93© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2009; 10(2) confrontare con una cattiva prognosi e una ri- dotta sopravvivenza [3,6]. La sopravvivenza mediana dopo la compar- sa della prima metastasi è, infatti, inferiore a un anno [3], il tasso di sopravvivenza a 5 anni per i pazienti allo stadio IV con carcinoma renale avanzato e/o metastatico varia dal 5 al 10% [5], mentre un ulteriore 20-30% dei pazienti con malattia localizzata va incontro a recidiva dopo la nefrectomia [7]. I trattamenti attualmente disponibili per i pazienti con malattia localizzata, che spesso portano a guarigione, sono la nefrectomia par- ziale o totale e la criochirurgia. Di contro, considerando la debole efficacia e gli effetti collaterali associati alle terapie con immunocitochine e alla chemioterapia in ge- IntroduzIone Il carcinoma renale è la forma più comune di tumore maligno primitivo del rene e rappre- senta la sesta causa di morte per tumore nei paesi industrializzati con un tasso di incidenza e mortalità pari rispettivamente a 10,4 e 4,6 su 100.000 negli uomini e di 5,0 e 2,1 su 100.000 nelle donne [1]. Il carcinoma renale è il più le- tale di tutti i tumori che colpiscono l’apparato urinario [2] e questo è dovuto principalmente al fatto che i pazienti spesso ricevono la diagno- si quando la malattia si trova già a uno stadio avanzato e, nel 40-50% dei casi, in forma non operabile o metastatica [3-5]. Nonostante le recenti innovazioni nelle op- zioni di trattamento e la nascita di nuove terapie sperimentali, un terzo di questi pazienti si deve ABStrACt Introduction: metastatic renal cell carcinoma (mRCC) is highly resistant to chemotherapeutics, rendering limited antitumor effect. Temsirolimus, a specific inhibitor of the mammalian target of rapamycin kinase, may benefit patients with this disease. The Global ARCC Trial (Temsirolimus, Interferon Alfa, or Both for Advan- ced Renal-Cell Carcinoma) compared temsirolimus alone or temsirolimus plus interferon alfa with interferon alfa alone in mRCC. It has demonstrated that, as compared with interferon alfa, temsirolimus improved overall survival among patients with metastatic renal-cell carcinoma and a poor prognosis while the addition of temsi- rolimus to interferon did not improve survival. Aim: the objective of our study was to investigate the pharmacoeconomic impact in the Italian context of tem- sirolimus vs interferon alfa in patients with metastatic renal-cell carcinoma and a poor prognosis. Methods: economic evaluation is based on clinical outcome data from the ARCC trial and was carried out conducting a cost/effectiveness analysis, comparing economic and clinical consequences of temsirolimus (25 mg weekly) vs interferon alfa (18 MU 3 times weekly) in the perspective of the Italian National Health Ser- vice. Direct medical costs included in the analysis were drug costs, costs associated with the management of treatment-related serious adverse events (grade 3 and 4), cost related to progression and best supportive care. Effects were measured in terms of overall survival. A sensitivity analysis was performed. results: the cost of temsirolimus or interferon alfa therapy amounted to approximately € 14,000 and € 2,000 patient respectively. The cost of hospitalization related to drug toxicity was about € 1,500 for temsirolimus and € 2,100 for interferon alfa. Temsirolimus shows an incremental cost per patient per month saved of € 3,767. Sensitivity analysis demonstrates that cost consequences parameters are sensitive to fluctuation. discussion: this study is the first economic evaluation of ARCC trial based on the Italian context. This evalua- tion found that temsirolimus therapy in patients with metastatic renal-cell carcinoma and a poor prognosis is cost-effective. Keywords: metastatic renal cell carcinoma, temsirolimus, interferon alfa, cost-effectiveness Farmeconomia e percorsi terapeutici 2009; 10(2): 93-97 Valutazione economica di temsirolimus sulla base dei risultati dello studio ArCC (Advanced Renal-Cell Carcinoma) Simona de Portu (1), Giacomo Carteni (2), Andrea Belisari (3) Corresponding author Simona de Portu sdeportu@unina.it AnAlISI eConoMICA (1)CIRFF - Centro Interdipartimentale di Ricerca in Farmacoeconomia e Farmacoutilizzazione, Facoltà di Farmacia, Università degli Studi di Napoli Federico II (2)Divisione di Oncologia, A.O.R.N.A. Cardarelli, Napoli (3)Fondazione CHARTA, Center for Health Associated Research & Technology Assessment, Milano 94 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2009; 10(2) Valutazione economica di temsirolimus sulla base dei risultati dello studio ARCC nerale, i pazienti con carcinoma renale meta- statizzato hanno a disposizione scarse opzioni terapeutiche [8]. Per circa 25 anni l’immunoterapia con in- terferone α (IFN-α) e interleuchina 2 (IL-2) hanno rappresentato la terapia di elezione nel trattamento del carcinoma renale avanzato e/o metastatico. Negli ultimi 3 anni si è avuto un grande svi- luppo di nuove alternative terapeutiche avendo ricevuto l’approvazione per il trattamento del carcinoma renale avanzato e/o metastatico 4 nuovi farmaci: sorafenib, sunitinib, temsiroli- mus e bevacizumab [9]. L’obiettivo di questo studio è stato effettuare una valutazione economica dell’utilizzo di tem- sirolimus, rispetto all’utilizzo di interferone α, in pazienti affetti da cancro renale avanzato con prognosi sfavorevole. MAterIAlI e MetodI Le informazioni cliniche sono state tratte dallo studio di fase III ARCC (global Advanced Renal Cell Carcinoma trial) [10] che ha valutato gli effetti di 3 differenti strategie terapeutiche sulla sopravvivenza dei pazienti affetti da car- cinoma renale in stadio avanzato con prognosi sfavorevole. Nello studio ARCC 626 pazienti, non trat- tati precedentemente e con prognosi sfavorevo- le, sono stati randomizzati a ricevere 25 mg di temsirolimus somministrato per via endovenosa una volta a settimana, 3 milioni di unità (MU) di interferone sottocute 3 volte a settimana fino al raggiungimento della dose pari a 18 MU per 3 volte a settimana o una terapia combinata con temsirolimus 15 mg/settimana e 6 MU di interferone α per 3 volte a settimana. L’endpoint primario dello studio è stato la sopravvivenza globale. I pazienti in trattamento con il solo tem- sirolimus hanno mostrato una sopravvivenza globale (Hazard Ratio - HR per morte = 0,73, Intervallo di Confidenza - IC95% = 0,58-0,92; p = 0,008) e un tempo libero da progressione maggiore (p < 0,001) rispetto ai pazienti trattati con il solo interferone. La durata della sopravvi- venza globale nei pazienti trattati con la terapia combinata non si è dimostrata statisticamente differente, rispetto ai pazienti trattati con il solo temsirolimus (HR = 0,96; IC95% = 0,76-1,20; p = 0,07). La mediana della sopravvivenza nel gruppo con interferone, temsirolimus e nella combinazione è pari rispettivamente a 7,3, 10,9 e 8,4 mesi. Sono segnalati inoltre, nel gruppo trattato con il solo temsirolimus, un numero di eventi avversi inferiore rispetto al gruppo trat- tato con interferone (p = 0,02). La valutazione economica si è basata su un’analisi di costo-efficacia [11,12], condotta confrontando le conseguenze economiche e cliniche degli schemi terapeutici adottati nello studio ARCC e cioè temsirolimus 25 mg a set- timana vs interferone α 18 MU 3 volte a setti- mana. La terapia combinata non è stata inclusa nella valutazione economica in quanto i risultati ottenuti in termini di sopravvivenza non sono migliori rispetto al trattamento con temsirolimus in monoterapia. L’analisi è stata eseguita secondo la pro- spettiva del Servizio Sanitario Nazionale italia- no (SSN) adottando il profilo temporale dello studio ARCC ovvero la durata mediana di trat- tamento pari a 1,9 mesi per interferone α e 3,8 mesi per temsirolimus. È stato inoltre calcola- to il rapporto incrementale di costo-efficacia (ICER) come rapporto tra la differenza nei costi delle due alternative in relazione alla differenza di efficacia. L’ICER è espresso come costo per mese di vita guadagnato. Effetti Sono stati identificati, misurati e quantifica- ti gli effetti mediante l’utilizzo delle evidenze dello studio ARCC e sono stati espressi come mesi di vita guadagnati. Costi Coerentemente con la prospettiva d’analisi, sono stati identificati, misurati e quantificati i costi diretti sanitari. Il costo della terapia farmacologica è stato quantificato sulle basi della dose giornaliera e della durata del trattamento utilizzando il prezzo di cessione al SSN dei farmaci (Tabel- la I) [13]. Nella valutazione del costo dei farmaci è sta- ta considerata la dose media settimanale sommi- nistrata ai pazienti pari a 23,1 mg nel gruppo in trattamento con temsirolimus (corrispondente al 92% della dose massima pianificata) e 30,2 MU nel gruppo trattato con interferone α (corrispon- dente al 56% della dose massima pianificata). È stata inoltre effettuata una valutazione dei costi legati alle differenti modalità di sommini- strazione dei due farmaci. Temsirolimus, infatti, si somministra per infusione endovenosa una volta alla settimana e l’infusione dura in media 30-60 minuti, con il consiglio di effettuare una premedicazione con un antistaminico. Si è ipotizzato un costo acces- sorio legato all’infusione pari alla somma delle tariffe [14] associate alla visita specialistica e all’infusione di sostanze chemioterapiche per tumore (Tabella I). Interferone α si sommini- stra sottocute tre volte alla settimana e, poiché ci riferiamo ad alti dosaggi, si è ipotizzato, in linea con la corrente pratica clinica, una visita specialistica di controllo una volta a settimana (Tabella I) [14]. Per quanto riguarda la quantificazione eco- nomica degli eventi legati alla tossicità dei farmaci, l’analisi si è focalizzata sugli eventi di grado 3 o 4 e in particolare ha valutato solo 95© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2009; 10(2) S. de Portu, G. Carteni, A. Belisari quegli eventi che in pazienti con prognosi sfa- vorevole, secondo la corrente pratica clinica, portano a un ricovero ospedaliero. I costi delle ospedalizzazioni associate agli eventi avversi considerati in questa analisi, coerentemente con la prospettiva di analisi adottata, sono stati calcolati sulla base delle tariffe ospedaliere as- sociate ai DRG (Diagnosis Related Group) [15]. In relazione alla gravità dello stato di salute di questi pazienti si è scelto di considerare i DRG relativi a ricoveri con complicanze. Le tariffe associate a ogni evento clinico sono riportate in Tabella I. Sono state infine quantificate economica- mente le risorse assorbite durante il periodo intercorrente tra la sospensione del trattamento in prima linea, a causa della progressione della malattia, e la morte del paziente. È stato quindi attribuito un costo giornaliero, comprensivo del- le cure palliative e dell’assistenza domiciliare, alla sopravvivenza in progressione (5,4 mesi per i pazienti trattati con interferone e 7,1 mesi per i pazienti trattati con temsirolimus) pari a € 35,5 [16]. I costi sono espressi in Euro 2008. Data la notevole variabilità presente tra Re- gioni, riguardo le modalità di tariffazione della somministrazione di farmaci chemioterapici ad alto costo, si è proceduto a valutare la solidità dell’analisi al variare del costo di sommini- strazione settimanale alla luce delle differenti modalità di rimborso. Si è previsto così uno sce- nario ove il costo di somministrazione a carico del solo temsirolimus è pari esclusivamente alla somministrazione di sostanza chemioterapica (€ 9,71) e uno scenario in cui il costo della somministrazione è pari all’80% della tariffa associata al DRG 410 per chemioterapia in re- gime di Day Hospital (€ 275,99). rISultAtI Lo studio ARCC ha mostrato come il trat- tamento con temsirolimus in pazienti affetti da carcinoma renale metastatizzato con prognosi sfavorevole sia in grado di aumentare la soprav- vivenza mediana di 3,6 mesi rispetto alla terapia standard con interferone α. Il trattamento con temsirolimus ha dimostrato di prolungare anche la durata della sopravvivenza libera da progres- sione con un tempo mediano di sopravvivenza pari a 3,8 mesi vs 1,9 mesi rispettivamente con temsirolimus e interferone. Il costo totale della terapia con temsiroli- mus è pari a € 14.492,48 per paziente mentre quello con interferone è pari a € 2.150,96 per paziente. Il costo totale delle ospedalizzazioni per eventi legati alla tossicità del farmaco è stato stimato pari a € 1.492,77 nel gruppo trattato con temsirolimus e pari a € 2.111,49 nel gruppo trattato con interferone (Tabella II). Infine il costo legato alle cure palliative dopo il fallimento terapeutico dei farmaci in prima li- nea è risultato pari a € 7.687,53 e € 5.846,85 nel gruppo trattato rispettivamente con temsirolimus e interferone, con un rapporto di costo-efficacia pari a € 3.767,63 per paziente per mese di vita guadagnato. L’analisi di sensibilità mostra come il rapporto incrementale oscilli tra € 3.715,98 e € 4.973,42 al variare del costo di somministra- zione del farmaco. dISCuSSIone Il presente studio è la prima valutazione economica dello studio ARCC adattato alla realtà italiana. Temsirolimus è il primo inibitore selettivo della chinasi mTOR (mammalian Target Of Ra- pamycin), una proteina chiave nella regolazione della proliferazione, crescita e sopravvivenza cellulare. Temsirolimus, in particolare, ha mo- strato un miglioramento della sopravvivenza mediana in pazienti con cancro a cellule renali avanzato e con prognosi sfavorevole, rispetto al trattamento con il solo interferone α [10]. Il Voce di costo Tariffa (€) Fonte bibliografica Astenia 2.825,48 DRG 464 [15] Anemia 2.020,49 DRG 395 [15] Anoressia/perdita di peso 2.861,16 DRG 297 [15] Dispnea 2.093,42 DRG 100 [15] Infezioni/febbre 2.597,12 DRG 419 [15] Diarrea 2.025,83 DRG 182 [15] Iperglicemia 1.312,85 DRG 294 [15] Neutropenia 5.150,54 DRG 399 [15] Costo per mg di temsirolimus Tariffa settimanale visita specialistica - Tariffa settimanale somministrazione - 35,59 20,66 9,71 Prontuario [13] Tariffario prestazioni specialistiche [14] Tariffario prestazioni specialistiche [14] Costo per MU di interferone α Tariffa settimanale visita specialistica - 8,22 20,66 Prontuario [13] Tariffario prestazioni specialistiche [14] Tabella I Costi unitari di terapia e dei ricoveri per complicanze 96 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2009; 10(2) Valutazione economica di temsirolimus sulla base dei risultati dello studio ARCC trattamento con temsirolimus conduce anche a una maggiore sopravvivenza senza lo sviluppo di sintomi di progressione della malattia e si è rilevato anche meno tossico per quanto riguarda il numero di eventi avversi registrati. I risultati della presente valutazione farmacoeconomica mostrano come la terapia con temsirolimus in questi pazienti sia da considerarsi costo-efficace con un rapporto incrementale pari a € 3.767,63 per paziente per mese di vita guadagnato. Tale unità di misura, invece della più clas- sica costo per anno di vita guadagnato, si è uti- lizzata per sottolineare che si sta valutando una patologia che implica una mortalità elevata e che si sviluppa in tempi brevi. Tale risultato rap- portato a un periodo di tempo di 12 mesi risulta comunque al di sotto della soglia di € 50.000 comunemente riconosciuta come accettabile e indice di value for money. Il valore di € 3.767,63 per mese di vita guadagnato è inferiore al valore di € 5.000 per mese di vita guadagnato identificato come valore soglia per la definizione del prezzo dei farmaci orfani, già in un articolo del 2003 [17]. Temsirolimus ha ottenuto, nel marzo 2006, lo status di orphan drug dal Committee for Orphan Medicinal Products dell’EMEA. La presente analisi presenta, tuttavia, le po- tenziali limitazioni derivanti dal fatto di essere un adattamento alla realtà italiana di un trial clinico, ovvero limiti legati alla possibilità della trasferibilità dei risultati da un ambito di ricerca a uno di pratica clinica. Si sottolinea inoltre come la nostra analisi assuma un carattere esplorativo e ulteriori va- lutazioni che utilizzino modelli più complessi, e sicuramente più completi, sono necessarie al fine di approfondire maggiormente nel detta- glio i risvolti farmacoeconomici dell’utilizzo di temsirolimus nel carcinoma renale metasta- tizzato. Ciò nonostante, in accordo con i nostri risultati e alla luce delle precedenti riflessioni, il trattamento con temsirolimus in soggetti con carcinoma renale metastatizzato e prognosi sfa- vorevole si può ritenere costo-efficace. dISCloSure L’articolo è stato realizzato grazie al con- tributo di Wyeth Italia. BIBlIogrAfIA Ferlay J, Bray F, Pisani P, Parkin D. GLOBOCAN 2002: cancer incidence, mortality and prevalence worldwide. 1. Lyon: IARC Press, 2004 Lam JS, Leppert JT, Belldegrun AS, Figlin RA. Novel approaches in the therapy of metastatic renal cell carcinoma. 2. World J Urol 2005; 23: 202-12 Schlesinger-Raab A, Treiber U, Zaak D, Ho¨lzel D, Engel J. Metastatic renal cell carcinoma: results of a population-3. based study with 25 years follow-up. Eur Journal of Cancer 2008; 44: 2485-95 Elson PJ, Witte RS, Trump DL. Prognostic factors for survival in patients with recurrent or metastatic renal cell 4. carcinoma. 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