35Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (Suppl 1) © SEEd Tutti i diritti riservati INTRODUZIONE In Italia, come in altri paesi occidentali, le malattie cardiovascolari rappresentano la cau- sa più frequente di morte (oltre il 36%), prece- dendo a grande distanza quelle dell’apparato respiratorio (poco più del 5%) e dell’apparato digerente (circa il 4%) e rimanendo lontane dalle malattie neoplastiche (circa il 25%) [1]. Gran parte delle malattie cardiovascolari ri- conoscono nell’ipertensione arteriosa un fatto- re causale o concausale; in effetti la correlazio- ne esistente tra pressione arteriosa e rischio cardiovascolare è ben documentata, stretta, continua, indipendente, predittiva ed eziologicamente significativa [2]. Dal punto di vista epidemiologico, si stima che la prevalenza dell’ipertensione arteriosa sia variabile tra il Evoluzione storica della farmacoutilizzazione degli anti-ipertensivi in Italia (1988-1998) Enrico Bologna*, Pierluigi Russo°, Sabrina Licata°, Liliana Civalleri*, Luciano Caprino° *Società Italiana per studi di Economia ed Etica sul farmaco e sugli interventi terapeutici (SIFEIT) °Dipartimento di Fisiologia Umana e Farmacologia, Università “La Sapienza”, Roma ABSTRACT The aim of this study was to perform an historical evaluation of pharmacoutilization of main antihypertensive drug classes in Italy between 1988 and 1998. There were analysed numbers of packs and costs for diuretics, beta-blockers, central and peripheral antihypertensive drugs (CPAD), calcium-channel blockers (CCB), angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors and angiotensin-II (AII) receptor antagonists. The amount of defined-daily-doses (DDDs) per preparation was calculated by dividing the annual number of packs by respective DDD value. The number of DDDs was grouped according to the second level of the anatomic-therapeutic-chemical (ATC) classification. The amount of annual expenditures for each ATC level was converted to current monetary values. To calculate the annual cost per DDD, the expenditure was divided by respective number of DDDs. From 1988 to 1998, total number of DDDs of antihypertensive drugs grew from 193.657.092 to 396.140.967 with an increase of 105%, while the expenditure grew from 40.886.385 to 126.102.362, with an increase of 208%. Comparing data of 1990 and 1998, the DDDs of antihypertensive drugs increased of about 79%, the expenditure for these drugs increased of about 115%, while the global pharmaceutical expenditure increased only of 34%. Taking each drug class separately, CCB and ACE-inhibitors are the classes with the higher number of DDDs and the higher expenditure; while alpha-receptor blockers, ACE-inhibitors and AII- antagonists are the classes with the higher cost per DDD. In conclusion this study describes a substantial modification of pharmacoutilization of antihypertensive drugs in Italy along a ten-years span. The agreement between utilization trends and indications of international treatment guidelines, as well as the economic impact on drugs expenditure have been discussed. Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (Suppl 1): 35-44 27,6% nell’America del Nord e il 44,2% in Euro- pa (37,7% in Italia) [3]. In altri termini, conside- rato che circa un terzo dei soggetti adulti e circa il 60% degli anziani che vivono nei paesi occi- dentali sono ipertesi, si può correttamente af- fermare che l’ipertensione arteriosa è la più dif- fusa condizione morbosa per la quale sia dispo- nibile un efficace trattamento farmacologico [4]. La somministrazione di farmaci anti-ipertensivi si è dimostrata infatti capace di ridurre in misura significativa il rischio di ictus cerebrale, di eventi coronarici, di insufficienza cardiaca e di progres- sione dell’insufficienza renale. All’evoluzione nella capacità di riconoscere e trattare l’iperten- sione viene del resto attribuito il maggior merito della forte riduzione della letalità per ictus cere- brale (circa il 60%) e per malattia coronarica (cir- ca il 50%) osservata negli ultimi trenta anni. 36 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (Suppl 1)© SEEd Tutti i diritti riservati Poiché la distribuzione della pressione arteriosa nella popolazione è di tipo continuo, il valore soglia per la definizione di ipertensio- ne è stato arbitrariamente stabilito in =140mmHg per la sistolica e =90mmHg per la diastolica. Ma proprio per la linearità della cor- relazione tra valori pressori e rischio cardiovascolare, dal 1997 gli estensori del se- sto Rapporto del Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of the High Blood Pressure (JNC) dei National Institutes of Health statunitensi [4] hanno proposto una più articolata classifi- cazione dell’ipertensione arteriosa per i sog- getti adulti, spostando verso il basso i valori desiderabili. Tale impostazione è stata mante- nuta nel rapporto pubblicato nel 2003 (Tabella 1), dove è confermata come pressione arteriosa ottimale quella inferiore a 120/80 mmHg [5]. Questa riclassificazione della pressione arteriosa, che mette in evidenza l’opportunità di ottenere valori pressori inferiori rispetto a quelli fino a pochi anni fa considerati “norma- li”, allarga la platea dei soggetti che possono richiedere l’uso di farmaci anti-ipertensivi. Al- tro elemento che tende a determinare una ana- loga conseguenza è rappresentato dalla cre- scente diffusione del trattamento dell’iperten- sione anche negli anziani. In questi ultimi l’au- mento della pressione arteriosa è stato a lungo considerato una manifestazione del processo di invecchiamento anziché una malattia e, come tale, fino ad epoca recente vi era una diffusa riluttanza a trattarlo o, quanto meno, a trattarlo con modalità e con obiettivi analoghi a quelli adottati per gli ipertesi più giovani. Questo at- teggiamento era suggerito dal timore che la riduzione della pressione arteriosa potesse fa- vorire episodi di ipotensione ortostatica e de- terminare fenomeni ischemici cerebrali o coronarici. Non vi è dubbio sul fatto che la pressione arteriosa si modifichi con l’età: il Framingham Study, nel quale sono state studiate le varia- zioni pressorie legate all’età in soggetti normotesi e in ipertesi non trattati seguiti per periodi fino a 30 anni, ha permesso di rilevare che la pressione sistolica aumenta in modo li- neare dai 30 agli 84 anni, con un concomitante aumento della pressione diastolica e della pres- sione media fino ai 50-60 anni. Da questa età la pressione diastolica tende a ridursi e la pres- sione differenziale ad aumentare, mentre la pres- sione media si stabilizza [6]. Ma se è vero che l’ipertensione arteriosa accompagna così spes- so l’invecchiamento da apparire come una ca- ratteristica dell’età avanzata, è ugualmente vero che, anche in questa fase della vita, essa pre- dispone a tutte le principali complicazioni cardiovascolari, e che anche negli anziani tali complicazioni possono essere efficacemente prevenute con il trattamento anti-ipertensivo. Anche il trattamento dell’ipertensione sistolica isolata dell’anziano è in grado di ridurre la morbilità e la letalità; ciò è stato confermato da numerose osservazioni, in base alle quali si può ritenere accertato che l’ipertensione sistolica isolata, così frequente negli anziani, ha un valore predittivo nei confronti di eventi vascolari uguale se non superiore rispetto a quello della ipertensione diastolica. Tutti que- ste recenti acquisizioni sono state fatte pro- prie nelle linee guida dell’Organizzazione Mon- diale della Sanità del 1999 [7]. Anche per quanto riguarda la fascia di età degli ultraottantenni, quella che mostra attual- mente la maggiore espansione, le metanalisi relative alla quota degli ipertesi anziani arruo- lati in numerosi studi clinici controllati (SHEP [8], Syst-Eur[9], Syst-China[10], EWPHE[11], STOP Hypertension[12], MRC[13], STONE[14]) hanno dimostrato che la riduzione farmacologica della pressione arteriosa deter- mina una significativa riduzione del rischio di complicazioni, benché sembri non influenzare la letalità cardiovascolare (Tabella 2) [15,16]. )gHmm(enoisserP 7991CNJ 3002CNJ acilotsiS acilotsaiD acilotsiS acilotsaiD elamittO 021< 08< - - elamroN 031< 58< 021< 08< *elamronatlA 98-58o931-031 98-08o931-021 enoisnetrepI 1oidatS 2oidatS 3oidatS 99-09o951-041 901-001o971-061 011>o081> 99-09o951-041 001>o061> ** ]5[3002CNJlenenoisnetrepi-erpemocatinifed* ]5[enoisnetrepiididatseudetnemalositaredisnoconos3002CNJenoizacifissalcallen** Tabella 1 Classificazione della pressione arteriosa in adulti secondo il Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC) [4,5]. Evoluzione storica della farmacoutilizzazione degli anti-ipertensivi in Italia (1988-1998) 37Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (Suppl 1) © SEEd Tutti i diritti riservati Come sopra accennato, i benefici del trat- tamento anti-ipertensivo sono stati conferma- ti anche in soggetti con ipertensione sistolica isolata; in questi ipertesi, che sono in gran parte anziani, la riduzione della pressione sistolica si accompagna ad una significativa riduzione non solo del rischio di complicanze, ma anche della letalità per cause cardiovascolari. In particola- re, una metanalisi condotta su 15.693 soggetti con ipertensione sistolica isolata ha evidenziato che il numero di soggetti da tratta- re per prevenire un evento cardiovascolare maggiore entro cinque anni è più basso negli ipertesi ultrasettantenni rispetto a quelli di età inferiore [17]. Le conclusioni di queste e di altre numero- se osservazioni sono state fatte proprie dai già citati rapporti del JNC [4,5], nei quali si racco- manda di trattare gli anziani secondo modalità (dosi, farmaci e associazioni) analoghe a quel- le seguite per gli ipertesi più giovani, con l’unica differenza rappresentata dal consiglio di ini- ziare il trattamento con dosi ridotte. All’abbassamento dei valori pressori desiderabili e alle dimostrazioni dell’utilità del trattamento anti-ipertensivo anche nella po- polazione anziana si aggiunge la certezza che questo trattamento farmacologico è uno degli interventi più favorevoli, in termini di rapporto costo-efficacia, tra quelli disponibili per ridur- re il rischio cardiovascolare. Queste acquisizioni porteranno certamente ad un rilevante allarga- mento del numero dei soggetti candidati alla terapia con farmaci anti-ipertensivi. Il crescen- te numero di individui potenzialmente eleggibili per il trattamento anti-ipertensivo apre nuovi scenari di valutazione farmacoeconomica, in grado di considerare sia i problemi connessi con un’efficiente allocazione degli anti- ipertensivi sulla base della continuità al tratta- mento [18], sia le esigenze di contenimento della spesa farmaceutica, al fine di definire le migliori strategie da attuare in quest’ambito. Ciò soprattutto in considerazione del crescen- te costo delle nuove molecole introdotte, il cui uso tende a sostituire quello degli anti- ipertensivi più datati (Figura 1). La dimensione del problema emerge chia- ramente dai dati relativi al 2002 resi pubblici dall’Osservatorio Nazionale sull’Impiego dei Medicinali del Ministero della Salute [19]. Nel- lo scorso anno la spesa farmaceutica lorda ha raggiunto un totale di 12.644 milioni di euro (218 euro pro capite), di cui 11.722 milioni di euro a carico del SSN. Il 24,7% di quest’ultima cifra, pari a 2.892 milioni di euro, è stata la spe- sa per farmaci utilizzati nel trattamento dell’iper- tensione arteriosa. Tuttavia, sottraendo da tale cifra la parte di spesa relativa all’impiego dei medesimi farmaci in indicazioni differenti dal- OIDUTS àteN aidem SAP DAP 1esafaipareT 2esafaipareT % sutcI % CE % VCE % VCL % TL PEHS atalosiacilotsisAI 6374 6.17 77/071 enodilatrolC ololonetA *63- 72- *23- 02- 31- ruE-tsyS atalosiacilotsisAI 5964 2.07 58/471 anipidnertiN lirpalanE *24- *62- *13- 72- 41- anihC-tsyS atalosiacilotsisAI 4932 5.66 68/171 anipidnertiN lirpotpaC *83- 73- *73- *93- *93- EHPWE acilotsaid-otsisAI 048 0.27 101/281 eneretmairT+CTH apodlitem- 23- *74- *83- *72- 9- noisnetrepyh-POTS acilotsaidoacilotsisAI 7261 0.67 201/591 etnaccolb-oociteruiD etnaccolb-oociteruiD *74- 31- *04- - 34- rednerraW&pooC acilotsaidoacilotsisAI 488 7.86 99/691 ololonetA ociteruiD *24- 3+ - 22- 3- CRM acilotsaidoacilotsisAI 6934 0.07 19/581 etnaccolb-oociteruiD etnaccolb-oociteruiD *52- 91- *71- 9- 3- enotS acilotsaidoacilotsisAI 2361 0.66 001/861 anipidefiN lirpotpaC *75- 6- *06- 62- *54- elatotàtilatel=TL;eralocsavoidracàtilatel=VCL;iralocsavoidracitneve=VCE;iciranorocitneve=CE evitacifingisetnemacitsitatsinoizairaV* α β β β β ∆∆∆∆∆ ∆∆∆∆∆ ∆∆∆∆∆ ∆∆∆∆∆ ∆∆∆∆∆ Tabella 2 Studi clinici controllati condotti su anziani con ipertensione arteriosa E. Bologna, P. Russo, S. Licata, L. Civalleri, L. Caprino 38 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (Suppl 1)© SEEd Tutti i diritti riservati l’ipertensione arteriosa, quota in genere valutabile intorno al 15%, si può concludere che per il trattamento farmacologico dell’iper- tensione arteriosa nel 2002 sono stati spesi circa 2.458 milioni di euro, pari al 19,4% della spesa farmaceutica totale. Un dato di spesa così elevato (circa un quin- to della spesa farmaceutica pubblica totale) per un’unica condizione morbosa merita di essere attentamente valutato, soprattutto in conside- razione delle enormi differenze di prezzo tra le diverse molecole anti-ipertensive: un anno di trattamento anti-ipertensivo può costare da meno di 10 euro, se si utilizza un diuretico, a circa 450 euro, se si impiega un inibitore recettoriale dell’angiotensina II (Figura 1). Scopo del presente studio è quello di offri- re una descrizione dell’evoluzione storica in un recente passato (1988-1998) della farmaco- utilizzazione degli anti-ipertensivi in Italia. MATERIALI E METODI A tale scopo sono stati analizzati i dati rela- tivi al numero di confezioni vendute e alla spesa per farmaci anti-ipertensivi nel periodo 1988- 1998 [20], come pure alla spesa farmaceutica pub- blica nel periodo 1990-2002[21]. Benché il nu- mero di confezioni vendute non sia un indicato- re dell’effettiva utilizzazione di un farmaco da parte del paziente, ne rappresenta un valido sur- rogato, già ampiamente adottato in letteratura. I farmaci anti-ipertensivi presi in conside- razione sono tutti quelli compresi nelle seguenti categorie ATC: • C02 Anti-ipertensivi ad azione centrale e periferica (clonidina, metildopa, reserpina, bloccanti del recettore alfa-adrenergico, Evoluzione storica della farmacoutilizzazione degli anti-ipertensivi in Italia (1988-1998) Figura 1 Costo annuale della terapia anti-ipertensiva con le diverse molecole disponibili (costi dei farmaci aggiornati al febbraio 2003) Figura 2 Variazioni percentuali del numero di DDD, della spesa farmaceutica globale e per anti-ipertensivi, nel 1998 rispetto al 1990 39Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (Suppl 1) © SEEd Tutti i diritti riservati indoramina, urapidil, diidroergotossina e ketanserina); • C03 Diuretici e risparmiatori di potassio; • C07 Beta-bloccanti; • C08 Calcio-antagonisti; • C09 Sostanze ad azione sul sistema renina- angiotensina: antagonisti dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE- inibitori) e antagonisti del recettore per l’angiotensina II (antagonisti AII). L’analisi dei consumi è stata condotta in accordo con la procedura precedentemente descritta basata sulla dose giornaliera definita (DDD) [22]. In particolare, è stata calcolata la quantità in mg di principio attivo presente in ogni confezione e successivamente tale valo- re è stato moltiplicato per il numero di confe- zioni vendute in ogni anno. È stato quindi cal- colato il numero di DDD per anno dividendo i mg totali consumati ogni anno per il corrispon- dente valore di DDD della specifica forma far- maceutica. Infine è stato calcolato il numero complessivo di DDD consumate all’anno per ognuna delle categorie ATC prese in conside- razione. Per quanto riguarda i limiti della metodologia di analisi dei consumi di farmaci basata sulla DDD, si rimanda il lettore a prece- denti pubblicazioni che hanno già affrontato la problematica in modo dettagliato [22]. In modo analogo sono stati calcolati i va- lori di spesa annuale per ogni categoria ATC considerata, partendo dalla spesa annuale per ogni confezione. Tali valori sono stati tradotti in euro (attraverso il tasso di conversione di 1 euro = 1.936,27 lire) e attualizzati al settembre 2002. RISULTATI Tra il 1988 e il 1998 il numero di DDD di farmaci anti-ipertensivi è passato da 193.657.092 a 396.140.967 con un incremento del 105%, mentre nello stesso periodo la spesa per que- sti farmaci è passata da 40.886.385 euro (spesa attualizzata 69.540.000 euro) a 126.102.362 euro (spesa attualizzata 138.490.000 euro) con un incremento del 208%, valore che si riduce al 99% se si considerano i valori di spesa attualizzati. Nella Figura 2 è mostrata una valutazione comparativa delle variazioni del numero di DDD e della spesa per farmaci anti-ipertensivi, ri- spetto alla spesa farmaceutica complessiva, nell’intervallo temporale compreso tra il 1990 e il 1998. Mentre il numero delle DDD per anti- ipertensivi è aumentato di circa il 79%, la spe- sa per questi farmaci è aumentata del 115%, a fronte di un incremento della spesa farmaceu- tica globale del 34%. In altri termini, nel perio- do considerato, la spesa per la terapia farmacologica dell’ipertensione arteriosa è cre- sciuta con un ritmo superiore al triplo rispetto alla spesa farmaceutica globale. Nella Figura 3 si vedono gli andamenti del- le DDD nell’intervallo temporale che va dal 1988 al 1998, separatamente per preparazioni farmaceutiche monocomponente (Figura 3a) e in associazione (Figura 3b). Nella Figura 3a è possibile rilevare come i Ca-antagonisti e gli ACE-inibitori presentino un andamento crescente, con una pendenza simile a quella degli antagonisti AII negli ultimi due anni di osservazione. Per quanto riguarda E. Bologna, P. Russo, S. Licata, L. Civalleri, L. Caprino Figura 3a - 3b Andamenti del numero di DDD per farmaci anti-ipertensivi tra il 1988 e il 1998, separatamente per preparazioni farmaceutiche monocomponente (3a) e in associazione (3b) 40 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (Suppl 1)© SEEd Tutti i diritti riservati i diuretici, il numero di DDD rimane stazionario fino al 1993, successivamente presenta un len- to ma costante aumento; un andamento analo- go si è evidenziato anche per i beta-bloccanti. In sintesi, Ca-antagonisti e ACE-inibitori sono emersi come gli anti-ipertensivi più importanti, in termini di DDD vendute, nel periodo di tem- po considerato. La Figura 3b mette in evidenza gli anda- menti del numero di DDD delle associazioni di anti-ipertensivi, dominati dalla crescita degli ACE-inibitori in associazione con un diuretico che, in corrispondenza del 1993, presentano un modesto rallentamento attribuibile alla ri- duzione dei consumi delle associazioni a base di captopril. Considerando complessivamente la classe degli ACE-inibitori, il totale delle DDD vendu- te passa da 44.745.610 nel 1988 a 154.554.164 nel 1998, con un aumento pari al 245%, posi- zionandoli al primo posto tra i farmaci anti- ipertensivi, come DDD vendute. Per quanto riguarda gli anti-ipertensivi ad azione centrale in associazione con diuretico, questi mostrano una riduzione del numero di DDD vendute che inizia intorno ai primi anni ‘90, e che è soprattutto imputabile alla caduta dell’uso di formulazioni farmaceutiche a base di reserpina. Le associazioni costituite da diuretici e risparmiatori di potassio sono apparse in len- to calo in tutto il periodo considerato. Infine, gli antagonisti recettoriali AII, no- nostante siano entrati in uso solo negli ultimi due anni del periodo considerato, mostrano un andamento in netta crescita con un aumen- to delle DDD di circa il 94%. Analogamente al numero di DDD vendute, l’andamento della spesa per preparazioni far- maceutiche monocomponente (Figura 4a) e in associazione (Figura 4b) è caratterizzato dal pri- mato dei Ca-antagonisti e degli ACE-inibitori, tuttavia il trend dei primi rispetto ai secondi è diverso rispetto a quello registrato per le DDD vendute. In particolare (Figura 4a), i Ca-anta- gonisti che, nel 1988, partono da un valore di spesa nettamente inferiore a quello degli ACE- inibitori (17.140.000 euro vs 24.390.000 euro), raggiungono questi ultimi nel 1994, per poi su- perarli negli anni successivi. La modificazione della pendenza di crescita nel tempo dei Ca- antagonisti è dovuta alla comparsa di DDD per amlodipina a partire dal 1990. Per quanto con- cerne gli ACE-inibitori, la spesa raggiunge un picco massimo nel 1994 (41.090.000 euro). Sia i Ca-antagonisti sia gli ACE-inibitori nel 1995 mo- strano una brusca riduzione della spesa non associata ad una contemporanea riduzione del numero di DDD vendute, seguita poi da una lenta crescita negli ultimi anni del periodo con- siderato. La consistente modificazione della spesa negli anni 1994-95 appare essere in rela- zione con l’introduzione del nuovo prontuario farmaceutico nazionale nel gennaio del 1994, caratterizzato dalla regolamentazione dell’uso dei farmaci sia su criteri di restrizione in rap- porto all’efficacia terapeutica (fasce) sia in rap- porto ad aspetti economici (costo massimo per ciclo di terapia) [23]. Con variazioni di minor entità rispetto ai Ca-antagonisti e agli ACE-inibitori, la spesa per alfa-bloccanti ha mostrato un progressivo Evoluzione storica della farmacoutilizzazione degli anti-ipertensivi in Italia (1988-1998) Figura 4a - 4b Andamenti della spesa per farmaci anti-ipertensivi tra il 1988 e il 1998 (attualizzata al 2002), separatamente per preparazioni farmaceutiche monocomponente (4a) e in associazione (4b) 41Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (Suppl 1) © SEEd Tutti i diritti riservati aumento a partire dal 1990, anno in cui è stata introdotta in Italia la dossazosina. La spesa per farmaci ad azione centrale, inizialmente in calo, presenta un progressivo aumento a par- tire dal 1993, quando è stata introdotta in com- mercio la clonidina transdermica (TTS). Per quanto concerne la spesa per diuretici, beta- bloccanti e vasodilatatori, si registrano bassi volumi di spesa e modeste variazioni. Infine, netto è l’aumento della spesa riguar- dante gli antagonisti AII che va da 5.280.000 euro nel 1997 a 8.290.000 euro nel 1998 con un incremento del 90% in un anno. Per quanto riguarda la spesa per le asso- ciazioni (Figura 4b), la curva relativa a quelle contenenti un ACE-inibitore si distacca com- pletamente dalle altre. La spesa, che nel 1988 è pari a circa 6.370.000 euro, sale a 26.240.000 euro nel 1998, con un andamento che vede una transitoria riduzione solo nel 1995 (effetto dell’introduzione del nuovo prontuario farma- ceutico nazionale). Presa complessivamente, la classe dei farmaci contenenti un ACE- inibitore passa da una spesa di circa 30.760.000 euro nel 1988 a 66.750.000 euro nel 1998 con un incremento di circa il 117%. Ancora maggiore è l’aumento della spesa per gli antagonisti AII in associazione, che dal 1997 al 1998 passa da 310.000 euro a 2.360.000 euro con un incremento di oltre 7 volte. Nelle Figure 5a e 5b sono riportati i costi attualizzati per DDD per ogni singola classe. Relativamente alle preparazioni farmaceutiche monocomponente (Figura 5a), gli alfa-bloccanti risultano quelli con il maggior costo per DDD, mostrando un fortissimo incremento tra il 1989 (0,25 euro) e il 1990 (0,85 euro), con un valore massimo nel 1991 pari a 0,96 euro; risultando in assoluto il costo per DDD più alto nel perio- do considerato. Un aumento così marcato po- trebbe essere messo in relazione con l’intro- duzione in commercio di due nuove molecole, terazosina (1990) e dossazosina (1991). Suc- cessivamente il costo per DDD scende pro- gressivamente sino a raggiungere il valore di 0,70 euro, valore che risulta comunque il più alto rispetto a quello delle altre classi di anti- ipertensivi e di poco superiore a quello degli antagonisti AII pari a 0,68 euro. Il costo per DDD degli anti-ipertensivi ad azione centrale presenta un progressivo aumento, che si ac- centua dal 1993 in poi, in coincidenza con l’im- missione in commercio della clonidina TTS. Al contrario, i vasodilatatori mostrano una lenta e progressiva diminuzione sino al 1994, anno in cui la spesa della cadralazina passa da 34.035 euro a 13.996 euro; tale decremento incide sul- l’andamento del costo per DDD di questa clas- se. Successivamente, però, si osserva un au- mento che ha coinciso con il ritiro dal commer- cio della meno costosa diidralazina. Diuretici e beta-bloccanti sono le classi di farmaci con il costo per DDD più stabile nel tempo; inoltre i diuretici rappresentano i far- maci con il minor costo per DDD in tutto il periodo considerato, variando tra 0,10 euro e 0,18 euro. I Ca-antagonisti mostrano un au- mento del costo per DDD sino al 1993; dal 1994 il costo tende a scendere sino quasi a raggiun- gere il valore iniziale (0,35 euro vs 0,37 euro valore finale). Gli ACE-inibitori presentano il valore mas- simo del costo per DDD nel 1988 (0,66 euro) e successivamente evidenziano una progressi- va diminuzione, che diventa più marcata tra il 1994 e il 1995, raggiungendo un valore di 0,27 euro nel 1998. Per quanto riguarda il costo per DDD delle associazioni di farmaci anti-ipertensivi (Figura 5b), quelle con ACE-inibitori hanno il valore massimo nel 1988 (0,81 euro), che diminuisce successivamente fino a raggiungere un valore di 0,54 euro nel 1998. Gli anti-ipertensivi ad azione centrale in associazione mostrano un progressivo aumen- to del costo per DDD, caratterizzato da un in- cremento più evidente tra il 1993 e il 1994, in coincidenza con una diminuzione delle DDD vendute delle associazioni con reserpina. Le preparazioni in associazione con diuretici e rispettivamente con beta-bloccanti sono le classi di farmaci con il costo per DDD più stabile nel tempo. Inoltre, l’associazione con diidralazina risulta essere quella con il più basso costo per DDD, variando tra 0,02 euro e 0,01 euro nel 1996, superato il quale non com- paiono più DDD vendute a causa del suo ritiro dal commercio. L’associazione atenololo-nifedipina, che entra in commercio dal 1993, presenta un costo per DDD tra i più alti (0,30 euro), dopo quello degli ACE-inibitori e degli antagonisti AII, rima- nendo costante negli anni successivi. Infine gli antagonisti AII in associazione presentano il costo per DDD più elevato, con valori intorno a 0,68 euro, risultando nel 1998 l’anti-ipertensivo con il costo per DDD più ele- vato, insieme agli alfa-bloccanti e agli antago- nisti AII in preparazione farmaceutica monocomponente. DISCUSSIONE In Italia, come in tutti i paesi occidentali, l’ipertensione arteriosa è molto diffusa e il nu- mero di candidati al trattamento con farmaci anti-ipertensivi, da anni in costante aumento, è destinato ad aumentare ulteriormente. Que- sta previsione trova una conferma nei dati del National Health and Nutrition Examination Survey (NAHNES), riportati nel JNC 2003 [5], E. Bologna, P. Russo, S. Licata, L. Civalleri, L. Caprino 42 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (Suppl 1)© SEEd Tutti i diritti riservati Evoluzione storica della farmacoutilizzazione degli anti-ipertensivi in Italia (1988-1998) che ha valutato l’andamento tra il 1976 e il 2000 della percentuale di soggetti ipertesi consape- voli di essere tali (passata dal 51% al 70%), di quelli in trattamento farmacologico (aumenta- ta dal 31% al 59%) e di coloro nei quali tale trattamento ha permesso di normalizzare i va- lori pressori (aumentata dal 10% al 34%). Come si vede, anche nella rilevazione più recente, circa un terzo degli ipertesi ignora la propria malattia, meno del 60% segue un trattamento e solo in un terzo dei pazienti la pressione arteriosa è tenuta a valori accettabili grazie alla terapia. Il prevedibile progressivo miglioramento del controllo dell’ipertensione arteriosa nella popolazione comporterà necessariamente un rilevante aumento del consumo di farmaci anti- ipertensivi. Questo processo del resto è già in atto, come dimostrato anche in Italia dalle va- riazioni delle DDD dei farmaci anti-ipertensivi, che nel decennio preso in esame sono costan- temente aumentate di oltre il 10% all’anno. Tutto fa ritenere che questo andamento sia destinato a continuare nei prossimi anni non solo per il previsto continuo aumento degli ipertesi che vengono posti in trattamento e di quelli trattati efficacemente (cioè con farmaci aggiuntivi o con dosi più elevate), ma anche per i crescenti sforzi volti a ridurre il fenomeno dell’inosservanza. Quest’ultimo aspetto sta diventando di crescente importanza in conse- guenza degli effetti negativi che può determi- nare sulla tutela della salute pubblica, a fronte sia della riduzione della dose necessaria al con- trollo del fattore di rischio (i.e. l’ipertensione arteriosa), sia dell’interruzione del trattamento in un paziente che continua ad essere esposto al fattore di rischio. Infatti una recente osser- vazione condotta in Italia ha rivelato le consi- stenti proporzioni del fenomeno che vede, in un periodo di due anni, circa due terzi dei pa- zienti interrompere la cura e, tra quelli che con- tinuano ad assumerla periodicamente, una per- centuale variabile dal 24% al 56% (in base alla classe farmacologica dell’anti-ipertensivo) che la assume ad un dosaggio inferiore a quello utile per la riduzione del rischio cardiovascolare [24]. Le previsioni e le considerazioni sopra esposte, insieme con i dati sulla situazione at- tuale e sull’andamento della farmacoutiliz- zazione degli anti-ipertensivi nel recente pas- sato, impongono di riflettere sul peso econo- mico di una strategia di prevenzione farmacologica che attualmente rappresenta il 20% della spesa farmaceutica pubblica com- plessiva. Infatti tale peso è destinato a cresce- re, non solo per l’aumento delle DDD vendute, ma anche a causa del maggior costo delle nuo- ve molecole di anti-ipertensivi immesse in com- mercio rispetto a quelle già disponibili o che vanno ad essere sostituite. L’aumento delle DDD nel decennio preso in esame è stato determinato in larghissima parte dagli ACE-inibitori – sia in preparazione farmaceutica monocomponente sia in associa- zione – e dai Ca-antagonisti. Tra gli altri anti- ipertensivi di impiego relativamente diffuso solo i diuretici e i beta-bloccanti hanno pre- sentato un modesto aumento, considerando inoltre che soprattutto i diuretici – e in minor misura beta-bloccanti, ACE-inibitori e Ca-an- tagonisti - sono utilizzati anche in altre condi- zioni morbose (insufficienza cardiaca, angina e, per i diuretici, tutte le affezioni caratterizzate da ritenzione idrica). Di particolare rilievo, infine, è l’utilizzazio- ne degli antagonisti AII. Questi farmaci, entra- ti in commercio nel 1997 e caratterizzati da un Figura 5a - 5b Andamenti del costo attualizzato per DDD di anti-ipertensivo tra il 1988 e il 1998, separatamente per preparazioni farmaceutiche monocomponente (5a) e in associazione (5b) 43Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (Suppl 1) © SEEd Tutti i diritti riservati E. Bologna, P. Russo, S. Licata, L. Civalleri, L. Caprino costo per DDD particolarmente elevato, han- no mostrato nell’anno successivo un aumen- to di circa il 58%, aumento che è stato di oltre 7 volte per le associazioni con diuretico, confer- mando la tendenza alla prescrizione dei farma- ci di nuova immissione in commercio. Indipendentemente da considerazioni lega- te al marketing di un farmaco, un aspetto rile- vante in termini di appropriatezza d’uso è rap- presentato dal limitato aumento del numero di DDD per diuretici, che in tutto il mondo rap- presentano i farmaci di impiego iniziale nel- l’ipertensione: tale aumento è stato pari al 28% per le preparazioni farmaceutiche monocom- ponente a base di diuretico e al 36% per i pre- parati in associazione con altri farmaci anti- ipertensivi; ciò a fronte di un aumento delle DDD del 186% e del 131% rispettivamente per ACE-inibitori e per Ca-antagonisti non asso- ciati. Questi dati stanno ad indicare che anche in una rilevante percentuale di “nuovi” ipertesi il primo trattamento è stato attuato con altre molecole. D’altronde tale scenario, che sembra dipen- dere da strategie promozionali dei farmaci, po- trebbe essere conseguente anche ad una mag- giore tollerabilità di alcune tra le più recenti molecole che, associandosi per questo ad un minor tasso di interruzione del trattamento, permettono una più rapida ed efficiente ge- stione del paziente iperteso [25]. In sintesi, le conseguenze del profilo di farmacoutilizzazione fin qui descritto sono il- lustrate dalla Figura 2, nella quale – accanto al forte aumento delle DDD per anti-ipertensivi – si rileva che la corrispondente spesa aumenta con un tasso superiore a circa il 50% rispetto alle DDD vendute. Questo risultato desta qual- che perplessità quando viene valutato sulla base delle evidenze emerse dai trial clinici randomizzati, sia per quanto attiene all’appropriatezza d’uso dei farmaci che all’ef- ficienza dell’investimento economico per la terapia anti-ipertensiva. Infatti gli studi speri- mentali evidenziano che i vantaggi del tratta- mento anti-ipertensivo sono in rapporto con la dimensione della riduzione della pressione arteriosa, più che con il tipo di farmaco utilizza- to per ottenerla, residuando differenze tra le diverse categorie di farmaci che riguardano esclusivamente la qualità di vita più che la so- pravvivenza. Il recentissimo Studio ALLHAT [26], condotto in 623 Centri in USA e in Cana- da, su 33.357 ipertesi, seguiti per circa 5 anni, ha dimostrato che il trattamento con clortalidone (come rappresentativo della clas- se dei diuretici), eventualmente associato con atenololo, clonidina o reserpina, è più efficace di quello con lisinopril (come rappresentativo della classe ACE-inibitori) e di quello con amlodipina (per i Ca-antagonisti), sia in termini di normalizzazione della pressione arteriosa, sia di prevenzione delle complicanze cardiovascolari e di riduzione della letalità. L’algoritmo per il trattamento dell’iperten- sione proposto dal JNC 2003 [5] è in accordo con quanto sopra riportato: negli ipertesi in stadio 1 nei quali non coesiste una indicazione clinica preferenziale alla scelta di un particola- re farmaco, è consigliato in prima istanza di iniziare il trattamento con un diuretico tiazidico; negli ipertesi in stadio 2 è consigliata la somministrazione di un diuretico tiazidico as- sociato ad un ACE-inibitore, di un antagonista AII, di un beta-bloccante o di un Ca-antagoni- sta. Solo in presenza di una indicazione prefe- renziale, la scelta dell’anti-ipertensivo deve essere effettuata nel rispetto di tale indicazio- ne: per esempio, in un paziente coronaropatico dovrà essere preferito un beta-bloccante o un Ca-antagonista. Una oculata applicazione di queste regole avrebbe certamente delle con- seguenze positive dal punto di vista della spe- sa: come desumibile dalla Figura 1, il costo annuo per paziente del trattamento anti- ipertensivo varia profondamente tra le diverse classi di farmaci: dai 10-50 euro per i diuretici agli 80-250 euro per i beta-bloccanti, ai 150-300 euro per gli ACE-inibitori, ai 220-380 euro per i Ca-antagonisti fino ai 300-450 euro per gli an- tagonisti AII. In conclusione, tale analisi storica ha evidenziato un profondo cambiamento della farmacoutilizzazione degli anti-ipertensivi in Italia durante l’ultimo decennio del secolo scor- so, derivante da una maggiore consapevolez- za sociale del fattore di rischio “ipertensione arteriosa” a cui ha corrisposto un crescente impatto economico della terapia anti- ipertensiva sia come valore assoluto, sia ri- spetto alla spesa farmaceutica complessiva. RINGRAZIAMENTI Il presente studio è stato realizzato sulla base delle linee di ricerca farmacoeconomiche proposte dalla Società Italiana per studi di Economia ed Etica sul Farmaco e sugli Inter- venti Terapeutici. Gli autori e la SIFEIT sono grati ad IMS-Health per aver messo a disposi- zione la base dati necessaria allo sviluppo del presente studio. In particolare si ringrazia la dottoressa Franca Bottacin di IMS-Health e la dottoressa Rosalia Galasso per la gentile collaborazione. In considerazione sia delle fi- nalità etiche e sociali del presente articolo, sia della assenza di intenti diretti a promuove- re o a contrastare l’uso di un farmaco in parti- colare, gli autori dichiarano la assoluta man- canza di conflitto di interessi sia nella proget- tazione dello studio che nella sua stesura. 44 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (Suppl 1)© SEEd Tutti i diritti riservati Evoluzione storica della farmacoutilizzazione degli anti-ipertensivi in Italia (1988-1998) BIBLIOGRAFIA 1. ISTAT-Istituto Nazionale di Statistica. Il quadro evolutivo della mortalità per causa in Italia: anni 1991, 1994, 1997. http:/ /www.istat.it/ (aggiornato al 28 Maggio 2003) 2. Hilleman DE, Mohjuddin SM, Lucas BD et al. Cost-minimization analysis of initial antihypertensive therapy in patients with mild-to-moderate essential diastolic hypertension. Clin Ther 1994:16,88. 3. Wolf-Maier K, Cooper RS, Banegas JR et al. Hypertension prevalence and blood pressure levels in 6 European Countries, Canada and the United States JAMA 2003; 289, 2363 4. The Sixth Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure. Arch Intern Med 1997:157,3. 5. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure. JAMA 2003:289,2560 6. Franklin SS, Gustin W, Wong ND et al. Hemodynamic patterns of age-related changes in blood pressure. Circulation 1997:96,308 7. Guidelines Subcommittee. 1999 World Health Organisation - International Society of Hypertension: Guidelines for the management of hypertension. J Hypertens 199917,151 8. SHEP Cooperative Research Group: Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension. Final results of the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP). JAMA 1991:265,3255 9. Staessen JA, Fagard R, Thijs L et al. Randomized double-blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension. The Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) Trial Invesrtigators. Lancet 1997:350,757 10. Liu L, Wang JG, Gong L et al. Comparison of active treatment and placebo in older Chinese patients with isolated systolic hypertension. Systolic Hypertension in China (Syst-China) Collaborative Group. J Hypertens 1998:16 (Part 1),1823 11. Amery A, Birkenhager W, Brixko P et al. Mortality and morbidity results from the European Working Party on High Blood Pressure in the Elderly trial. Lancet 1985:1,1349 12. Dahlof B, Lingholm LH, Hansson L et al. Morbidity and mortality in the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension (STOP-Hypertension). Lancet 1991:338,1281 13. Medical Research Council trial of treatment of hypertension in older adults: principal results. BMJ 1992:304,405 14. Gong L, Zhang W, Zhu Y et al. Shanghai Trial of Nifedipine in the Elderly (STONE). J Hypertens 1996:14,1237 15. Gueyffier F, Bulpitt C, Boissel JP et al. Antihypertensive drugs in very old people: a subgroup meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet 1999:353,793 16. Leonetti G, Cuspidi C, Facchini M La terapia antiipertensiva negli anziani: I risultati dei grandi trial. Ital Hearth J Suppl 2001:2,1161 17. McMurray J. The health economics of the treatment of hyperlipidemia and hypertension. Am J Hypertens 1999:12,99S 18. Degli Esposti L, Capone A, Degli Esposti E et al. Analisi della persistenza e delle risorse allocate nel trattamento farmacologico dell’ipertensione arteriosa. Farmaeconomia e Percorsi Terapeutici 2002; 3(3), 161 19. Ministero della Salute. L’uso dei farmaci in Italia. Rapporto Nazionale, Anno 2002. Roma: Osservatorio Nazionale sull’impiego dei Medicinali (OSMED), 2003 20. IMS-Health Italia. Il mercato farmaceutico. Milano: IMS, 1988-1998. 21. Farmindustria. La spesa farmaceutica in Italia: trend storico. In: Fatti e Cifre 2003 (pp.37). Roma: Farmindustria, 2003 22. Eandi M. Unità di consumo dei farmaci e valutazioni farmacoeconomiche: uso e misuso di DDD e PDD. Farmaeconomia e Percorsi Terapeutici 2002; 3(4), 209 23. Martini N. Nuovo prontuario farmaceutico e diritti dei cittadini. Recenti Progressi in Medicina 1994; 85(5), 267 24. Degli Esposti E, Sturani A, Degli Esposti L et al. Pharmacoutilization of antihypertensive drugs: a model of analysis. Internat J Clin Pharmacol Ther 2001:39,251 25. Degli Esposti E, Sturani A, Di Martino M, Falasca P, Novi MV, Baio G, et al. Long-term persistence with antihypertensive drugs in new patients. J Hum Hypertens 2002; 16, 439-444 26. ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting-enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to prevent Heart Attack (ALLHAT). JAMA 2002; 288, 2981