2�© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2007; 8 (Suppl 2) Valutazione economica dello studio PROVE-IT atorvastatina versus pravastatina a dosi standard in pazienti con coronaropatia. METODI Le informazioni cliniche sono state tratte dallo studio PROVE-IT che ha valutato gli effetti di due differenti strategie terapeutiche (atorvastatina 80 mg/die vs pravastatina 40 mg/die) sul rischio di morte per cause cardio- vascolari maggiori [1]. In tale studio sono stati arruolati 4.162 pa- zienti di età superiore ai 18 anni, ospedalizzati nei 10 giorni precedenti l’arruolamento per sin- drome coronarica acuta, infarto del miocardio o angina instabile. I pazienti che rispettavano i criteri di eleggibilità sono stati randomizzati a ricevere pravastatina 40 mg/die (2.063) o atorvastatina 80 mg/die (2.099). INTRODUZIONE Gli effetti sulla riduzione del rischio di eventi cardiovascolari in pazienti con sindro- me coronarica acuta sono stati recentemente valutati dallo studio Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes (PROVE-IT) che ha confrontato due strategie terapeutiche atte a ridurre il livello di colesterolo: pravastatina a dosaggi standard versus atorvastatina a dosaggi elevati [1]. Lo studio ha dimostrato come, nei pazienti con sindrome coronarica acuta, un regime terapeutico ipolipemizzante maggiormente aggressivo riduce il rischio successivi eventi coronarici maggiori più di quanto non faccia un regime terapeutico a dosaggi standard. Sulla base di tali considerazioni il nostro studio si propone di valutare l’impatto econo- mico in Italia dell’utilizzo di dosi elevate di ABSTRACT Introduction: the PROVE-IT (“Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syn- dromes”) was a comparison of pravastatin 40 mg/die versus atorvastatin 80 mg/die in patients with an acute coronary syndrome (ACS). Aim: our aim was to investigate the economic consequence of high dose of atorvastatin vs usual-dose of pra- vastatin in Italian patients with a history of acute coronary syndrome. Methods: the analysis is conducted on the basis of clinical outcomes of the PROVE-IT study. We conducted a cost-effectiveness analysis, comparing high dose of atorvastatin (80 mg/die) versus usual-dose of pravastatin (40 mg/die) in the perspective of the Italian National Health Service. We identified and quantified medical costs: drug costs according to the Italian National Therapeutic Formulary and hospitalizations were quantified based on the Italian National Health Service tariffs (2006). Effects were measured in terms of mortality and morbidity reduction (number of deaths, life years gained and frequency of hospitalizations). We considered an observation period of 24 months. The costs borne after the first 12 months were discounted using an annual rate of 3%. We conducted one and multi-way sensitivity analyses on unit cost and effectiveness. We also conducted a threshold analysis. Results: the cost of pravastatin or atorvastatin therapy over the 2 years period amounted to approximately 1.3 millions euro and 870,000 euro per 1,000 patients respectively. Atorvastatin was more efficacious compared to pravastatin and the overall cost of care per 1,000 patients over 24 months of follow-up was estimated at 3.2 millions euro in the pravastatin and 2.5 millions euro in the atorvastatin group, resulting into a cost saving of about 700,000 euro that is 27% of total costs occurred in the pravastatin group. Discussion: this study demonstrates that high does atorvastatin treatment leads to a reduction of direct costs for the National Health System. Atorvastatin therapy is dominant since it is both less costly and more effective than pravastatin. Results of sensitivity analysis showed that atorvastatin therapy remains dominant even in the most unfavourable hypotheses. Keywords: atorvastatin, pravastatin, acute coronary syndrome, cost, Italian National Health System Lorenzo G. Mantovani (1), Sabato Montella (1), Anna Citarella (1), Simona de Portu (1) (1)CIRFF, Centro Interdipartimentale di Ricerca in Farmacoeconomia e Farmacoutilizzazione, Università degli Studi di Napoli Federico II 2� © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2007; 8 (Suppl 2) Valutazione economica dello studio PROVE-IT L’end-point primario dello studio è costitui- to dal tempo di insorgenza di uno dei seguenti eventi: morte per qualsiasi causa, infarto del miocardio, angina instabile che richieda l’ospe- dalizzazione, rivascolarizzazione con bypass aortocoronarico o angioplastica [1]. Su tali basi abbiamo eseguito una valutazio- ne economica utilizzando l’analisi di costo/ef- ficacia [2-3] che ha raffrontato le conseguenze economiche e cliniche dell’utilizzo di una tera- pia intensiva a base di atorvastatina 80 mg/die rispetto alla terapia standard con pravastatina 40 mg/die. La prospettiva assunta è stata quella del Sistema Sanitario Nazionale (SSN) italiano, adottando il profilo temporale dello studio PRO- VE-IT che indica 24 mesi di follow-up medio. Tutte le analisi sono riferite a ipotetiche coorti di 1.000 pazienti [4,5]. L’analisi di costo/efficacia è stata condotta calcolando l’ICER (rapporto costo/efficacia incrementale) come rapporto tra la differenza nei costi delle due alternative in relazione alla differenza di efficacia ed espresso come costo per morti evitate. Effetti Gli effetti sono stati identificati, misurati e quantificati mediante l’utilizzo delle evidenze dello studio PROVE-IT ed espressi come morti prevenute. Costi Coerentemente con la prospettiva d’analisi, sono stati identificati, misurati e quantificati i costi diretti sanitari. Per il calcolo del costo della terapia farma- cologica si è utilizzato lo schema terapeutico seguito nello studio PROVE-IT. Tale schema prevedeva che i pazienti che rispettavano i criteri di eleggibilità fossero randomizzati a ricevere o 40 mg/die di pravastatina o 80 mg/die di atorvastatina. Alla fine dei 24 mesi il 33% nel gruppo con pravastatina e il 30,4% nel gruppo con atorvastatina ha interrotto il trattamento in modo definitivo a causa di effetti collaterali, preferenze del paziente o altri motivi [1]. Il costo della terapia farmacologica è stato quantificato sulle basi della dose giornaliera e della durata del trattamento, utilizzando il prezzo di cessione all’SSN dei farmaci [6]. Per quantificare il costo di atorvastatina 80 mg, è stato ipotizzato un flat price sul prezzo di ator- vastatina 40 mg. I costi delle ospedalizzazioni sono stati calcolati in base al sistema tariffario DRG (Diagnosis Related Group) [7], come logica conseguenza della prospettiva adottata (la Ta- bella I riporta le tariffe associate a ogni evento clinico). È stato inoltre necessario tenere in considerazione il fatto che, per ogni evento clinico valutato, potevano esistere più tariffe, in relazione alla gravità dello stato di salute del paziente alla dimissione: ad esempio, nel caso della rivascolarizzazione, si è utilizzato il costo medio pesato per la frequenza di evento in ac- cordo con le più recenti informazioni disponibili sui ricoveri ospedalieri in Italia, poiché dati sulla gravità non erano disponibili [8]. Inoltre nell’analisi non sono stati considerati i costi associati agli eventi avversi da farmaco, in quanto non erano disponibili informazioni dettagliate a riguardo. I costi oltre i primi 12 mesi sono stati scon- tati con un tasso del 3%; per semplicità sono stati riportati solo i risultati scontati. I costi sono espressi in euro 2006. Sensibilità La robustezza dei risultati ottenuti è stata valutata attraverso un’analisi di sensibilità sul prezzo dei farmaci (± 10%), sui costi delle ospe- dalizzazioni e delle procedure (± 10%). Un’ulteriore analisi di sensibilità è stata condotta sulle procedure di sconto facendo variare il tasso di sconto annuale dal 5% allo 0%. È stata infine condotta un’analisi volta a identificare il prezzo soglia di atorvastatina che determinasse il medesimo costo per i due trattamenti in studio [9-11]. RISULTATI L’obiettivo dello studio PROVE-IT consi- steva nel valutare se le statine fossero efficaci nel ridurre gli eventi cardiaci e se l’abbassa- mento marcato del colesterolo fosse in grado di fornire benefici aggiuntivi in pazienti con sindrome coronaria acuta. Dai risultati emerge Tabella I Costi unitari *Media ponderata per la frequenza di ospeda- lizzazioni come risulta dalle schede di dimis- sione ospedaliera (SDO 2003)[8] Variabili DRG [7] Costi unitari (euro) Infarto miocardico fatale e non fatale 121,122,123 4.175,13* Rivascolarizzazioni coronariche 106,107,112 7.996,28* Angina instabile 140 2.179,45 Ictus fatale e non fatale 14 3.926,62 Pravastatina 40 mg - 2,33 Atorvastatina 80 mg - 1,56 2�© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2007; 8 (Suppl 2) L. G. Mantovani, S. Montella, A. Citarella, S. de Portu che i pazienti sottoposti a regime terapeutico con elevate dosi di atorvastatina hanno mostrato un rischio di morte per eventi coronarici mag- giori ridotto rispetto ai pazienti in trattamento con dosi standard di pravastatina. Una terapia aggressiva mostra benefici anche per quanto riguarda gli eventi cardiovascolari, portando ad una riduzione del 29% nella frequenza di insorgenza di angina instabile e una riduzione del 14% nella frequenza di ricorsi a procedure di rivascolarizzazione. La riduzione del tasso di mortalità (28%) per qualsiasi causa era al limite della significatività suggerendo che una terapia ipocolesterolemizzante aggressiva è importante non solo per ridurre il rischio di ischemie ricorrenti, ma anche per ridurre il rischio di eventi fatali. Il costo della terapia con pravastatina e ator- vastatina nei 24 mesi è stato rispettivamente di circa 1,3 milioni di euro e di 870.404 euro per 1.000 pazienti. I costi totali delle ospedalizza- zioni per eventi fatali e non è stato stimato pari a circa 1,9 milioni di euro nel gruppo trattato con pravastatina e pari a circa 1,6 milioni di euro nel gruppo trattano con atorvastatina (Tabella II). Nel complesso il costo per 1.000 pazienti trattati per un periodo di 2 anni è stato stimato pari a 3.152.445 euro nel gruppo trattato con pravastatina e di 2.475.1981 euro nel gruppo trattato con atorvastatina, generando così un risparmio di 677.247 euro che rappresenta il 27% dei costi totali a carico del gruppo con pravastatina. Di conseguenza il trattamento con atorvastatina risulta dominante rispetto al trattamento con pravastatina, essendo contem- poraneamente sia maggiormente efficace sia meno costoso. I risultati dell’analisi di sensibilità mostrano come la valutazione rimanga sostanzialmente stabile al variare di ± 10% i costi delle ospeda- lizzazioni e del trattamento. Il trattamento con atorvastatina rimane dominante anche nell’ipo- tesi più sfavorevole. Infine, in accordo con l’analisi soglia, il prezzo di atorvastatina 80 mg tale per cui i costi dei due trattamenti si eguagliano è 2,77 euro, ossia il 43,7% in più del prezzo utilizzato nell’analisi principale. DISCUSSIONE Il presente studio fornisce la prima valu- tazione economica dello studio PROVE-IT adattato alla realtà italiana. Esso ha permesso di dimostrare come il trattamento con elevate dosi di atorvastatina porti a una diminuzione dei costi diretti a carico del SSN che supera il costo addizionale dovuto al trattamento con atorvastatina: il risparmio globale è quindi di 677.247 euro per 1.000 pazienti trattati. La maggior parte del risparmio è attribuibile alla riduzione del costo della terapia farmaco- Tabella II Analisi dei costi (in euro), valori scontati al 3% * Dati riferiti ad una ipotetica coorte di 1.000 soggetti Variabili Pravastatina* Atorvastatina* Differenza*Numero Costi totali Numero Costi totali Infarto miocardico fatale e non fatale 74 291.478,80 66 259.967,58 -31.511,22 Rivascolarizzazioni coronariche 188 1.418.244,74 163 1.229.648,37 -188.596,38 Angina instabile 51 104.862,97 38 78.133,2 -26.729,78 Ictus fatale e non fatale 10 37.044,52 10 37.044,52 0 Morti per eventi coronarici 14 11 Morti per tutte le cause 32 22 Costi totali per ospedalizzazioni 1.851.631,03 1,604,793.66 -246,837.37 Costo terapia farmacologica 1.300.814,63 870,404.80 -430.409,83 Costi totali 3.152.445,66 2.475.198,46 -677.247,20 1.000.000 500.000 1.500.000 2.000.000 2.500.000 3.500.000 Costo terapia farmacologica Costi totali ospedalizzazioni 3.000.000 0 Pravastatina Atorvastatina (e ur o) 58,7% 41,3% 64,8% 35,2% Figura 1 Costo per 1.000 soggetti per 2 anni �0 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2007; 8 (Suppl 2) Valutazione economica dello studio PROVE-IT logica (circa 2/3 del risparmio totale), seguita dalla riduzione nell’incidenza delle procedure di rivascolarizzazione. Inoltre l’analisi di sen- sibilità mostra che la terapia con atorvastatina rimane dominante anche nelle condizioni più sfavorevoli. Lo studio presenta tuttavia alcuni limiti potenziali. Il primo è rappresentato dal fatto che non sono tenuti in considerazione i costi legati alla gestione del paziente non in regi- me di ricovero quali ad esempio l’assistenza domiciliare e le terapie farmacologiche con- comitanti. Il secondo è che non sono state incluse le conseguenze indirette di un evento cardiovascolare quali la perdita o il guadagno di produttività o conseguenze intangibili quali la compromissione della qualità di vita associata allo stato di salute. Il motivo è legato al fatto che queste informazioni non erano a nostra disposizione. Sarebbe comunque interessante valutare come la terapia con statine possa influenzare la produttività dei pazienti. Si ipotizza che i pazienti in trattamento con pravastatina abbiano subito una maggiore riduzione nella capacità lavorativa a causa delle più frequenti ospeda- lizzazioni, quindi si può dire che l’introduzione nella valutazione economica anche dei costi indiretti avrebbe ulteriormente aumentato i be- nefici economici derivanti dall’utilizzo di dosi elevate di atorvastatina. È anche interessante notare che il costo della terapia farmacologica è stato probabil- mente sovrastimato. Infatti per mancanza di informazioni relative alla durata del ricovero non è stato possibile tenere in considerazione il fatto che il costo della terapia farmacologica è compreso nelle tariffe DRG per il periodo della durata del ricovero. Per cui una parte dei costi relativi alla terapia potrebbero essere stati quantificati due volte. In accordo con i nostri risultati, il trat- tamento con dosi elevate di atorvastatina in soggetti con storia pregressa di infarto del miocardio porta in generale ad un risparmio per il SSN. La conoscenza degli effetti non solo clinici ma anche economici che derivano dall’utilizzo di queste strategie terapeutiche può essere di aiuto al fine di una allocazione più razionale delle risorse. BIBLIOGRAFIA 1. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, Rader DJ, Rouleau JL, Belder R et al. The pravastatin or atorvastatin eva- luation and infection therapy–thrombolysis in myocardial infarction 22 investigators. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2004; 350: 1495-504 2. Weinstein MC, Stason WB. On the foundations of cost-effectiveness analysis for health and medical practices. N Engl J Med 1977; 296: 716-21 3. Drummond MF, Stoddart GL, Torrance GW. Methods for economic evaluation of health care programmes. 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