15Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (Suppl 1) © SEEd Tutti i diritti riservati INTRODUZIONE L’ipercolesterolemia è positivamente asso- ciata con un incremento del rischio di cardiopatia coronarica [1-3], uno dei principali problemi di salute pubblica dei paesi occiden- tali sia per le conseguenze cliniche (angina, infarto miocardio, morte improvvisa) che per gli effetti economici generati. La terapia farmacologica svolge un ruolo essenziale nel controllo dell’ipercolesterolemia La farmacoutilizzazione delle statine nella pratica clinica: risultati di uno studio di popolazione condotto su database amministrativi e di medici di medicina generale Mirko Di Martino*, Alessandro Capone*, Pierluigi Russo#, Luca Degli Esposti*, Pierluigi Ceccarelli*, Stefano Buda*, Ezio Degli Esposti°, Luciano Caprino# * CliCon Srl - Health, Economics, and Outcomes Research, Ravenna # Dipartimento di Fisiologia Umana e Farmacologia, Università “La Sapienza”, Roma ° Unità di Valutazione dell’Efficacia Clinica, AUSL 110 di Ravenna ABSTRACT In spite of findings of large-scale clinical trials which showed an overall reduction of morbidity and mortality from coronary heart disease in patients treated with 3-hydroxy-3-metylglutaryl coenzyme-A reductase inhibitors (statins), relatively little is still known about the real prevalence of treatment in general practice setting, particularly in patients with a high cardiovascular risk. The objective of this study was to investigate among patients with cardiovascular risk profile estimated according to the Framingham Heart Prediction Risk Study, the percentage of those exposed to statins, and the proportion of patients reaching total cholesterol (TC) target levels. A cross-sectional analysis was conducted on a large cohort of patients listed in the administrative databases of the Local Health Unit of Ravenna (total resident population of 356,000). In 2001, every single patient who received a prescription for a statin, and/or with a recorded plasma TC level, and/or with a hospital admission for cardiovascular reasons (identified by ICD-9 code), and/or with a clinical appraisal based on the presence of cardiovascular risk factors, was defined eligible. Sebsequently, pharmaceutical, and nosocomial databases, were cross-linked with that of 50 general practitioners in order to assess the pharmacoutilization of statins on a patient-by-patient basis. A cohort of 9,208 patients with a well documented cardiovascular risk profile were analyzed. The mean age of those patients was 57 (SD=17) years and 42% of them was male. On the basis of raised TC levels and cardiovascular risk profiles, patients for whom a statin treatment was suggested amounted to 7,233. However, the number of those who received statins was significantly lower (n = 1,343), corresponding to 18.6%. In those exposed to statins, just a small group of patients reached a level of TC below 190 mg/dl (n = 271), equivalent to 20.2%. In the group of treated who did not achieve recommended TC target levels, 31.7% (n = 340) of patients was at very high cardiovascular risk. Moreover, among all patients with high plasma TC levels (n=5,890), there was a 45.7% (n = 2,690) who did not received any lipid lowering drug even though they had a high cardiovascular risk profile. Results from large population-based administrative databases suggest a remarkable level of undertreatment among patients with cardiovascular risk factors. Furthermore, many patients did not achieve recommended TC target levels with their statin treatment. Pharmacoutilization of statins in general practice reveals the need of a more careful pursuing of therapeutic goals. Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (Suppl 1): 15-23 ed il razionale per la prescrizione degli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi (statine) è stato ben delineato. Fin dal 1994, una serie di studi clini- ci randomizzati, condotti su larga scala, hanno dimostrato che il trattamento con statine de- termina una riduzione della morbilità e della mortalità coronarica nei pazienti con variabile profilo di rischio cardiovascolare [4-8]. Nel documento redatto dal gruppo ameri- cano del National Cholesterol Education Program [9] e in quello della task force Euro- 16 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (Suppl 1)© SEEd Tutti i diritti riservati pea per la prevenzione coronarica [10], si ri- portano le linee guida per la valutazione e il trattamento dell’ipercolesterolemia, espresse in funzione dei fattori di rischio individuali e comprensive delle concentrazioni plasmatiche raccomandate di colesterolo totale e di LDL. Tuttavia, nonostante i suggerimenti delle prin- cipali società scientifiche sulle modalità e su- gli obiettivi del trattamento, da vari studi epidemiologici ed osservazionali emerge che una parte consistente di pazienti non risulta adeguatamente controllata e talvolta neppure esposta al trattamento [11,12]. In effetti, la per- centuale dei pazienti in cui è stato osservato l’ottenimento dei livelli suggeriti di colesterolemia poteva oscillare in modo consi- derevole, variando tra il 9 e il 50% [13, 14]. Il quadro risulta ancora più complesso quan- do si valutano la frequenza e gli effetti della terapia nella medicina generale, un contesto nel quale sono state raccolte ed analizzate soltanto poche informazioni specifiche. Lo scopo di questo studio è valutare la farmacoutilizzazione delle statine nella medici- na generale, esaminando il livello di esposizio- ne al trattamento nei soggetti a rischio cardiovascolare e la percentuale di pazienti in cui si registra il raggiungimento dell’obiettivo terapeutico, definito da un livello di colesterolo totale (CT) inferiore a 190 mg/dl. MATERIALI E METODI Disegno dello Studio Studio osservazionale, trasversale, disegna- to per analizzare la frequenza con la quale è sta- to istituito il trattamento con statine in una coorte di pazienti assistiti dall’Azienda Unità Sanitaria Locale (ASL) 110 di Ravenna, in un periodo di osservazione corrispondente all’intero 2001. La valutazione sull’esposizione alle statine è stata condotta sui risultati derivanti dall’incrocio di dati amministrativi e della medicina generale, raccolti nella pratica clinica reale. Dati In una prima fase, sono stati esaminati i dati registrati in un archivio strutturato per rac- cogliere le informazioni originate dalla medici- na generale, nel corso della pratica quotidiana. L’archivio in questione contiene le informazio- ni generate elettronicamente da un campione rappresentativo di 50 medici di medicina gene- rale. Il campione dei medici, corrispondente al 15.6% del totale dei medici di medicina genera- le in rapporto di convezione con l’ASL di Ravenna, è stato dotato della strumentazione informatica necessaria a soddisfare quei para- metri tecnici predefiniti per garantire la raccol- ta e la trasmissione automatica dei dati in un server appositamente dedicato. In questo modo, ogni singolo atto prescrittivo è registra- to e contribuisce a costruire, per ogni assisti- to, una memoria sanitaria longitudinale. In ef- fetti, nell’archivio della medicina generale sono contenute informazioni che permettono di ca- ratterizzare il paziente, come l’abitudine al fumo, l’indice di massa corporea, la presenza di patologie concomitanti, ed anche altri dati con i quali definire il profilo di rischio cardiovascolare individuale. Successivamente, i dati della medicina ge- nerale sono stati incrociati con quelli contenu- ti negli archivi dell’ASL, strutturati con finalità amministrative. Nello specifico, sono stati con- siderati l’archivio anagrafico, quello del farma- ceutico territoriale e quello nosocomiale. L’ASL di Ravenna ha predisposto, da tem- po, un sistema informatizzato capace di rileva- re il volume di spesa e il conseguente valore da corrispondere alle farmacie distribuite sul territorio a titolo di rimborso per i farmaci di- spensati ai propri assistiti. L’archivio del ser- vizio farmaceutico, in cui si registra ogni sin- golo atto prescrittivo inoltrato dalle farmacie per i farmaci ammessi alla rimborsabilità, è atti- vo dal 1° gennaio 1996 e contiene le informa- zioni riportate di seguito: · codice sanitario individuale del paziente · codice del medico prescrittore · codice ATC (Anatomical Therapeutic Chemical) del farmaco acquistato · numero delle confezioni prescritte · numero delle unità per confezione e relati- vo dosaggio · costo unitario della confezione · data di compilazione della prescrizione Un datase così strutturato permette di ef- fettuare un’analisi degli eventi sanitari oc- corsi in ogni paziente individualmente. In effetti, possono essere formulate oppor- tune interrogazioni sui dati contenuti nei vari archivi, ad esempio in quello anagrafico e nosocomiale (anch’essi attivi dal 1° gennaio 1996), incrociandole con le informazioni resi- denti in altri archivi come quello farmaceutico o dei medici di medicina generale. Pertanto, il quadro delle prestazioni sanitarie erogate, nel- la fattispecie le prescrizioni per statine, si com- pleta per ogni paziente con l’integrazione dei dati relativi alla nascita, al sesso e alla presen- za di ricoveri ospedalieri, codificati per specifi- ca patologia mediante la classificazione dell’International Classification of Disease (ICD-9). La farmacoutilizzazione delle statine nella pratica clinica 17Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (Suppl 1) © SEEd Tutti i diritti riservati Eleggibilità I pazienti sono stati considerati eleggibili in funzione della rispondenza ad uno o più dei seguenti criteri di inclusione: prescrizioni per statine, registrazione dei livelli plasmatici di CT, prescrizione di test per definire l’assetto lipidico, diagnosi o ricovero pregresso per cardiopatia ischemica, valutazione clinica del profilo di rischio cardiovascolare effettuata secondo i criteri riportati nel Framingham Heart Prediction Risk Study [15]. Le diagnosi di ricovero riportavano i seguenti codici ICD- 9: infarto miocardico (410, 412), cardiopatia ischemica (411, 413, 414). Analisi Statistica L’effetto delle variabili continue risul- ta espresso in termini di valore medio ± devia- zione standard. La significatività statistica tra le medie è stata valutata mediante il t-test per campioni indipendenti mentre per le variabili categoriali (espresse come proporzioni) è sta- to utilizzato il test Chi-quadro di Pearson. Tutti i test sono stati eseguiti in un contesto a due code e sono stati ritenuti significativi i p-value minori di 0.05. Per valutare la correlazione esi- stente tra la percentuale di esposizione al trat- tamento e l’età dei pazienti è stato utilizzato il coefficiente r di correlazione lineare di Pearson. Le analisi statistiche sono state eseguite con la versione 10.1 di SPSS-Windows (SPSS Inc., Chicago, USA). RISULTATI La coorte degli assistiti dai 50 medici di medicina generale era costituita complessi- vamente da 66.736 pazienti, pari al 18.7% del- l’intera popolazione afferente all’ASL di Ravenna nel 2001. L’età media dei pazienti cor- rispondeva a 52±21 anni, con una percentua- le di soggetti maschi del 47.7%. Su questa coorte, è stata registrata una frequenza di cardiopatia ischemica pari al 3.6% (2.421 pa- zienti), di diabete mellito al 4.1% (2.748 pa- zienti), mentre la frequenza combinata di cardiopatia e diabete risultava pari a circa lo 0.7% (444 pazienti). Complessivamente, nel periodo considerato, 3.427 pazienti (5.1%) sono stati esposti ad un trattamento con sta- tine. Tabella 1 Caratteristiche demografiche e cliniche dei tre gruppi di assistiti considerati M. Di Martino, A. Capone, P. Russo, L. Degli Esposti, P. Ceccarelli, S. Buda, E. Degli Esposti, L. Caprino 1oppurG 2oppurG 3oppurG p itneizapN 277.74 657.9 802.9 )SD(aidemàtE )22(74 )91(35 )71(75 100.0< a � )%(osseS ihcsaM enimmeF elatoT )4.05(850.42 )6.94(417.32 )0.001(277.74 )9.93(988.3 )1.06(768.5 )0.001(657.9 )0.24(868.3 )0.85(043.5 )0.001(802.9 100.0< b � 300.0 b § id)%(azneuqerF DHC 1 etebaiD etebaiD+DHC VCoihcsiR 2 elatotoloretseloC ld/gm091> elledanusseN itnedecerpinoizidnoc elatoT )6.2(122.1 )1.3(205.1 )6.0(382 cn dn )7.39(667.44 )0.001(277.74 )4.3(133 )7.3(163 )9.0(68 cn dn )0.29(879.8 )0.001(657.9 )6.4(524 )8.4(144 )8.0(57 )9.63(004.3 )8.93(866.3 )0.31(991.1 )0.001(802.9 100.0< b � 100.0< b � sn 100.0< b � laitsopseitneizapN nocotnemattart )%(enitats )14.2(351.1 )45.9(139 )6.41(343.1 100.0< b � .tsetordauq-ihCb;itnednepidniinoipmacreptset-ta 3e2ippurgiarT§;1oppurglaottepsiR�;oppurgingoarT� ;aciranorocaitapoidraC1 .%02eralocsavoidracoihcsirnocilleuqe%02190 mg/dl, corrispondeva a 7.233 soggetti (5.890 + 1.343), il 78.6% della coorte considera- ta. In questo gruppo di soggetti, con precisa indicazione al trattamento, è stato rilevato che 1.246 (17.2%) risultavano avere cardiopatia coronarica, diabete, entrambe le patologie o un rischio CV ≥20%, mentre 2.319 (32.1%) un profilo di rischio CV <20% (Tabella 6). L’esame dettagliato delle percentuali di esposizione alla terapia nei pazienti con indi- cazione al trattamento, suddivise per patolo- gia e riportate nella Tabella 6, evidenzia un pro- gressivo incremento dell’impiego delle statine in rapporto allo stato di complessità delle con- dizioni cliniche. Nei pazienti affetti contempo- raneamente da cardiopatia coronarica e diabe- te, e in quelli con sola cardiopatia coronarica, la proporzione di soggetti trattati era rispetti- vamente del 65.7% e del 61.2%. Queste per- centuali si riducevano drasticamente nei sog- getti con diabete (33.6%) e in quelli con rischio CV ≥20% (20.3%), per raggiungere la quota più bassa che è stata registrata nei pazienti con sola ipercolesterolemia (12.8%). Oltre alle condizioni cliniche, la percentuale di esposi- zione alle statine è risultata essere significati- vamente correlata all’età dei pazienti, come di- Tabella 5 Confronto del profilo dei pazienti non trattati con livelli normali o ele- vati di colesterolemia Tabella 6 Distribuzione percentuale, suddivisa per patologia, di pazienti con livelli elevati di colesterolemia totale esposti e non esposti al trattamento con statine La farmacoutilizzazione delle statine nella pratica clinica aimeloretseloC 091=elatot ld/gm aimeloretseloC 091>elatot ld/gm P itneizapN 579.1 098.5 )SD(aidemàtE )0.51(9.84 )0.21(9.85 100.0< a )%(osseS ihcsaM enimmeF elatoT )3.74(439 )7.25(140.1 )0.001(579.1 )0.04(653.2 )0.06(435.3 )0.001(098.5 100.0< b id)%(azneuqerF DHC etebaiD etebaiD+DHC %02