25Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (Suppl 1) © SEEd Tutti i diritti riservati INTRODUZIONE Nonostante la durata e la continuità siano fortemente condizionanti dell’efficacia della terapia farmacologica anti-ipertensiva nel ri- durre la morbilità e la mortalità cardiovascolare [1-6], in pratica clinica l’interruzione del tratta- mento rappresenta un problema estremamente comune [7,8]. In termini di efficacia terapeutica, l’interruzione precoce del trattamento anti- ipertensivo è generalmente paragonabile ad una situazione di mancato inizio del trattamen- to poiché non condiziona la naturale evoluzio- ne dell’ipertensione arteriosa e non consente Farmacoepidemiologia e farmacoeconomia della terapia anti-ipertensiva: uno studio osservazionale della popolazione della Asl di Ravenna Luca Degli Esposti *, Alessandro Capone *, Mirko Di Martino *, Stefania Saragoni *, Samuele Berlini *, Pierluigi Russo #, Ezio Degli Esposti ° il raggiungimento dei risultati ottenibili con un utilizzo appropriato della terapia anti- ipertensiva [8-10]. L’interruzione del trattamen- to anti-ipertensivo ha, inoltre, importanti im- plicazioni economiche [9-12]. Nel breve perio- do, le risorse farmacologiche assorbite dai pa- zienti che interrompono il trattamento induco- no un costo pur non contribuendo ad alcun beneficio terapeutico poiché sono utilizzate in modo non appropriato. Nel lungo periodo, gli eventi cardiovascolari non evitati determina- no alti costi per l’assistenza ospedaliera che, secondo numerosi studi farmacoeconomici [13- 16], risultano superiori ai costi che sarebbero * CliCon Srl - Health, Economics and Outcomes Research, Ravenna; # Dipartimento di Fi- siologia Umana e Farmacologia, Univer- sità La Sapienza, Roma; ° Unità di Valutazione dell’Efficacia Clinica, Azienda Sanitaria Lo- cale di Ravenna, Ravenna. ABSTRACT The aim of the paper was to perform a pharmacoepidemiological and pharmacoeconomic analysis of antihypertensive drug treatment. An administrative database kept by the Local Health Unit of Ravenna listing patient baseline characteristics, drug prescriptions and hospital admissions was used to perform a population-based cohort study. The study included all new users of antihypertensive drugs, 20 years of age or over receiving a first prescription for diuretics, beta-blockers, calcium channel-blockers, ACE inhibitors or angiotensin II antagonists (AIIAs) between January 1st, 2000 and December 31st, 2000. All prescriptions for anti-hypertensive drugs filled during the 12-months follow-up period were considered. Patients were classified as continuers, switchers and discontinuers on the basis of their prescription dynamics. A total of 14.062 patients were included in the study of whom only 39,7% resulted persistent at 12 months. Patients initially prescribed for AIIAs were more likely to continue antihypertensive treatment than those started on other drug classes as well as those with older age, concurrent drug therapies and previous hospitalisation for cardiovascular diseases. The overall cost of the study cohort for antihypertensive drugs amounted to 1.238.752,37 euros of which 80,6% was used for persistent patients. The annual average cost for antihypertensive drugs was 171,73 euro for continuers, 205,10 euros for switchers and 28,29 euros for discontinuers. Factors associated to drug cost were age, pattern of persistence, number of prescribed drug classes, and class prescribed at enrolment. Nonpersistence with antihypertensive pharmacotherapy induced a high cost for the consumption of antihypertensive drug since discontinuers are responsible for a significant percentage of drug resources allocated on subjects exposed to therapy. A correlation between drug therapy cost and persistence with treatment is needed to evaluate the appropriateness of drug utilization and to perform cost-effectiveness analyses between alternative pharmacological agents. Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (Suppl 1): 25-34 26 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (Suppl 1)© SEEd Tutti i diritti riservati stati necessari per un’appropriata prevenzio- ne farmacologica anti-ipertensiva. L’obiettivo di questo studio è l’analisi del- l’utilizzo della terapia farmacologica anti- ipertensiva in condizioni di pratica clinica. In particolare, la prima parte è dedicata alla misu- razione della percentuale di pazienti che conti- nuano/interrompono il trattamento farma- cologico e alla valutazione delle caratteristi- che paziente associate ai diversi profili di trat- tamento. La seconda parte è, invece, orientata alla misurazione del costo farmacologico e alla ri- partizione di questo importo sui diversi profili di trattamento, al calcolo del costo farmacologico medio in funzione del profilo di trattamento e alla valutazione dei fattori che ne determinano la variabilità. MATERIALE E METODI Fonte dei Dati I dati analizzati provengono da un sistema informativo realizzato presso l’Azienda Sani- taria Locale (ASL) di Ravenna attraverso l’in- tegrazione di alcuni archivi dipartimentali e denominata “banca dati amministrativa aziendale” (Figura 1). È attiva dal 1° Gennaio 1996 e relativa alla popolazione assistibile, cioè di tutti coloro la cui assistenza distrettuale è garantita dalla ASL di Ravenna (approssimati- vamente, 359.000 soggetti). Questo strumento si configura come una banca dati di popolazio- ne idonea allo sviluppo di analisi epidemiologiche ed economiche [17]. L’architettura del sistema è stata finalizzata alla ricostruzione di un profilo assistenziale individuale, cronologico e dettagliato, attra- verso l’attribuzione all’individuo-assistibile delle informazioni ad esso relative e presenti presso gli archivi aziendali “anagrafica assistibili”, “farmaceutico territoriale” e “nosologica ospedaliera”. I principali dati di- sponibili sono la data di nascita e il sesso (re- lativamente all’anagrafica assistibili); i farmaci rimborsabili acquistati distinti per codice ATC del farmaco (Anatomical-Therapeutic- Chemical), data di acquisto, numero di confe- zioni, dosi unitarie e prezzo per confezione (re- lativamente al farmaceutico territoriale); i rico- veri effettuati distinti per diagnosi principale e secondarie, regime del ricovero, data di am- missione e dimissione, reparto di ammissione e dimissione, stato alla dimissione, tariffa DRG (Diagnosis Related Group). Coorte in Studio I pazienti sono stati arruolati in funzione di: almeno una prescrizione per farmaci anti- ipertensivi diuretici (codice ATC C03), beta- bloccanti (codice ATC C07A), calcio-antagoni- sti (codice ATC C08), inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina I (ACE-inibitori) (codice ATC C09A) o antagonisti dell’angio- Figura 1 Banca dati amministrativa aziendale Farmacoepidemiologia e farmacoeconomia della terapia anti-ipertensiva: uno studio osservazionale 27Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (Suppl 1) © SEEd Tutti i diritti riservati tensina II (antagonisti AII) (codice ATC C09C) nel periodo 1° gennaio 2000 – 31 dicembre 2000 (periodo di arruolamento); un’età alla data del- la prima prescrizione nel periodo di arruolamen- to (data di arruolamento) superiore o uguale a 20 anni; l’assenza di prescrizione per un qualsi- asi farmaco anti-ipertensivo nei 12 mesi prece- denti alla data di arruolamento (nuovi trattati). Di questi, sono stati esclusi coloro che sono morti oppure hanno cambiato assistibilità nei 12 mesi successivi alla data di arruolamento e anche coloro che hanno presentato almeno 2 classi anti-ipertensive nella prescrizione all’ar- ruolamento. La presenza di almeno 3 prescri- zioni per farmaci cardiovascolari (codice ATC C01), antidiabetici (codice ATC A10) e antiasmatici (codice ATC R03) è stata utilizzata per classificare i pazienti inclusi, rispettivamen- te, come cardiopatici, diabetici e asmatici. Inol- tre, la presenza di uno o più ricoveri per iper- tensione arteriosa (codice ICD9-CM 401-405), infarto acuto del miocardio (codice ICD9-CM 410), coronaropatie (codice ICD9-CM 411-414), insufficienza cardiaca (codice ICD9-CM 428), vasculopatie cerebrali (codice ICD9-CM 430- 438), lesioni aterosclerotiche dei grossi vasi e lesioni aneurismatiche (codice ICD9-CM 440- 442) e insufficienza renale cronica (codice ICD9-CM 585) è stata rilevata come preceden- te evento cardiovascolare. Analisi della Persistenza L’analisi della persistenza è stata effettua- ta considerando tutte le prescrizioni per i far- maci anti-ipertensivi (appartenenti e non alle cinque classi farmacologiche in studio) nei 12 mesi successivi alla data di arruolamento (pe- riodo di osservazione). Le formule utilizzate per il calcolo della persistenza sono state: (1) il periodo di copertura terapeutica (PCT): dove n.giorni (Px1, Pxn) rappresenta il nume- ro di giorni intercorsi tra la prima e l’ultima pre- scrizione, Dosen il dosaggio totale dell’ultima prescrizione e DMG indica la dose media gior- naliera; (2) la dose media giornaliera (DMG): dove CPRi rappresenta il numero di compres- se (unità standard) ricevute nella i-esima pre- scrizione. La persistenza in trattamento è stata arbi- trariamente definita come un PCT>273 giorni [18,19]. In relazione alla modalità di comporta- mento prescrittivo, i pazienti sono stati classi- ficati come “continui” (coloro che hanno per- sistito mantenendo la stessa classe farmacologica prescritta all’arruolamento [monoterapia] o associandola [associazioni]), “cambi” (coloro che hanno persistito cambian- do la classe farmacologica prescritta all’arruo- lamento) e “discontinui” (coloro che non han- no persistito). Analisi dei Costi L’analisi dei costi ha considerato i costi diret- ti delle prescrizioni per farmaci anti-ipertensivi. Il costo della prescrizione è stato valorizzato in fun- zione del prezzo di vendita effettuato alla ASL. I costi sono stati espressi come valori totali e medi (intervallo di confidenza, 95%). Il prezzo medio per prescrizione ponderato per il numero di sca- tole acquistate per ogni classe farmacologica è risultato pari a 3,83 euro per i diuretici, 10,91 euro per i beta-bloccanti, 14,64 euro per i calcio-anta- gonisti, 11,54 euro per gli ACE-inibitori e 29,50 euro per gli antagonisti AII. Dopo aver verificato l’assunto di normalità distributiva per mezzo di test che valutano il livello di curtosi e di asimmetria, è stato utilizza- to un modello di regressione lineare multiplo nei soli pazienti persistenti che assumevano dosi medie giornaliere adeguate (sono state definite adeguate le dosi giornaliere che ap- prossimano la dose raccomandata con una tol- leranza, sia in eccesso che in difetto, del 25%) al fine di analizzare la relazione tra la spesa tota- le per farmaci anti-ipertensivi e le seguenti va- riabili indipendenti: età, sesso, presenza/assen- za di cardiopatia, presenza/assenza di diabete, presenza/assenza di asma/BPCO, presenza/as- senza di precedenti ospedalizzazioni per eventi cardiovascolari (ECV), presenza/assenza di due o più delle comorbilità considerate, modalità di persistenza (stessa terapia/associazione/cam- bio rispetto alla classe prescritta all’arruolamen- to), numero di differenti classi di farmaco pre- scritte nel periodo in studio e classe di farmaco prescritta all’arruolamento [20]. Analisi Statistica I risultati relativi alle variabili continue sono stati espressi come valori medi ± deviazioni standard. Le medie sono state confrontate mediante l’analisi della varianza (ANOVA) a un criterio di classificazione. Le percentuali L. Degli Esposti, A. Capone, M. Di Martino, S. Saragoni, S. Berlini, P. Russo, E. Degli Esposti 28 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (Suppl 1)© SEEd Tutti i diritti riservati sono state confrontate mediante il test Chi- quadro a due code [20]. I confronti multipli sono stati realizzati correggendo i livelli di pro- babilità osservati (p-value) con la metodologia di Bonferroni. La persistenza in trattamento è stata valu- tata per mezzo di tecniche di analisi della so- pravvivenza [21]. Dopo aver verificato l’assun- to di proporzionalità dei rischi è stato utilizzato il modello di regressione di Cox per quantifica- re l’effetto di numerosi fattori di rischio con- trollando per tutti i potenziali confondenti. I pazienti che risultavano ancora in trattamento dopo il 273° giorno sono stati considerati come casi censurati. Sono state inserite nel modello le seguenti variabili indipendenti: età, sesso, presenza/as- senza di cardiopatia, presenza/assenza di dia- bete, presenza/assenza di asma/BPCO, presen- za/assenza di precedenti ospedalizzazioni per ECV, presenza/assenza di due o più delle comorbidità considerate e classe di farmaco prescritta all’arruolamento. Sono stati consi- derati significativi i valori di p minori di 0,05. Tutte le analisi sono state realizzate con SPSS 10,0 per Windows (SPSS Inc., Chicago, Illinois). iciteruiD itnaccolb-ß oiclaC itsinogatna irotibiniECA itsinogatnA IIA itneizaP )%(n )8,32(443.3 )6,71(174.2 )8,32(143.3 )0,82(839.3 )9,6(869 §aidemàtE )sd(inna )50,91(00,16 )02,51(21,25 )12,81(80,65 )71,71(87,65 )78,51(07,75 §osseS ihcsam% 7,43 4,04 4,74 4,84 9,64 �icitapoidraC % 5,1 8,0 9,0 3,1 8,0 §icitebaiD % 6,1 0,1 3,1 8,3 5,2 §icitamsA % 6,3 4,1 6,1 9,1 5,2 orevociretnedecerP §VCErep % 3,8 8,6 6,01 4,8 6,8 §àtidibromoc2> % 3,3 0,1 3,2 3,2 4,2 50,0 % 2,4 7,2 3,1 sn=p�100,0 )azneserP( 984,0 1000,0< )189,1;143,1(036,1 otnemalourra�llaessalC )IIAitsinogatnA( - 1000,0< - irotibini-ECA 723,0 1000,0< )835,1;052,1(683,1 itsinogatna-oiclaC 905,0 1000,0< )648,1;994,1(366,1 iciteruiD 716,0 1000,0< )650,2;076,1(358,1 )1=oitaRdrazaH(otnemirefiridairogetacalonacidniisetnerapartirolavI àteidonnanuidotnemercni�llaenoizalernI* ilibairavertlaelrepotterroC# ihC 2 1000,0