83© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2009; 10(2) della barriera mucosa intestinale e per la sin- tesi del principale antiossidante endogeno, il glutatione [5]. Diverse condizioni cliniche caratterizzate da ipercatabolismo sono associate a deplezione di Gln [6,7]; inoltre bassi livelli di Gln possono predire la mortalità dei pazienti affetti da ma- lattia critica [6]. La somministrazione di Gln in pazienti cri- tici è associata a riduzione delle complicanze infettive e appare essenziale per mantenere normali livelli circolanti di Gln e per potenziare la risposta immunitaria e antinfiammatoria [6]. Infatti, la Gln attenua la risposta infiammato- ria sistemica attraverso l’inibizione del fattore nucleare-κB (NF-κB) [7]. Recentemente, si è INTRODUZIONE La glutamina (Gln), un aminoacido diamino- monocarbossilico, è ampiamente rappresentata nell’organismo; è sintetizzata principalmente a livello muscolare e contribuisce a circa il 60% del pool degli aminoacidi circolanti. Le concen- trazioni plasmatiche di Gln in condizioni nor- mali sono di circa 600 micromoli/l; malgrado la sua abbondanza nel soggetto normale, la Gln può divenire “condizionatamente essenziale” in al- cune condizioni cliniche nelle quali i fabbisogni sono superiori alla capacità di sintesi endogena. In tali situazioni, è necessaria la supplementa- zione esogena di Gln [1-4]. La Gln è necessaria per le cellule normali a elevato turnover, per mantenere l’integrità ABSTRACT Introduction: the supplementation of alanyl-glutamine dipeptide in critically ill patients necessitating total parenteral nutrition (TPN) improves clinical outcomes, reducing mortality, infection rate, and shortening ICU hospital lengths of stay (LOS), as compared to standard TPN regimens. Here we present a pharmacoecono- mic evaluation of alanyl-glutamine dipeptide in critically ill patients admitted to Italian Intensive Care Units (ICUs). Methods: a Discrete Event Simulation model that incorporates outcomes rates from 200 Italian ICUs for over 60,000 patients, alanyl-glutamine dipeptide efficacy data synthesized by means of a Bayesian Random-Effects meta-analysis, and national cost data has been developed to evaluated the alternatives from the point of view of the hospital. Simulated clinical outcomes are death and infection rates in ICU, death rate in general ward, and hospital LOSs. One-way and probabilistic sensitivity analyses are performed by varying all uncertain pa- rameter values in a plausible range. Results: alanyl-glutamine dipeptide results more effective and less costly than standard TPN: reduced mor- tality rate (23.55% ± 15.2% vs 34.50% ± 2.06%), infection rate (15.91% ± 3.95% vs 18.97% ± 3.94%), and hospital LOS (25.47 ± 0.26 vs 26.00 ± 0.27 days) come at a lower total cost per patient (23,922 ± 3,249 vs 24,145 ± 3,361 Euro). Treatment cost is completely offset by savings on ICU and antibiotic costs. The cost/ef- fectiveness acceptability curve indicates an estimated 78% probability of alanyl-glutamine dipeptide resulting dominant and a 90% probability of resulting cost/effective for a willingness to pay up to 1,500 Euro for one patient death avoided. Conclusions: alanyl-glutamine dipeptide is expected to improve clinical outcomes and to do so with a concur- rent saving for the hospital. Keywords: alanyl-glutamine dipeptide, total parenteral nutrition Farmeconomia e percorsi terapeutici 2009; 10(2): 83-92 Il valore clinico ed economico del dipeptide alanil-glutamina nella nutrizione parenterale totale di pazienti critici trattati nei reparti di terapia intensiva italiani Maurizio Muscaritoli (1), Lorenzo Pradelli (2), Orietta Zaniolo (2), Sergio Iannazzo (2), Mario Eandi (3) Corresponding author Lorenzo Pradelli l.pradelli@adreshe.com ANAlISI ECONOMICA (1)Professore Associato di Medicina Interna, Dipartimento di Medicina Clinica Università Sapienza, Roma (2)AdRes, Health Economics & Outcomes Research, Torino (3)Cattedra di Farmacologia Clinica, Facoltà di Medicina e Chirurgia, Università di Torino 84 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2009; 10(2) Il valore clinico ed economico del dipeptide alanil-glutamina nella nutrizione parenterale totale di pazienti critici anche chiarito che la Gln è implicata nella sinte- si delle heat-shock proteins e possiede un’azio- ne segretagoga sulle incretine. Queste ultime proprietà possono avere un ruolo determinante nel miglioramento del controllo glicemico [8]. Per molto tempo, la Gln non è stata inclusa nelle miscele aminoacidiche per nutrizione pa- renterale, principalmente a causa di due motivi: primo, la Gln era considerata un aminoacido non essenziale, quindi non necessario; secon- do, la scarsa solubilità e stabilità della Gln in soluzione acquosa ne rendono di fatto impos- sibile l’inclusione nelle miscele di aminoacidi cristallini per uso parenterale. Tali problemi sono stati però superati dalla realizzazione del dipeptide della Gln (alanil-glutamina). Il dipeptide alanil-glutamina (Dipeptiven®, Fre- senius Kabi) è stabile in soluzione acquosa e, una volta infuso per via parenterale, viene idro- lizzato da una peptidasi circolante, garantendo l’immediata biodisponibilità di glutamina per l’utilizzo metabolico. Il dipeptide alanil-glutamina è ufficialmente approvato in Italia come parte di un regime di nutrizione parenterale endovenosa in pazienti in stati ipercatabolici o ipermetabolici. Nel 2002 è stata pubblicata una meta-analisi dei trial su pazienti critici fino ad allora disponi- bili, che, per la prima volta, ha rivelato riduzio- ni statisticamente significative della mortalità e delle complicanze infettive nei reparti di terapia intensiva [9]. Da allora si sono resi disponibili i dati re- lativi ad altri trial che hanno valutato l’utilizzo del dipeptide alanil-glutamina in pazienti criti- ci ricoverati nei reparti di terapia intensiva per patologie caratterizzate da elevati livelli di ca- tabolismo e/o da alti livelli di stress ossidativo (ustioni, necrosi pancreatiche, complicazioni post-chirurgiche) [10-14]. OBIETTIvO L’obiettivo dello studio è di analizzare il valore del dipeptide alanil-glutamina utilizzato come componente di una terapia nutrizionale per via parenterale nei pazienti in condizioni critiche afferenti alle Unità di Terapia Intensiva (UTI) italiane, evidenziandone le ripercussioni sia sul piano clinico, sia su quello economico. MATERIAlI E METODI La valutazione è stata condotta mediante lo sviluppo ad hoc di un modello di simulazione a livello paziente, che ha integrato dati epidemio- logici ed economici italiani con quelli di effica- cia estratti dalla letteratura scientifica di riferi- mento. In tal modo, è stato possibile sfruttare le potenzialità di un modello teorico che, pur non potendo sostituire gli studi sperimentali per quanto riguarda le misure di efficacia, è in grado di combinare le migliori evidenze disponibili in un’unica struttura organica e coerente. Se infatti vi è consenso quasi unanime sulla superiorità dei trial randomizzati nella produzione di sti- me accurate relative all’efficacia comparativa di due o più strategie terapeutiche alternative, è altrettanto condivisa l’opinione che l’effetto assoluto delle medesime alternative possa es- sere anche molto diverso, una volta calate in una realtà non sperimentale, in cui i pazienti non possono essere selezionati in base a rigidi criteri e le possibilità operative del personale sanitario sono limitate da vincoli organizzativi e amministrativi. La modellizzazione permette dunque di combinare dati estratti da diverse fonti, sfrut- tando i punti di forza e mitigando le debolezze peculiari a ciascuna di esse. Efficacia del trattamento – meta-analisi degli studi in pazienti critici I benefici clinici associati alla supplementa- zione con il dipeptide inclusi nel modello sono stati la riduzione della mortalità, dell’incidenza di infezioni nosocomiali contratte in UTI e la durata della degenza ospedaliera. Come accennato, dalla data della pubblica- zione della meta-analisi di Novak [9] si sono rese disponibili nuove evidenze sull’efficacia del dipeptide alanil-glutamina nella nutrizione parenterale totale di pazienti in stati ipercata- Studio Situazione clinica di partenza Pazienti (n.) Fuentes-Orozco, 2008 [10] Ammissione in UTI per pancreatite acuta grave GLN-PN = 22 STD-PN = 22 Estivariz, 2008 [15] Adulti ammessi in UTI per pancreatite o decorso post-operatorio complicato, almeno 7 giorni di nutrizione parenterale attesa GLN-PN = 30 STD-PN = 29 Dechelotte, 2006 [11] Adulti ammessi in UTI per politraumatismo, chirurgia complicata o pancreatite grave GLN-PN = 58 STD-PN = 56 Fuentes-Orozco, 2004 [14] Ammissione in UTI per peritonite secondaria GLN-PN = 17 STD-PN = 16 Xian-Li, 2004 [13] Pancreatite acuta grave GLN-PN = 20 STD-PN = 21 Zhou, 2004 [12] Ustioni estese su almeno il 30-50% della superficie corporea (15-25% per le ustioni di terzo grado) GLN-PN = 15 STD-PN = 15 Goeters, 2002 [19] Ammissione in UTI per trauma o chirurgia complicata, almeno 9 giorni di nutrizione parenterale GLN-PN = 33 STD-PN = 35 Wischmeyer, 2001 [18] Ustioni estese su almeno il 25% della superficie corporea, almeno 7 giorni di nutrizione parenterale GLN-PN = 12 STD-PN = 14 Powell-Tuck, 1999 [17] Varie diagnosi con indicazione per nutrizione parenterale GLN-PN = 83 STD-PN = 85 Griffiths, 1997 [16] Ammissione in UTI con APACHE II score ≥ 11 GLN-PN = 42 STD-PN = 42 Tabella I Studi clinici utilizzati per la stima dell’efficacia del dipeptide alanil-glutamina e situazione clinica di partenza dei pazienti coinvolti GLN-PN = nutrizione parenterale con aggiunta di alanil-glutamina; STD-PN = nutrizione parenterale standard 85© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2009; 10(2) M. Muscaritoli, L. Pradelli, O. Zaniolo, S. Iannazzo, M. Eandi bolici. Abbiamo pertanto deciso di includere nell’analisi tutti i dati rilevanti disponibili in letteratura. A tal fine, per ognuno degli esiti considerati, sono stati estratti i dati emergenti da 10 studi condotti in pazienti critici (Tabella I) [10-19], relativi a situazioni cliniche di partenza diffe- renti, ma accomunati da una comune storia di trattamenti intensivi. I dati riportati da questi trial sono stati ag- gregati mediante una meta-analisi condotta con un modello Bayesiano gerarchico a effetti ca- suali (Random Effects Model) sviluppato con il software WinBugs 1.4.3 (Medical Research Council, Cambridge, UK; Imperial College, London, UK). Le stime prodotte da questa meta- analisi sono riportate in Tabella II. Tecnica di simulazione e struttura del modello Il modello è stato sviluppato con la tecnica della Discrete Event Simulation (DES) [20], tramite il software di analisi decisionale Tree- Age Pro 2009 (TreeAge Software, Inc. Wil- liamstown, MA) Uno schema semplificato della struttura è presentato in Figura 1. La radice del problema decisionale è rappresentata dal paziente critico ricoverato in UTI che necessita di terapia pa- renterale totale, che può essere somministra- ta in formulazione standard, senza dipeptide alanil-glutamina (Standard Trattamento), op- pure con una formulazione che lo comprende (Dipeptiven® Trattamento). Nella simulazione, ogni paziente ha una determinata probabilità di contrarre un’infezione, di essere trasferito in un reparto di degenza, di essere dimesso a casa, oppure di morire, prima o dopo il trasfe- rimento dall’UTI. Mentre i possibili percorsi sono comuni alle alternative terapeutiche, que- ste differiscono per le probabilità di incorrere nei differenti esiti previsti. Nella simulazione di eventi discreti a livel- lo paziente, ogni iterazione rappresenta un pa- ziente, con caratteristiche uniche estratte dalle distribuzioni dei valori nella popolazione di ri- ferimento (Tabella III), che percorre entrambi i rami del modello. Inoltre, anche i valori dei parametri strutturali del modello (Tabella IV) sono estratti da distribuzioni specifiche, attribui- te in maniera da rappresentare un’oscillazione di +/- 20% intorno al valore centrale e assegna- te in accordo al tipo di parametro (Beta per le probabilità, Gamma per i costi e Dirichlet per probabilità coniugate). La simulazione a livello paziente, ripetuta 10.000 volte, permette di tenere contempora- neamente in considerazione la variabilità inter- individuale e l’incertezza relativa ai parametri strutturali del modello. Degenza (RR) Mortalità (RR) Incidenza infezioni (RR) Media 0,93 0,66 0,85 Percentile 2,5 0,68 0,37 0,41 Mediana 0,92 0,66 0,67 Percentile 97,5 1,23 1,02 1,75 Tabella II Effetti del trattamento (risultati delle meta-analisi) espressi come rischi (o durate) relativi RR = Relative Risk factor Figura 1 Schema semplificato del modello utilizzato nella simulazione Standard Trattamento Dipeptiven Trattamento ® Paziente critico Reparto 0 Dimissione 0 Morte 0 UTI 1 Senza infezione # Con infezione p_infection Morte p_Ward_Death Dimissione # Trasferimento in reparto p_ICU_Ward Morte p_ICU_Death Dimissione p_ICU_Discharged Trasferimento in reparto Dimissione Morte Dimissione Morte M M 86 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2009; 10(2) Il valore clinico ed economico del dipeptide alanil-glutamina nella nutrizione parenterale totale di pazienti critici Esiti nel gruppo di controllo Gli esiti clinici contemplati dal modello sono il tasso di mortalità e il tasso di infezio- ne in UTI, il tasso di mortalità nel reparto e la durata della degenza ospedaliera, suddivisa in pre-UTI, UTI e post-UTI. Per determinare le distribuzioni dei pazien- ti rispetto a questi esiti nel gruppo trattato con la terapia standard, è stato fatto riferimento ai dati raccolti dal Progetto Margherita a cura del GiViTi (Gruppo Italiano per la Valutazione degli Interventi in Terapia Intensiva), in parti- colare di quelli pubblicati nel rapporto 2007 [21]. Il Progetto Margherita è un’iniziativa che coinvolge circa 200 reparti intensivistici italiani, con una popolazione trattata di oltre 60.000 pazienti nel corso del 2007. I dati sono riportati con un dettaglio molto fine e suddi- visi per categorie di pazienti: la suddivisione Variabile Distribuzione Valore medio Comune ad entrambi i trattamenti Degenza in UTI (gg) Sopravissuti Deceduti Weibull Weibull 10,09 11,39 Degenza post-UTI (gg) Sopravissuti Deceduti Weibull Weibull 15,19 16,99 Degenza pre-UTI (gg) Weibull 4,10 Peso (kg) Normale 71 Specifica per il ramo alanil-glutamina Durata nutrizione parenterale (gg) Weibull 12,43 Degenza ospedaliera (RR) Discreta 0,93 Mortalità ospedaliera (RR) Discreta 0,66 Tasso d’infezione (RR) Discreta 0,84 Tabella III Parametri strutturali della simulazione a livello paziente Parametro Valore atteso (media) DS Distribuzione Costo/g di Dipeptiven® (€) 2,107 0,4214 Gamma Costo/giorno in UTI (€) 1.248,94 249,788 Gamma Costo/infezione (€) 1.034,68 206,936 Gamma Costo/giorno in reparto (€) 707,64 141,528 Gamma Dose Dipeptiven® (g/kg/giorno) 0,5 0,1 Beta Mortalità in UTI (RR) 0,242 DirichletTasso di trasferimento UTI-reparto (RR) 0,743 Tasso di dimissione dall’UTI (RR) 0,015 Incidenza infezioni (RR) 0,188 0,0376 Beta Mortalità in reparto (RR) 0,128 0,0256 Beta Tabella IV Parametri strutturali e loro distribuzioni Figura 2 Flow-chart dei pazienti ammessi in UTI per trattamento intensivo secondo i dati del Rapporto 2007 del Progetto Margherita [21] e (nei fumetti) probabilità medie derivate e inserite nel modello * nel modello i pazienti trasferiti in un reparto dello stesso ospedale e quelli trasferiti ad al- tro ospedale sono stati aggregati In UTI: 20.013 pz. Dati mancanti: 1 pz. Dimessi a casa: 296 pz.Deceduti in UTI: 4.840 pz. In reparto: 14.876 pz. Deceduti in reparto: 2.070 pz. Dimessi vivi dal reparto: 12.806 pz. Probabilità di dimissione dall’UTI: 1,5% Mortalità in UTI: 24,2% Probabilità di trasferimento in reparto: 74,3% Trasferimento in reparto (stesso osp.)*: 12.502 pz. Trasferimento in reparto (altro osp.)*: 2.374 pz. Mortalità in reparto: 13,9% 87© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2009; 10(2) M. Muscaritoli, L. Pradelli, O. Zaniolo, S. Iannazzo, M. Eandi principale riguarda i pazienti ammessi in UTI per “monitoraggio-svezzamento” oppure per “trattamento intensivo”. Quest’ultima catego- ria (n = 20.013) comprende i pazienti più gravi e riflette in maniera più accurata la tipologia di pazienti oggetto dello studio, per cui i dati relativi a questa popolazione sono stati sele- zionati per alimentare il modello. In Figura 2 sono presentati gli esiti di questi pazienti e le probabilità derivate che sono state impiegate nella modellizzazione. L’incidenza di infezioni acquisite in UTI è stata del 18,8%, e questa è la probabilità me- dia usata nel modello. Il Progetto Margherita riporta le durate della degenza ospedaliera per ogni gruppo di pazienti omogeneo per esito. Per rappresentare matematicamente questi va- lori, una distribuzione Weibull è stata adattata ai parametri riportati (Tabella V). Costi La prospettiva di costi adottata nell’analisi è quella dell’ospedale. I costi considerati nel modello comprendono i costi per l’acquisizio- ne del dipeptide, il costo della degenza in UTI e nel reparto ordinario e il costo delle nuove infezioni acquisite in UTI. Il costo dell’alanil-glutamina viene calco- lato per ogni paziente simulato in base al suo peso corporeo e alla durata della nutrizione pa- renterale. Viene assunta una dose per paziente pari a 0,5 g/kg/giorno e un costo al grammo pari a 2,1 €/g, corrispondente al 50% del prezzo al pubblico di € 84,28 per il flacone da 100 ml della soluzione da 200 mg/ml [22]. Il peso corporeo e la durata della nutrizio- ne parenterale sono estratti, per ogni singolo paziente, da una distribuzione (normale per i pesi, Weibull per le durate) ricavata mediante ricampionamento delle distribuzioni dei valori riportati nei trial di riferimento, ponderate per la loro numerosità. Per la valorizzazione del costo giornaliero di degenza in UTI, è stato fatto riferimento allo studio sperimentale di Cavallo et al. [23], che aveva quantificato un valore di ₤ 1.082.000 nel 1995. Tale valore, inclusivo dei costi variabili, fissi e di struttura è stato attualizzato mediante l’indice di rivalutazione pubblicato dall’ISTAT [24]. Per il costo della giornata di degenza in un reparto ordinario è stata invece utilizzata la stima pubblicata dall’ASSR (Agenzia nazionale per i Servizi Sanitari Regionali), relativamente al 2003 [25], anch’essa attualizzata mediante l’indice ISTAT [24]. La letteratura scientifica è concorde nell’in- dicare che le infezioni acquisite in UTI au- mentino significativamente i costi dei ricoveri. Tuttavia, gran parte di questo aumento di costo, maggiore per la polmonite, intermedio per la sepsi e minimo per le infezioni urinarie, è do- vuto al prolungamento della degenza. Per evitare conteggi doppi e poiché l’effetto della supplementazione con alanil-glutamina sul tasso di infezioni è già modellizzato come riduzione delle degenza, è stato scelto di non includere un effetto specifico della supplemen- tazione sulla durata della degenza direttamente dipendente dalla riduzione dell’incidenza di infezioni. Pertanto, il costo per paziente con infezione acquisita in UTI considerato dal mo- dello si limita al costo degli antibiotici, ricavato mediante attualizzazione del valore riportato da Orsi et al. [26] per la terapia antibiotica di sepsi acquisite in UTI. Dati Progetto Margherita [21] Distribuzione Weibull Degenza in UTI – pz. sopravvissuti (gg) Media 10,1 10,2 DS 12,5 12,7 Mediana 6 5,9 Degenza in UTI – pz. deceduti (gg) Media 11,4 11,5 DS 15,5 15,3 Mediana 6 6 Degenza post-UTI – pz. sopravvissuti (gg) Media 15,2 15,0 DS 20,2 19,4 Mediana 10 7,9 Degenza post-UTI – pz. deceduti (gg) Media 17,0 17,1 DS 24,8 25,1 Mediana 9 8 Degenza pre-UTI (gg) Media 4,1 4,0 DS 12,3 11,4 Mediana 1 0,5 Tabella V Durata delle degenze ospedaliere secondo i dati osservati nel Progetto Margherita [21] e distribuzioni Weibull utilizzate per rappresentarle Durata degenze complessive (gg) Dati Progetto Margherita [21] Predizioni del modello Media 26,2 26,2 DS 26,9 27,2 Mediana 19,0 18,2 Quartile 1 10 8,3 Quartile 3 33 34,7 Tabella VI Degenze complessive: confronto tra i dati riportati dal Progetto Margherita [21] e le predizioni del modello 88 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2009; 10(2) Il valore clinico ed economico del dipeptide alanil-glutamina nella nutrizione parenterale totale di pazienti critici RISUlTATI Validazione del modello (ramo controllo) Al fine di verificare la validità interna del modello, è stata condotta una simulazione Mon- te Carlo mediante 10.000 iterazioni sul ramo di controllo. La statistica descrittiva delle durate complessive di degenza ospedaliera è poi stata confrontata con quella riportata dal Progetto Margherita (non utilizzata nella modellizza- zione). Come indicato in Tabella VI, il modello costruito è in grado di riprodurre con notevole accuratezza i dati riportati dal GiViTi. Costi, efficacia, costo/efficacia I risultati ottenuti mediante la simulazione a livello paziente su 10.000 iterazioni sono ri- portati in Tabella VII. La strategia che prevede l’aggiunta del dipeptide alanil-glutamina alla soluzione per nutrizione parenterale totale è stimata essere più efficace della strategia standard, con un risparmio di circa un terzo dei decessi (1.095 su 3.450), circa un sesto delle nuove infezioni (307 su 1.898) e una lieve riduzione della du- rata complessiva della degenza ospedaliera. Il trattamento con alanil-glutamina è anche asso- ciato a minori costi totali attesi, in quanto la ri- duzione dei costi di degenza in UTI e, in misura inferiore, di quelli degli antibiotici, compensa completamente l’eccesso di spesa dovuto all’ac- quisizione del prodotto. I costi della degenza in reparto sono invece leggermente aumentati, come conseguenza della maggior percentuale di sopravvissuti che vi giungono dall’UTI. La strategia con alanil-glutamina è associa- ta a una minor (migliore) costo/efficacia attesa, cioè ha un costo inferiore di circa € 5.600 per paziente dimesso vivo. La distribuzione delle differenze di costo/efficacia ottenute è presen- tata in Figura 3. Analizzando i risultati dal punto di vista del- la costo/efficacia incrementale, infine, l’alanil- glutamina risulta mediamente dominante, ossia associata contemporaneamente a migliori risul- tati clinici e a costi inferiori. La dispersione delle stime di costo/effica- cia incrementale (ICER) è presentata in Figura Controllo Alanil-glutamina Differenza Media DS Media DS Media DS Efficacia Degenza totale (gg) 26,00 0,27 25,47 0,26 - 0,53 0,12 Morti su 10.000 pz (n.) 3.450,30 206,22 2.355,43 152,20 - 1.094,87 63,17 Infezioni su 10.000 pz (n.) 1.897,54 394,52 1.590,73 394,52 - 306,81 68,97 Durata UTI – pz vivi (gg) 10,17 12,59 9,40 11,88 - 0,68 2,49 Costi (€) UTI 13.067 16.770 12.012 1.5542 -1.055 7.529 Reparto (pre-UTI) 2.908,32 9.436,23 2.908,32 9.436,23 0 0 Reparto (post-UTI) 8.217 13.954 8.387 13.320 170 6.915 Infezioni 195 404 159 373 -35 246 Farmaco 0 0 605 508 605 508 Totale 24.144,80 3.360,91 23.921,78 3.249,40 -223,03 293,24 Costo/Efficacia (€/pz dimesso vivo) 36.904,67 5.302,18 31.307,56 4.318,63 -5.597,10 1.141,78 ICER (€/morte evitata) -2.038,08 (dominante) 2.683,44 Figura 3 Distribuzione delle differenze medie di costo/efficacia ottenute nella simulazione (DT - ST) DT = Dipeptiven® trattamento; ST = standard trattamento Tabella VII Efficacia, costi, costo/efficacia e costo/efficacia incrementale (ICER) ottenuti mediante una micro-simulazione su 10.000 iterazioni 89© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2009; 10(2) M. Muscaritoli, L. Pradelli, O. Zaniolo, S. Iannazzo, M. Eandi 4. La densità della nuvola di punti, concentrata intorno alla stima centrale, indica la robustezza della conclusione dello studio. In particolare, si può vedere come in tutte le simulazioni l’alanil- glutamina sia risultata clinicamente superiore (valore positivo di morti evitate), mentre è più variabile il risultato economico, benché il costo incrementale sia raramente superiore a € 500 (Fi- gura 5). Al contrario, tale costo risulta negativo, cioè l’aggiunta di alanil-glutamina risulta in un risparmio complessivo (domina l’alternativa) nel 78% dei casi. La curva di accettabilità della costo/efficacia (Figura 6) [27] è una forma grafica alternativa di presentazione della dispersione degli ICER stimati, in cui viene rappresentata la probabili- tà del trattamento di risultare costo/efficace in funzione di livelli crescenti di disponibilità a pagare per unità di beneficio clinico (in questo caso, una morte evitata). Dalla curva in Figu- ra 6 si può immediatamente visualizzare come l’alanil-glutamina abbia una probabilità del 78% di risultare dominante (cioè costo/efficace con una disponibilità a pagare € 0 per morte evitata), del 90% di essere costo/efficace se il decisore di spesa è disposto a spendere fino a € 1.500 per evitare un decesso, e la certezza di risultare co- sto/efficace per disponibilità a pagare superiori a € 5.500 per vita risparmiata. È inoltre stata condotta un’analisi di soglia, volta a identificare il valore cui si associa la perdita di dominanza dell’alanil-glutamina, sui cinque parametri alle cui variazioni il modello è più sensibile. I risultati dell’analisi di soglia Figura 4 Scatterplot delle 1.000 stime di ICER prodotte dalla Probabilistic Sensitivity Analyses (PSA) Figura 5 Distribuzione dei costi incrementali nella Probabilistic Sensitivity Analyses (PSA) Figura 6 Curva di accettabilità della costo/efficacia incrementale 90 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2009; 10(2) Il valore clinico ed economico del dipeptide alanil-glutamina nella nutrizione parenterale totale di pazienti critici sono riportati in Tabella VIII. La variabile più influente è la riduzione della durata della de- genza, seguita dalla mortalità relativa (che nel range testato mostra un andamento paradossa- le, nel senso che al suo diminuire si riduce la convenienza dell’alanil-glutamina). Per quanto riguarda i parametri di costo, per far perdere la dominanza alla strategia innovativa il costo del- la giornata di degenza in UTI dovrebbe essere inferiore di circa il 25% e il costo della gluta- mina superiore di circa il 50%. DISCUSSIONE E CONClUSIONI L’aggiunta del dipeptide alanil-glutamina alle miscele per la nutrizione parenterale totale di pazienti critici ricoverati nei reparti di terapia intensiva per patologie caratterizzate da elevati livelli di catabolismo e/o ad alti livelli di stress ossidativo (ustioni, necrosi pancreatiche, com- plicazioni post-chirurgiche) ha dimostrato di es- sere associata a un significativo miglioramento degli esiti clinici, in particolare alla riduzione della mortalità, delle infezioni ospedaliere e della degenza [9]. I singoli trial comparativi diretti finora condotti, tuttavia, non sono stati in grado di raggiungere contemporaneamente la significatività statistica per le differenze tra gruppi per tutti e tre gli esiti: la dimostrazione è avvenuta con l’utilizzo di una classica tecnica meta-analitica. Una revisione della meta-analisi, condotta per conto del Servizio Sanitario Cana- dese sugli studi disponibili fino al 2006, ha con- fermato l’esistenza di differenze significative di efficacia tra la supplementazione con o senza Variabile Valore medio nel caso base Valore di soglia Degenza (RR) 0,93 0,943 Mortalità (RR) 0,66 0,55 Costo/giorno in UTI (€) 1.248,94 950 Degenza in UTI dei deceduti (gg) 11,39 9,11 Costo di Dipeptiven® (€/g) 2,11 3,05 Tabella VIII Analisi di soglia: valori associati alla perdita di dominanza dell’alanil-glutamina (differenza di costo medio = 0 €) l’inclusione di alanil-glutamina, giungendo a stimare differenze ancora maggiori di quelle ottenute dallo studio originale [28]. Da allora si sono resi disponibili ulteriori studi, che ab- biamo incluso nella nostra analisi, per informa- re il modello con tutte le evidenze scientifiche disponibili al momento. Dopo il termine delle nostre analisi, è stato pubblicato un ulteriore aggiornamento delle linee guida canadesi, che confermano la raccomandazione di includere il dipeptide alanil-glutamina nelle miscele nu- trizionali somministrate ai pazienti critici che necessitano di nutrizione parenterale. Tale rac- comandazione si basa su una meta-analisi che include tutti gli studi da noi considerati [29]. Pur affrontando il problema dell’aggregazione dei dati con un approccio meta-analitico differente (Bayesiano anziché frequentista), abbiamo ot- tenuto risultati sostanzialmente analoghi. L’ap- plicazione dei dati provenienti dalla letteratura al contesto italiano è stato possibile grazie alla disponibilità dell’ottima base dati costituita dal Progetto Margherita [21], che monitorizza co- stantemente gli esiti dei pazienti afferenti a un ampio campione di unità di terapia intensiva. Il presente studio di modellizzazione è la prima valutazione economica dell’utilizzo dell’alanil-glutamina nei reparti di terapia in- tensiva italiani. Pur con i limiti inerenti ai mo- delli, che per definizione sono semplificazioni della realtà, i risultati ottenuti indicano che l’ec- cesso di spesa legato al costo di acquisizione della molecola appare essere completamente compensato dalla riduzione delle altre voci di spesa, in particolare quello della degenza in te- rapia intensiva, con un risparmio complessivo medio stimato in poco meno di € 300 a pazien- te. Il risultato principale, tuttavia, è che senza incrementare il consumo di risorse economiche a carico dell’ospedale, si possono attendere si- gnificativi benefici clinici, soprattutto in termini di riduzione della mortalità, nella popolazione eterogenea di pazienti critici che necessitano di nutrizione parenterale totale. DISClOSURE La pubblicazione del presente lavoro è stata supportata da Fresenius Kabi Italia srl. Gli Au- tori non dichiarano alcun conflitto d’interessi. BIBlIOgRAfIA Oehler R, Roth E. Regulative capacity of glutamine. 1. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2003; 6: 277-82 García-de-Lorenzo A, Zarazaga A, García-Luna PP, Gonzalez-Huix F, López-Martínez J, Miján A et al. Clinical 2. evidence for enteral nutritional support with glutamine: a systematic review. Nutrition 2003; 19: 805-11 Bode B. Recent molecular advances in mammalian glutamine transport. 3. J Nutr 2001; 131(Suppl.9): 2475S-85S Bergstrom J, Fürst P, Norée L, Vinnars E. Intracellular free amino acid concentration in human muscle tissue. 4. J Appl Physiol 1974; 36: 693-7 91© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2009; 10(2) M. Muscaritoli, L. Pradelli, O. Zaniolo, S. Iannazzo, M. Eandi Wessner B, Strasser E, Spittler A, Roth E. Effect of single and combined supply of glutamine, glycine, N-acetyl-5. cysteine, and R,S-alpha-lipoic acid on glutathione content of myelomonocytic cells. Clin Nutr 2003; 22: 515-22 Oudemans-van Straaten H, Bosman R, Treskes M, van der Spoel H, Zandstra D. Plasma glutamine depletion and 6. patient outcome in acute ICU admissions. Intensive Care Med 2001; 27: 84-90 Singleton K, Beckey W, Wischmeyer P. Glutamine prevents activation of NF-kappaB and stress kinase pathways, 7. attenuates inflammatory cytokine release, and prevents acute respiratory distress syndrome (ARDS) following sepsi. Shock 2005; 24: 583-9 Greenfield JR, Farooqi IS, Keogh JM, Henning E, Habib AM, Blackwood A et al. Oral glutamine increases circu-8. lating glucagon-like peptide 1, glucagon, and insulin concentrations in lean, obese, and type 2 diabetic subjects. Am J Clin Nutr 2009; 89: 106-13 Novak F, Heyland DK, Avenell A, Drover JW, Su X. Glutamine supplementation in serious illness: a systematic 9. review of the evidence. Crit Care Med 2002; 30: 2022-9 Fuentes-Orozco C, Cervantes-Guevara G, Muciño-Hernández I, López-Ortega A, Ambriz-González G, Gutiérrez-10. de-la-Rosa JL et al. L-alanyl-L-glutamine-supplemented parenteral nutrition decreases infectious morbidity rate in patients with severe acute pancreatitis. JPEN J Parenter Enteral Nutr 2008; 32: 403-11 Déchelotte P, Hasselmann M, Cynober L, Allaouchiche B, Coëffier M, Hecketsweiler B et al. L-alanyl-L-glutamine 11. dipeptide-supplemented total parenteral nutrition reduces infectious complications and glucose intolerance in cri- tically ill patients: The French controlled, randomized, double-blind, multicenter study. Crit Care Med 2006; 34: 598-604 Zhou Y, Jiang Z, Sun Y, He G, Shu H. The effects of supplemental glutamine dipeptide on gut integrity and clinical 12. outcome after major escharectomy in severe burns: A randomized, double-blind, controlled clinical trial. Clinical Nutrition Supplements 2004; 1: 55-60 Xian-Li H, Qing-jiu M, Jian-guo L, Yan-kui C, Xi-lin D. Effect of total parenteral nutrition (TPN) with and without 13. glutamine dipeptide supplementation on outcome in severe acute pancreatitis (SAP). Clinical Nutrition Supplements 2004; 1: 43-7 Fuentes-Orozco C, Anaya-Prado R, González-Ojeda A, Arenas-Márquez H, Cabrera-Pivaral C, Cervantes-Guevara 14. G et al. L-alanyl-L-glutamine-supplemented parenteral nutrition improves infectious morbidity in secondary peri- tonitis. Clin Nutr 2004; 23: 13-21 Estívariz CF, Griffith DP, Luo M, Szeszycki EE, Bazargan N, Dave N et al. Efficacy of parenteral nutrition supple-15. mented with glutamine dipeptide to decrease hospital infections in critically ill surgical patients. JPEN J Parenter Enteral Nutr 2008; 32: 389-402 Griffiths R, Jones C, Palmer T. Six-month outcome of critically ill patients given glutamine-supplemented parenteral 16. nutrition. Nutrition 1997; 13: 295-302 Powell-Tuck J, Jamieson CP, Bettany GE, Obeid O, Fawcett HV, Archer C et al. A double blind, randomised, con-17. trolled trial of glutamine supplementation in parenteral nutrition. Gut 1999; 45: 82-8 Wischmeyer PE, Lynch J, Liedel J, Wolfson R, Riehm J, Gottlieb L et al. Glutamine administration reduces Gram-18. negative bacteremia in severely burned patients: a prospective, randomized, double-blind trial versus isonitrogenous control. Crit Care Med 2001; 29: 2075-80 Goeters C, Wenn A, Mertes N, Wempe C, Van Aken H, Stehle P & Bone H. Parenteral L-alanyl-L-glutamine im-19. proves 6-month outcome in critically ill patients. Crit Care Med 2001; 29: 2075-80 Caro JJ. Pharmacoeconomic analyses using discrete event simulation. 20. Pharmacoeconomics 2005; 23: 323-32 Gruppo Italiano per la Valutazione degli Interventi in Terapia Intensiva (GiViTi). Progetto MARGHERITA – Rap-21. porto 2007. Bergamo: Sestante Edizioni, 2008 Informatore Farmaceutico – 69a edizione. Milano: Ed. Elsevier Masson, 200922. Cavallo MC, Lazzaro C, Tabacchi M, Langer M, Salvo I, Serra G et al. Il costo del reparto di terapia intensiva 23. in Italia. Risultati da un’indagine empirica su un campione di 12 centri. Minerva Anestesiologica 2001; 67: 41-53 ISTAT. Coefficienti annuali per rivalutare somme di denaro da un determinato anno all’ultimo anno disponibile 24. (2008). Disponibile on line all’indirizzo http://www.istat.it/prezzi/precon/rivalutazioni/val_moneta_2008.html (ultima consultazione giugno 2009) Agenzia Nazionale per I Servizi Sanitari Regionali. Ricoveri, Personale e spesa delle Aziende Ospedaliere (2003). 25. Disponibile on line all’indirizzo http://www.assr.it/agenas_pdf/AO_2003.pdf (ultima consultazione giugno 2009) 92 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2009; 10(2) Il valore clinico ed economico del dipeptide alanil-glutamina nella nutrizione parenterale totale di pazienti critici Orsi G, Di Stefano L, Noah N. Hospital-acquired, laboratory-confirmed bloodstream infection: increased hospital 26. stay and direct costs. Infect Control Hosp Epidemiol 2002; 23: 190-7 Briggs A. Handling uncertainty in economic evaluations and presenting the results. In: Drummond M, McGuire 27. AM (eds). Economic Evaluation in Health Care: Merging Theory with Practice. Oxford: Oxford University Press, 2001, pp.172-214 Canadian Clinical Practice Guidelines for Nutrition Support (2007). Disponibile on line all’indirizzo http://www.28. criticalcarenutrition.com/index.php?option=com_content&task=view&id=17&Itemid=40 (ultima consultazione giugno 2009) Canadian Clinical Practice Guidelines for Nutrition Support (2009). Disponibile on line all’indirizzo http://www.29. criticalcarenutrition.com/index.php?option=com_content&task=view&id=17&Itemid=40 (ultima consultazione giugno 2009)