that  2‐amino‐3‐
formylchromone  is  chemically  equivalent  to  chromone‐3‐
carbonitrile  under  certain  nucleophilic  conditions.  Thus, 
treating  β‐ketoacid 2  with  chromone‐3‐carbonitriles  (16a, b) 
[21,22]  in  boiling  DMF  containing  few  drops  of  piperidine 
afforded  compounds 14a, b.  Formation  of  compounds 14a, b 
from  carbonitriles  16a,  b  was  accomplished  via  a  tandem 
cyclization  reaction  through  Michael  addition  of  the  active 
methylene  group  in  compound  2  to  the  γ‐pyrone  moiety  of 

carbonitriles 16a, b producing intermediates A  (non‐isolable). 
The  base‐mediated  retro‐Michael  reaction  of A  gave  the  open 
chain  intermediates  B  (non‐isolable),  the  attack  of  hydroxyl 
group  onto  the  nitrile  function  gave  intermediates  C  (non‐
isolable) which underwent lactonization leading to 14a, b. The 
transformation  of  16  into  14  can  be  regarded  as  a  domino 
"Michael  /  retro‐Michael  /  nitrile‐addition  /  lactonization"  as 
shown in Scheme 6 [24].  
 
4. Conclusion 
 

We have developed a new and convenient method  for  the 
synthesis  of  novel  pyrano[3,2‐c]quinolinone  derivatives  via 
condensation  reactions  of  3‐(1‐ethyl‐4‐hydroxy‐2‐oxo‐2(1H)‐
quinolin‐3‐yl)‐3‐oxopropanoic  acid  with  some  ortho‐
hydroxyaldehydes and ortho‐aminoaldehydes. 
 
References 
 
[1]. Darque,  A.;  Dumètre,  A.;  Hutter,  S.;  Casano,  G.;  Robin,  M.; 

Pannecouque,  C.;  Azas,  N.  Bioorg. Med.  Chem.  Lett.  2009,  19,  5962‐
5964. 

[2]. Mizutani, N.; Aoki, Y.; Nabe, T.; Ishiwara, M.; Yoshino, S.; Takagaki, H.; 
Kohno, S. Eur. J. Pharm. 2009, 602, 138‐142. 

[3]. Di Santo, R.; Costi, R.; Roux, A.; Miele, G.; Crucitti, G. C.; Iacovo, A.; Rosi, 
F.; Marchand, C. J. Med. Chem. 2008, 51, 4744‐4750. 

[4]. Arya, K.; Agarwal, M. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 86‐93. 
[5]. El‐Adly, R. A.; El–Sayed,  S. M.;  Ismail, M. M. Synth. Lubrication 2005, 

22, 211‐223.  
[6]. Rivkin, A.; Kim, Y. R.; Goulet, N. T.; Boys, N.; Hill, A. D.; Kariv, I.; Krauss, 

S.;  Ginanni,  N.;  Stack,  P.  R.;  KohlI,  N.  E.;  Chung,  C.  C.;  Varnerin,  J.  P.; 
Goudreau, M. R.; Mounot, B. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 4620‐
4623.. 

[7]. Takagoki, S.; Kimura, N.; Aoki, Y. I. M. Jpn. Kokai Tokkyo Koha Jp 2005, 
119, 976‐976. 

[8]. Katlinska, J. Polish J. Pharm. 2001, 53, 47‐50. 
[9]. Abonίa,  R.;  Cuervo,  P.;  Hursthouse, M.  B.;  Cobo,  J.;  Glidewell,  C. Acta 

Cryst. Sect. C: Crystal Str. Commun. 2010, 66, 44‐46. 
[10]. Gao, W. T.; Hou, W. D.; Zheng, M. R.; Tang, L. J. Synth. Commun. 2010, 

40, 732‐738. 
[11]. Jampilek,  J.; Musiol, R.; Pesko, M.; Kralova, K.; Vejsova, M.; Carroll,  J.; 

Coffey, A.; Dohnal, J. Molecules 2009, 14, 1145‐1159. 
[12]. Tedesco, R.; Chai, D.; Darcy, M. G.; Dhanak, D.; Fitch, D. M.; Gates, A.; 

Johnston,  V.  K.;  Duffy,  K.  J. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19,  4354‐
4358. 

[13]. Zhang, S.‐L.; Huang, Z.‐S.; Li, Y.‐M.; Chan, A. S. C.; Gu, L.‐Q. Tetrahedron 
2008, 64, 4403‐4407. 

[14]. Abass, M.;  Othman,  E.  S.; Hassan,  A.  Synth. Commun. 2007, 37,  607‐
621.  

[15]. Roschger, P.; Stadlbauer, W. Liebigs Ann. Chem. 1990, 13, 821‐823. 
[16]. Bowman, R.  E.;  Campbell,  A.;  Tanner,  E. M.  J. Chem.  Soc. 1959,  444‐

447. 
[17]. Stadlbauer, W.; Kappe, T. Monatsh. Chem. 1985, 116, 1005‐1015.  
[18]. Kappe, T.; Aigner, R.; Hohengassner, P.; Stadlbauer, W. J. Prakt. Chem. 

Chem.­Ztg. 1994, 336, 956‐961. 
[19]. Brown,  R.  F.C.;  Hobbs,  J.  J.;  Hughes,  G.  K.;  Ritchie,  E.  Aust.  J.  Chem. 

1954, 7, 348‐377. 
[20]. Ingalls, E. A.; Popp, F. D. J. Heterocycl. Chem. 1967, 4, 523–526.  
[21]. Petersen, U.; Heitzer, H. Liebigs Ann. Chem. 1976, 9, 1659‐1662. 
[22]. Ibrahim,  S.  S.;  Allimony,  H.  A.;  Abdel‐Halim,  A.  M.;  Ibrahim,  M.  A. 

Arkivoc 2009, 14, 28‐38.  
[23]. Ibrahim, M. A. Synth. Commun. 2009, 39, 3527‐3545.  
[24]. Rashid,  M.  A.;  Rasool,  N.;  Appel,  B.;  Adeel,  M.;  Karapetyan,  V.; 

Mkrtchyan, S.; Reinke, H.; Fischer, C.; Langer, P. Tetrahedron 2008, 64, 
5416‐5425.