115© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2009; 10(3) fattori predisponenti specifici del paziente, come l’età avanzata o l’obesità. In pazienti non sotto- posti a profilassi, l’incidenza di trombosi venosa profonda (TVP) in chirurgia generale è del 20- 25% [1]. In particolare, gli interventi a carico dell’apparato muscolo-scheletrico sono correlati a un rischio elevatissimo, dovuto principalmente alla lunga durata dell’intervento, all’anestesia generale e alla ritardata deambulazione. La sostituzione elettiva dell’anca è una pro- cedura chirurgica abbastanza comune, effettuata mediamente ogni anno in una persona su 1.000 [2]. In assenza di profilassi, l’incidenza di TVP con diagnosi angiografica varia fra il 40 e il 60% dei pazienti sottoposti a tale intervento, di cui circa la metà prossimali. Il 2-5% riporta TVP clinicamente evidenti [3,4] e un paziente ogni 500 manifesta embolia polmonare fatale [5-7]. IntroduzIone La trombosi può essere definita come un’estensione patologica del normale mecca- nismo emostatico: alterazioni locali e generali del flusso sanguigno e dei componenti ematici dell’emostasi impediscono la normale disso- luzione del coagulo con formazione del trom- bo. Senza l’intervento di processi fisiologici o farmacologici che eliminino tale massa, le complicanze possono essere di diversa gravità, dall’ostruzione parziale o totale della vena in- teressata, allo sviluppo di insufficienza venosa cronica o di embolia polmonare per distacco di un frammento del coagulo. La lunga immobilizzazione a letto, neces- saria in seguito a interventi chirurgici, rappre- senta un forte fattore di rischio per la comparsa di eventi tromboembolici, specie in presenza di ABStrACt Venous thromboembolism (VTE) is a very frequent surgical complication, especially in major orthopedic procedures. Prophylaxis with pharmacological agents, including warfarin and subcutaneous injection of either low-molecular weight heparin (LMWH) or low-dose unfractionated heparin, and/or with mechanical methods has been shown to be effective and safe. Despite recommendations on the routine implementation of these pro- phylaxis methods, some surveys demonstrate that many patients currently don’t receive any prophylaxis. The recent introduction of dabigatran etexilate, a novel oral direct thrombin inhibitor approved for VTE prophyla- xis in total knee and hip substitution, represents a major advance in the provision of efficient anticoagulation therapy. Two pivotal randomized controlled multicenter trials assessed non-inferiority of dabigatran 150/220 mg/day versus enoxaparin 40 mg/day in the prevention of VTE after hip and knee replacement. From an eco- nomical point of view, an English modeling study on dabigatran cost/effectiveness showed it to be associated with lower cost and slightly higher gain in Quality Adjusted Life Years, thus dominating enoxaparin. Other analyses obtained results consistent with these, estimating inferior costs related to the use of dabigatran with respect to low weight heparin; this difference was mainly due to health personnel work for heparins subcu- taneous administration. In Italy, acquisition costs for a 28-35 days therapeutic cycle of main antithrombotic drugs vary between 70 and 170 €, according to different distribution policy. Dabigatran, with a cost of 117 €, holds a medial position. Cost savings related to oral administration may partially offset the price difference between dabigatran and the less expensive options among LMWHs or, compared with the more expensive ones, add to pharmaceutical cost savings. In order to increase the effectiveness of VTE prophylaxis, the improvement of patient adherence to the prescri- bed strategy is needed. On this plane, dabigatran may be associated to some advantages, like the lack of drug and food interactions, the need for less frequent coagulation monitoring compared to vitamin K antagonists, and obviation of daily injections of parenteral agents. In conclusion, these considerations suggest that dabiga- tran may prove an interesting alternative in VTE prevention in orthopedic surgery. Keywords: dabigatran etexilate, venous thromboembolism, major orthopedic surgery, cost-effectiveness Farmeconomia e percorsi terapeutici 2009; 10(3): 115-128 dabigatran nella prevenzione del tromboembolismo venoso dopo chirurgia ortopedica maggiore Orietta Zaniolo (1) Corresponding author Orietta Zaniolo o.zaniolo@adreshe.com AnAlISI eConomICA (1)AdRes, Health Economics & Outcomes Research, Torino 116 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2009; 10(3) Dabigatran nella prevenzione del tromboembolismo venoso dopo chirurgia ortopedica maggiore In seguito ad artroprotesi totale del ginocchio, le TVP evidenziate mediante angiografia sono ancora più frequenti, con un’incidenza che varia fra il 40 e l’80%; di queste però una porzione inferiore è costituita da TVP prossimali (25%) [2,8]. L’embolia polmonare (EP) rappresenta la più comune causa di morte, fra quelle evi- tabili, in pazienti ospedalizzati per interventi chirurgici; la frequente asintomaticità della TVP infatti fa sì che per molti pazienti l’EP sia la prima manifestazione clinica del disturbo. Pertanto risulta inopportuno affidarsi alla pos- sibilità di una diagnosi precoce e di un subita- neo trattamento. D’altro canto, il tentativo di introdurre in routine uno screening per la TVP post-operatoria si è scontrato con problemi di ordine pratico e tecnico (bassa sensibilità). Ne consegue che una routinaria e adeguata terapia profilattica sia a oggi considerata la strategia più opportuna per evitare le complicanze clini- che del tromboembolismo venoso e per ridurre l’onere socio-economico a esse associato [9]. Nel 2005 In Italia sono stati effettuati più di 130.000 interventi su articolazioni maggiori con reimpianto di arti inferiori [10]. Ipotizzan- do, conservativamente rispetto ai dati riportati dalle linee guida (illustrati nei prossimi paragra- fi), che la profilassi dimezzi il rischio di evento tromboembolico legato a questo tipo di inter- vento, si può stimare l’evitamento di circa 36 mila TVP, di cui 2.600 clinicamente evidenti, e di 130 embolie polmonari fatali. La profilassi antitrombotica post-operatoria si avvale di mezzi farmacologici e fisici di com- provata efficacia, la scelta fra i quali dipende in primis dall’entità del rischio prevedibile per il singolo paziente. I farmaci antitrombotici agiscono a diversi livelli dei processi di formazione del trombo, dall’inibizione diretta della trombina o del fat- tore Xa al potenziamento di funzioni inibito- rie, come per esempio l’amplificazione indotta dall’eparina nei confronti dell’antitrombina III. Per gli interventi ad alto rischio le strategie più largamente usate prevedono l’impiego di epari- ne a basso peso molecolare, fondaparinux o an- tagonisti della vitamina K, in associazione con mezzi fisici [1,11]. Al ventaglio di possibilità preventive a disposizione del medico chirurgo si è recentemente aggiunto dabigatran etexi- lato (DE), inibitore diretto e reversibile della trombina a somministrazione orale. Il farmaco è stato approvato dall’EMEA nel marzo 2008 e immesso in commercio in Italia nel novem- bre dello stesso anno con indicazione per la prevenzione primaria degli eventi tromboem- bolici in pazienti adulti sottoposti a chirurgia sostitutiva totale d’anca o di ginocchio. Scopo di questo studio è delineare un profilo del far- maco e dei suoi aspetti innovativi in termini di efficacia/sicurezza clinica, praticità di impiego e performance economica rispetto alle alterna- tive esistenti. effICACIA e SICurezzA ClInICA dI dABIgAtrAn etexIlAto Dabigatran etexilato mesilato è un pro-far- maco somministrato sotto forma di sale al fine di permettere l’assorbimento dopo assunzione orale. Il pro-farmaco è rapidamente convertito nel metabolita attivo dabigatran, che ha dimo- strato un effetto rapido e concentrazione-dipen- dente. La sua farmacocinetica lineare e le scarse differenze farmacocinetiche interindividuali ne permettono l’impiego a dosi fisse. Il profilo di efficacia e di tollerabilità è stato indagato principalmente attraverso quattro stu- di, uno di fase II e tre di fase III, multicentrici, controllati, randomizzati in doppio cieco in cui l’efficacia di dabigatran è stata confrontata con quella di enoxaparina in pazienti sottoposti ad artroprotesi totale di anca o di ginocchio [12-15]. Lo studio di fase II è uno studio dose-risposta che ha confrontato l’effetto di quattro diversi do- saggi di DE vs enoxaparina sc 40 mg OD (Once Daily), somministrati per 5-10 giorni a pazienti sottoposti ad artroprotesi di anca o ginocchio [12]. L’endpoint primario, rappresentato dalla percentuale di eventi tromboembolici (inteso come TVP o embolia polmonare), ha dimostrato un effetto dose-dipendente di DE con un tasso di evento del 28,5%, 17,4%, 16,6%, e 13,1% ri- spettivamente per 50 mg BID (Bis In Die), 150 mg BID, 300 mg OD e 225 mg BID. Rispetto a enoxaparina (endpoint primario = 24%), il dosaggio inferiore di DE ha mostrato un effet- to non significativamente differente (p=0,25), mentre gli altri dosaggi sono risultati più efficaci (p<0,05). Non sono state rilevate differenze sta- Tabella I Studi europei di fase III su efficacia e sicurezza di dabigatran etexilato: risultati di efficacia ATA = artroprotesi totale anca; ATG = artroprotesi totale ginocchio; DE = dabigatran etexilato; ENO = enoxaparina Studio Trattamento Pazienti Efficacia (endpoint primario) RE-MODEL [13] DE 220 mg vs DE 150 mg vs ENO 40 mg per 28-35 gg 2.101 con ATG DE 220: 36,4% (-1,3% vs ENO) DE 150: 40,5% (+2,8% vs ENO) ENO 40: 37,7% Non inferiorità: dimostrata RE-NOVATE [14] DE 220 mg vs DE 150 mg vs ENO 40 mg per 6-10 gg 3.494 con ATA DE 220: 6,0% (-0,7% vs ENO) DE 150: 8,6% (+1,9% vs ENO) ENO 40: 6,7% Non inferiorità: dimostrata 117© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2009; 10(3) O. Zaniolo tisticamente significative fra i due dosaggi equi- valenti a 300 mg/die (BID e OD). Lo studio ha dimostrato che il dosaggio terapeutico doveva essere compreso fra 100 e 300 mg/die. La poso- logia utilizzata nei successivi trial di efficacia e sicurezza clinica è stata selezionata sulla base di un modello farmacocinetico predittivo del profi- lo tempo-concentrazione plasmatica [16]. La fase III dell’iter registrativo compren- de tre studi di non-inferiorità di dabigatran vs enoxaparina: due principali condotti in Europa [13,14] e uno di supporto effettuato in Nord America [15]. Quest’ultimo presenta un dosag- gio di enoxaparina diverso da quello raccoman- dato in Europa e un tempo di inizio terapia con DE ritardato di qualche ora (1-4 h post-chirurgia in Europa vs 6-12 h in Nord America); anche la randomizzazione differisce dagli altri due studi, essendo successiva all’intervento chirurgico. Le caratteristiche e i principali risultati dei trial di fase III condotti in Europa sono rias- sunte in Tabella I. L’endpoint primario è di tipo composito e comprende tutti gli eventi trombo- embolici (TVP) ed embolia polmonare e/o la mortalità per tutte le cause durante il periodo di trattamento (fino a tre giorni successivi all’ul- tima somministrazione). Le Figure 1 e 2 ripor- tano gli esiti dei due trial europei in termini di eventi tromboembolici (TEV) maggiori e mor- talità correlata. Nei due studi principali è stata osservata una chiara correlazione dose-risposta per DE. La non-inferiorità rispetto a enoxapa- rina è stata dimostrata per entrambi i dosaggi, secondo i margini previsti dalle linee guida [17]. La maggior parte degli eventi tromboem- bolici è rappresentata da TVP distali in caso di chirurgia al ginocchio, mentre per la protesi d’anca le TVP prossimali rappresentano circa la metà delle trombosi. Nella quasi totalità dei casi si tratta di TVP asintomatiche in entrambi i tipi di chirurga. In Tabella II è riportata la frequenza di com- parsa di emorragie emersa nei trial RE-MODEL e RE-NOVATE [20]. Nel complesso emerge un trend di efficacia superiore e di maggior rischio emorragico asso- ciato a dabigatran al dosaggio di 220 mg/die ri- spetto a enoxaparina; al contrario il farmaco alla dose di 150 mg/die ha dimostrato una tendenza a un minor effetto antitrombotico e a un minor rischio di sanguinamenti vs il competitor, indi- viduando uno schema posologico adatto a popo- lazioni a rischio. Gli altri eventi avversi riportati nel corso dei trial registrativi presentano una fre- quenza paragonabile nei tre gruppi di trattamento; non sono altresì presenti significative differenze fra dabigatran ed enoxaparina in termini di eventi avversi legati al trattamento. Particolare attenzio- ne è stata dedicata al controllo della funzionalità epatica, alla luce degli effetti tossici che avevano indotto nel 2006 il ritiro dal mercato di ximela- gatran, altro inibitore diretto della trombina, e l’interruzione di ulteriori sperimentazioni a suo Figura 1 Rappresentazione grafica dei risultati dello studio RE-MODEL su pazienti sottoposti ad artroprotesi di ginocchio. Il grafico riporta la percentuale di pazienti con episodi di TEV maggiore (TVP prossimale ed EP) e mortalità correlata a TEV (TVP sintomatica o venografica e/o EP sintomatica) [13] Figura 2 Rappresentazione grafica dei risultati dello studio RE-NOVATE su pazienti sottoposti ad artroprotesi dell’anca. Il grafico riporta la percentuale di pazienti con episodi di TEV maggiore (TVP prossimale ed EP) e mortalità correlata a TEV (TVP sintomatica o venografica e/o EP sintomatica) [14] Pazienti trattati Casi di sanguinamento maggiore Casi di qualsiasi sanguinamento n. n. % n. % Dabigatran 220 mg 1.852 33 1,8 251 13,8 Dabigatran 150 mg 1.866 24 1,3 258 13,8 Enoxaparina 40 mg 1.848 27 1,5 247 13,4 Tabella II Pazienti con sanguinamenti maggiori durante il periodo di trattamento negli studi RE-MODEL e RE- NOVATE [20] 118 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2009; 10(3) Dabigatran nella prevenzione del tromboembolismo venoso dopo chirurgia ortopedica maggiore carico [18]. In tutti gli studi registrativi l’inci- denza di alterazioni a carico degli enzimi epatici non è risultata significativamente diversa per i due dosaggi di DE ed enoxaparina. I revisori EMEA, pur evidenziando alcuni limiti di natura statistica e legati alla non com- pleta congruenza fra il disegno sperimentale e il probabile contesto reale di impiego del far- maco, hanno considerato favorevole il rapporto rischio/beneficio del farmaco nella prevenzione del rischio trombotico in seguito a chirurgia or- topedica maggiore. Data l’esclusione dai trial dei pazienti con enzimi epatici elevati (>2 limite superiore della norma), l’uso del farmaco non è raccomandato in questa popolazione [18]. Ruolo in terapia La Tabella III riassume le caratteristiche delle principali classi di farmaci raccomandate dalle linee guida per la prevenzione di eventi tromboembolici in seguito a chirurgia elettiva di sostituzione del ginocchio e dell’anca. La Tabella IV riporta modalità e dosaggio di tali farmaci secondo le indicazioni della Società Italiana di Angiologia e Patologia Vascolare (SIAPAV) [1] e dell’American College of Chest Physicians (ACCP)[11]. Dabigatran etexilato, per la sua recente in- troduzione in commercio, non compare fra le raccomandazioni riportate dalle linee guida a cui si fa riferimento per queste indicazioni; gli studi di fase III condotti con dabigatran, infatti, sono stati presentati dopo la pubblicazione delle linee guida stesse. Il documento di Health Technology Assessment redatto dal NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence) raccomanda dabigatran come opzione alternativa alle eparine frazionate o a fondaparinux [19]. Lo schema po- sologico raccomandato dal Riassunto delle Ca- ratteristiche di Prodotto del farmaco prevede la somministrazione di 1 capsula da 110 mg entro 1-4 ore dalla fine dell’intervento e la prosecuzio- ne della terapia al dosaggio di 220 mg OD (2 cps da 110 mg) per un totale di 10 giorni in caso di chirurgia al ginocchio e di 28-35 giorni in caso di chirurgia all’anca. Per i pazienti con insuffi- cienza renale moderata o con età superiore a 75 anni la dose consigliata è pari a 150 mg/die (2 cps da 75 mg), alla luce dell’aumento dell’AUC rilevato in questi pazienti (aumento da 2,7 a 6 volte per insufficienza renale da moderata a gra- ve e del 40-60% in pazienti anziani) [20]. La durata ottimale della terapia profilattica, tradizionalmente pari a 7-10 giorni, resta a oggi Farmaco Caratteristiche Efficacia ENF Dosi “aggiustate”: schema utilizzato per migliorarne l’effetto e stabilizzare l’aPTT ai limiti superiori della norma. Ha dimostrato maggiore efficacia, ma presenta complessa procedura d’impiego Non conferisce una protezione adeguata nell’artroprotesi d’anca (frequenza di TVP 30% circa) [1] EBPM Ottenute per frammentazione dell’ENF, rappresentano la prima - scelta in caso di chirurga ortopedica maggiore Rispetto a ENF presentano: - maggiore biodisponibilità dopo somministrazione sc - più lunga emivita plasmatica - risposta più prevedibile - minore incidenza di effetti collaterali dovuti all’interazione con - le piastrine Svantaggi: - somministrazione parenterale - rischio di comparsa di HIT (evento avverso raro, ma - potenzialmente fatale) Si sono dimostrate più efficaci degli anticoagulanti - orali e sovrapponibili all’ENF a dosi aggiustate in molti studi d’efficacia [21-29] Riduzione a 14-18% dell’incidenza delle TVP totali e - a 4-8% delle TVP prossimali [1] Leggero aumento della frequenza di sanguinamenti - e della formazione di ematoma a livello della ferita chirurgica rispetto agli anticoagulanti orali [9] Inibitori selettivi del fattore Xa Fondaparinux sc è indicato per la prevenzione di TVP in - pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica maggiore Nel 2007 è stato riclassificato dall’uso esclusivamente - ospedaliero (prontuario H) all’uso territoriale (fascia A) con inserimento nel prontuario di continuità ospedale-territorio (pH-T) [30] Da una metanalisi di 4 studi di confronto fondaparinux vs enoxaparina nella profilassi di TVP in pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica maggiore: fondaparinux conferisce in media una protezione più - elevata rispetto alla EBPM (incidenza TVP 6,8% vs 13,7%) eventi emorragici maggiori più frequenti fra i riceventi - fondaparinux [31] Antagonisti della vitamina K Anticoagulanti orali, fra cui warfarin è di gran lunga il più - prescritto È normalmente somministrato a dosi variabili titolate in - funzione dell’INR (International Normalized Ratio) Necessita di un frequente monitoraggio e richiede mediamente - 5 giorni perché sia raggiunto un effetto anti-trombotico stabile Riduzione efficace del rischio di TVP ed EP, ma - anche aumento significativo del rischio emorragico Warfarin ha dimostrato di essere più efficace di altri - farmaci meno utilizzati in chirurgia (es. destrano), ma meno efficace delle EBPM [32] Tabella III Riassunto delle caratteristiche delle principali classi di farmaci utilizzati nella prevenzione di TVP aPTT = tempo di tromboplastina parziale attivata; EBPM = eparina a basso peso molecolare, ENF = eparina non frazionata, HIT = Heparin-Induced Thrombocytopenia 119© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2009; 10(3) O. Zaniolo un punto ancora dibattuto, soprattutto alla luce della eterogeneità delle evidenze scientifiche (Tabella V). I sostenitori del ciclo breve di te- rapia ritengono che gli eventi tromboembolici gravi dopo la dimissione siano molto rari e che nella maggior parte dei casi si tratti di TVP di- stali. Per contro è opinione diffusa che le TVP distali presentino una frequente progressione prossimale (fino al 20% dei casi) e che siano anch’esse responsabili di segni e sintomi di sindrome post-trombotica [1]. In conclusione, secondo le principali linee guida è considerata ragionevole una profilassi somministrata per un periodo variabile fra 10 giorni e 4-5 settimane, con impostazione della durata su base indivi- duale dopo valutazione del rapporto rischio/ beneficio [1,11]. ConSeguenze eConomIChe Analisi di costo/efficacia di dabigatran Alcuni ricercatori inglesi hanno revisionato 29 analisi economiche incentrate sulla preven- zione primaria di TVP dopo chirurgia ortope- dica maggiore e basate su modelli analitico- decisionali con l’obiettivo di analizzarne l’evo- luzione da un punto di vista metodologico (anni 1985-2007) [40]. Il primo modello pubblicato risale al 1987 e, come in molti dei successivi, era costituito da un semplice albero decisionale e considerava gli eventi tromboembolici e i de- cessi a essi correlati [41]. Nel tempo si è diffuso l’uso di modelli di Markov con l’inclusione di ulteriori eventi (eventi avversi, trombosi ricor- renti e sindrome post-trombotica) [42-47]. La tecnica più evoluta prevede una simulazione del percorso del paziente mediante suddivisione del tempo dell’analisi in diverse fasi, come la fase ospedaliera, la fase acuta dopo la dimissione e la fase cronica [48-51]. Un recente modello inglese, utilizzando la metodica descritta pre- cedentemente, ha stimato la costo/efficacia di dabigatran (220 mg OD) vs enoxaparina (40 mg OD) [52]. Un albero decisionale simula la comparsa o meno di TVP, distale o prossimale, di embolia polmonare (EP) o di decesso nelle prime 10 settimane successive a sostituzione di articolazione maggiore (separatamente per anca e per ginocchio). Simultaneamente, per questa fase acuta, un altro albero decisionale modelliz- za la comparsa di eventi avversi (sanguinamenti e trombocitopenia indotta da eparine). Dopo la fase acuta, una catena di Markov simula gli eventi a lungo termine (lifetime) e la sindrome post-trombotica (SPT) conseguente agli eventi comparsi nella fase precedente. Sulla base delle probabilità con cui è stato alimentato l’albero decisionale, il paziente può entrare nel modello Trattamento Posologia Reference EBPM 1.750-6.000 UI sc ogni 24 ore (inizio la sera prima o 12-24 ore dopo l’intervento) Linee guida SIAPAV [1]; Linee guida ACCP [11] ENF a basse dosi 5.000 UI di Ca o Na eparina sc ogni 12 od 8 ore Linee guida SIAPAV [1] ENF a dosi aggiustate 3.500 UI ogni 8 ore per 2 giorni, poi aggiustate in modo da mantenere l’aPTT ai livelli superiori della norma (inizio prima dell’intervento) Linee guida SIAPAV [1] Fondaparinux 2,5 mg sc (inizio 6-24 h dopo l’intervento) Linee guida ACCP [11] Warfarin 5 mg per os la sera prima dell'intervento e la sera dell’intervento, poi aggiustati per mantenere un INR tra 2,0 e 3,0 Linee guida SIAPAV [1]; Linee guida ACCP [11] Dabigatran etexilato 110 mg per os 1-4 ore dopo l’intervento; poi 220 mg OD NICE technology appraisal guidance [19] Compressione pneumatica intermittente In caso di alto rischio di emorragia, con aggiunta di mezzo farmacologico quando il rischio decresce In caso di sostituzione elettiva del ginocchio, le linee guida americane raccomandano il suo uso in alternativa alla profilassi farmacologica Linee guida SIAPAV [1]; Linee guida ACCP [11] Tabella IV Indicazioni per la prevenzione di tromboembolia nell’artroprotesi elettiva dell’anca e del ginocchio. Il dosaggio di ENF (eparina non frazionata) e delle EBPM (eparine a basso peso molecolare) viene convenzionalmente misurato in unità internazionali di attività di inibizione del fattore X attivato (UI) aPTT = tempo di tromboplastina parziale attivata; INR = tempo di protrombina Durata profilassi Evidenze scientifiche 4-5 settimane Alcuni studi hanno dimostrato una significativa riduzione - delle TVP in pazienti riceventi un trattamento prolungato per 4-5 settimane con enoxaparina o dalteparina rispetto a pazienti-controllo che avevano ricevuto la profilassi soltanto fino alla dimissione [33-36] Una review sistematica condotta da Hull e colleghi ha - confermato che l’uso di EBPM esteso a 4-5 settimane è più efficace rispetto alla durata standard (fino alla dimissione), inducendo un rischio relativo di TVP dello 0,41 e di TVP prossimali dello 0,31 [37] L’uso di fondaparinux per 25-31 giorni è risultato più - efficace della durata breve (6-8 giorni) nella riduzione del rischio di TVP sintomatiche [38] 9 giorni I risultati di uno studio multicentrico condotto da Leclerc - e colleghi su quasi 2.000 pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica maggiore hanno dimostrato l’assenza di benefici in seguito all’estensione della profilassi oltre a una media di 9 giorni [39] Tabella V Evidenze sull’efficacia della profilassi in funzione della sua durata 120 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2009; 10(3) Dabigatran nella prevenzione del tromboembolismo venoso dopo chirurgia ortopedica maggiore di Markov in uno dei vari stati che rappresenta- no lo stato di salute del soggetto (per esempio “well” se il paziente non ha avuto eventi trom- boembolici o “treated VTE” se il paziente ha avuto un evento sintomatico). Da ognuno di essi (eccetto lo stato assorbente “dead”) il paziente può sviluppare TVP, EP o SPT. Per la fase acu- ta la probabilità di sviluppare un evento è stata collegata all’endpoint primario misurato negli studi registrativi di dabigatran; anche il rischio di sviluppare eventi avversi è stato tratto da tali studi. La suddivisione fra i diversi tipi di eventi (es. TVP distale o prossimale) e le loro conseguenze (es. sintomaticità dell’evento o decesso immediato in seguito all’evento) sono stati estrapolati dalla letteratura disponibile e considerati uguali per i due rami di intervento. I costi considerati nel modello comprendono l’ac- quisto dei farmaci, il tempo del personale infer- mieristico per la somministrazione parenterale di enoxaparina e per impartire le istruzioni in caso di self-injection, il costo per la gestione di eventi tromboembolici ed emorragici, compre- si il prolungamento della degenza ospedaliera, l’eventuale ricovero in unità di cura intensiva o la riospedalizzazione in caso di comparsa dei sintomi dopo la dimissione e il costo per la ge- stione della SPT. Sulla base dei dati disponibili in letteratura, gli Autori hanno attribuito una riduzione della qualità di vita del paziente in seguito a eventi tromboembolici ed emorragi- ci maggiori, alla sindrome post-trombotica e alla disabilità permanente. Gli outcome clinici, come atteso in base ai risultati dei trial registra- tivi, hanno mostrato un’incidenza di tromboem- bolia leggermente inferiore nel ramo dabigatran e un’incidenza di sanguinamenti leggermente superiore. Nel complesso il numero di QALYs (Quality Adjusted Life Years, anni di vita pon- derati per la qualità della vita) è risultato lieve- mente superiore nel ramo dabigatran. I costi di profilassi nell’intervento all’anca sono risultati superiori per enoxaparina: a cau- sa dell’elevata durata della profilassi (28-35 giorni) il costo del lavoro dell’infermiere per la somministrazione sottocutanea post-dimissione di enoxaparina acquisisce un peso non trascu- rabile. Per l’intervento al ginocchio tale trend è mantenuto, anche se in modo meno evidente (durata della profilassi 6-10 giorni). Da ciò deriva una dominanza, seppure lieve, di dabigatran in ambedue gli interventi consi- derati. Dall’analisi di sensibilità condotta dagli Autori è emerso che dabigatran è dominante nel 66% dei casi di intervento al ginocchio, mentre nel 25% è dominato dall’eparina frazionata. Considerando una disponibilità a pagare per il guadagno di un QALY pari a 20.000 ster- line (~ 23.000 euro), soglia di costo/efficacia indicata dal NICE, la probabilità che il farma- co rappresenti la scelta giusta è del 75%. Per la chirurgia dell’anca, l’inibitore diretto della trombina domina il competitor nella maggior parte delle simulazioni e nel 97% dei casi il suo costo incrementale per QALY è inferiore alla soglia considerata. Gli Autori hanno con- dotto anche un’analisi di minimizzazione dei costi (eventi tromboembolici ed emorragici considerati equivalenti). Dabigatran induce un risparmio di € 9 a paziente in caso di interven- to al ginocchio e di € 127 in caso di chirurgia dell’anca. In Tabella VI e in Figura 3 sono ri- portati i principali risultati dell’analisi; i valori in sterline sono stati convertiti in euro secondo il cambio £ 1: € 1,1358. Anche in Germania è stata condotta un’ana- lisi di minimizzazione dei costi ipotizzando che dabigatran sostituisca enoxaparina nella Variabile Ginocchio Anca Dabigatran Enoxaparina Incrementale (D vs E) Dabigatran Enoxaparina Incrementale (D vs E) Eventi tromboembolici (%) 16,0 16,3 -0,4 5,9 6,1 -0,2 YoLs per paziente (anni) 10,261 10,252 0,009 11,242 11,234 0,008 QALYs per paziente (anni) 7,647 7,639 0,007 8,432 8,426 0,006 Costo profilassi (€) 34 43 -9 156 269 -114 Costo totale (€) 669 688 -19 445 560 -115 Costo incrementale per evento evitato Dabigatran domina enoxaparina Dabigatran domina enoxaparina Costo incrementale per YoL Dabigatran domina enoxaparina Dabigatran domina enoxaparina Costo incrementale per QALY Dabigatran domina enoxaparina Dabigatran domina enoxaparina Probabilità di costo/efficacia (soglia di € 22.716*) 75% 97% Tabella VI Costo/efficacia di dabigatran vs enoxaparina (modificata da Wolowacz et al. [52]) YoLs = Years of Life saved; QALYs = Quality Adjusted Life Years * pari a £ 20.000 121© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2009; 10(3) O. Zaniolo pratica clinica per la profilassi antitrombotica dopo chirurgia ortopedica maggiore [53]. I co- sti differenziali relativi alle due strategie sono stati stimati mediante analisi dei dati ospeda- lieri o intervista al personale sanitario dei 12 centri coinvolti. Essi comprendevano la durata del ricovero, il lavoro del personale, gli esa- mi diagnostici (per esempio conta piastrinica, prelievo del sangue) post-chirurgici, il ricovero precoce (1 giorno prima) o la dimissione ritar- data (1 giorno dopo) per la somministrazione di eparine frazionate, il tempo di lavoro e il materiale per l’iniezione sc, il tempo di lavoro e il costo del dispenser per la somministrazio- ne di compresse, il costo di eventuali danni al sito di iniezione (es. ematomi) correlati a una scorretta somministrazione del farmaco e la gestione degli eventi avversi. L’analisi è stata svolta nell’ipotesi di parity price dei due far- maci. Il farmaco orale ha permesso un rispar- mio variabile fra 2,43 e 1,40 euro al giorno per paziente, a seconda del tipo di ospedale coin- volto (ospedale per trattamenti acuti o centro di riabilitazione). Questo risparmio è imputabile soprattutto al minor tempo di lavoro del perso- nale impegnato nella somministrazione paren- terale di enoxaparina. Come evidenziato dagli Autori, tale risparmio teorico non è del tutto monetizzabile, a meno che non si preveda una riduzione del personale. È auspicabile però che le ore risparmiate possano essere utilizzate per altre cure/interventi aumentando l’efficienza dell’ospedale. Secondo la stima tedesca, con il numero di interventi/anno effettuato in media nei centri coinvolti (1.227) e una durata del trat- tamento di circa 13 giorni (fino alla dimissione), ogni ospedale potrebbe risparmiare ogni anno 835 ore. Per i centri riabilitativi, che ospitano mediamente un numero inferiore di pazienti che hanno subito artroprotesi dell’anca o del ginoc- chio, ma con superiore durata media di degenza, il tempo di lavoro risparmiato grazie all’impiego di dabigatran sarebbe pari a 775 ore/anno. Anche l’analisi di budget impact condotta da Robinson e colleghi nel Regno Unito confer- ma un notevole risparmio in termini di numero di ore di lavoro infermieristico nell’ipotesi che dabigatran sostituisca la terapia standard a base di eparine frazionate [54]. Quest’analisi è sta- ta concepita per poter essere adattata a diversi contesti e fornire uno strumento di calcolo ai decisori di spesa; pertanto i risultati variano sostanzialmente in funzione dei dati di input selezionati dall’utilizzatore (per esempio tipo di organizzazione sanitaria, durata del tratta- mento). Sulla base dei dati di default inseriti dagli Autori emerge che, per un’unità sanitaria locale di grandi dimensioni (500 artroprotesi del ginocchio e 500 dell’anca in media ogni anno) in cui le due strategie abbiano costi di acquisizione simili, l’utilizzo di dabigatran potrebbe permet- tere un risparmio di 44 mila sterline/anno. Tale risparmio è attribuibile alla possibilità di evitare circa 1.500 visite infermieristiche a domicilio per la somministrazione parenterale. Aderenza alla terapia In generale, l’aderenza alla terapia da parte del paziente dipende da molteplici fattori, dal tipo di patologia trattata (presenza di sintomi debilitanti, cronicità, percezione da parte del paziente dei benefici del farmaco) alle carat- teristiche del paziente stesso (età, background socio-culturale, motivazione) e alla praticità d’impiego del farmaco (frequenza e modalità di somministrazione). In passato alcuni studi hanno dimostrato per esempio una relazione inversa tra il numero di dosi/die prescritte e Figura 3 Costi per la profilassi e costi totali di dabigatran vs enoxaparina (modificata da Wolowacz et al. [52]) 122 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2009; 10(3) Dabigatran nella prevenzione del tromboembolismo venoso dopo chirurgia ortopedica maggiore la compliance del paziente [55-57]. La mi- sura con cui il comportamento del paziente è allineato alle raccomandazioni del medico prescrittore incide, oltre che sull’efficacia del trattamento, anche sulla sua performance eco- nomica. L’esame di questo aspetto della cura e, laddove possibile, la selezione di terapie con modalità di somministrazione affini alle prefe- renze del paziente può contribuire a migliorare l’appropriatezza della scelta terapeutica e, di conseguenza, la sua costo/efficacia. Nel caso specifico dei trattamenti antitrombotici ciò che può differenziare le varie strategie in termini di compliance è soprattutto la modalità di sommi- nistrazione. La Tabella VII riassume i principali fattori legati ai farmaci comunemente utilizzati nella profilassi antitrombotica potenzialmente in grado di influenzare l’aderenza del paziente alla terapia prescritta. Nel caso dei trattamenti anticoagulanti il rischio maggiore legato alla scarsa attenzione verso la prescrizione è quello legato agli even- ti emorragici. Tale rischio aumenta in funzione dell’età e in caso di disfunzioni renali. L’EMEA e le linee guida ACCP raccomandano infatti di diminuire il dosaggio di agenti anticoagulanti in questa sottopopolazione di pazienti. Su questo piano dabigatran offre il vantaggio, rispetto alle eparine, di avere uno schema posologico testato e specificamente indicato per questo sottogrup- po di pazienti [61]. La scelta fra terapia paren- terale e orale si deve quindi basare sulla valu- tazione di molteplici fattori. Nel complesso due punti sono sostenuti da molti Autori. La scelta di un trattamento orale post-chirurgico potrebbe favorire la riabilitazione; dal punto di vista psi- cologico infatti la possibilità di gestire la terapia senza l’ausilio di un caregiver induce il paziente a percepire un più veloce recupero della propria autonomia [58]. D’altro canto questa autonomia può determinare un aumento del rischio di at- teggiamenti non-compliant. Su questo fronte le strategie adottabili sono molteplici, da program- mi educazionali per il paziente, all’adozione di pillbox per terapie multifarmaco o di sistemi di controllo come i promemoria telefonici, anche se non vi sono evidenze scientifiche che ne con- fermino l’utilità in maniera robusta. Costi di terapia L’analisi del costo della prevenzione post- chirurgica di TVP dovrebbe tener conto dei fattori sin qui illustrati, come il materiale e il lavoro per la somministrazione e le altre va- riabili di costo specifiche per i diversi farmaci. Tuttavia questi costi sono soggetti a un’eleva- tissima variabilità dovuta a molti aspetti relativi alle caratteristiche sia del paziente (per esempio la sua condizione fisica, psicologica e lavora- tiva, la distanza del domicilio dall’ospedale) sia dell’organizzazione sanitaria locale in cui egli è inserito (per esempio servizio di infer- mieri a domicilio). Inoltre la sola analisi dei costi, senza esaminare il rapporto tra questi e l’efficacia dimostrata dai vari farmaci fornisce risultati parziali. Tuttavia questo secondo tipo di indagine richiede analisi più complesse, come l’implementazione di un modello statistico o lo svolgimento di studi osservazionali farma- coeconomici. In questo contesto ci limiteremo quindi a fornire un quadro generale del costo di acquisizione dei principali farmaci impie- gati nella prevenzione di TVP dopo chirurgia ortopedica maggiore, assumendo in via teorica che l’efficacia delle varie terapie sia sovrappo- nibile e che l’individualizzazione della terapia in funzione delle caratteristiche del paziente renda minimo l’impatto dei disagi/costi acces- Tabella VII Aderenza alla terapia dei principali trattamenti antitrombotici Farmaco Somministrazione Aderenza alla terapia Warfarin Orale una volta/dì Somministrazione orale: possibilità di somministrazione in maniera autonoma al proprio - domicilio Ristretta finestra terapeutica e molteplici interazioni farmacologiche e alimentari: - indispensabile il frequente monitoraggio di INR, con conseguente aggiustamento del dosaggio;ciò abbatte in parte il vantaggio legato all’agevole modalità di assunzione [58] L’effetto del farmaco si instaura lentamente: limitata efficacia nella fase post-chirurgica - precoce, quando il rischio trombotico è maggiore [18,59] Dabigatran Orale una volta/dì Somministrazione orale: possibilità di somministrazione in maniera autonoma al proprio - domicilio Correlazione lineare tra tempo di protrombina/trombina e concentrazione plasmatica di - farmaco e scarse interazioni farmacologiche e alimentari: alta prevedibilità dell’effetto Più ampia finestra terapeutica,dovuta a specificità d’azione: non necessita di monitoraggio - e conseguente aggiustamento del dosaggio [60,18], ciò comporta un miglioramento della qualità di vita, un minor consumo di risorse sanitarie (prelievo e visita per il monitoraggio dell’INR) e un minor rischio di eventi avversi in caso di dose doppia o dimenticata EPBM Parenterale una volta/dì Somministrazione parenterale, comunemente effettuata da personale medico/infermieristico: - da un lato permette un maggior controllo sull’aderenza alla terapia, dall’altro presenta una minor praticità di impiego Possibilità in alcuni casi di auto-iniezione del farmaco: sembra essere efficace e sicuro come - le precedenti, tuttavia non si adatta a tutti i pazienti (es. soggetti con disabilità manuali) [58] 123© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2009; 10(3) O. Zaniolo sori (Tabella VIII e Figura 4). L’indicazione te- rapeutica specifica per la profilassi in chirurgia ortopedica di warfarin non è riportata in RCP; tuttavia, il farmaco è stato inserito fra le opzioni valorizzate in accordo con le raccomandazioni delle principali linee guida [1,11]. Per ogni molecola lo schema terapeutico va- lorizzato è quello indicato in RCP per i pazien- ti sottoposti a chirurgia ortopedica maggiore. L’eparina non frazionata, sia calcica che sodi- ca, è indicata a un dosaggio variabile secondo prescrizione medica (spm); in tal caso sono state valorizzate le due posologie riportate dal- le linee guida, pari a 5.000 UI ogni 12 o 8 ore [1]. Sulla base delle raccomandazioni discus- se in precedenza, i costi sono stati calcolati in Tabella VIII Costi per ciclo di terapia dei principali farmaci prescritti per la prevenzione delle TVP dopo chirurgia ortopedica maggiore. Scenario A: distribuzione diretta dei farmaci pH-T per il periodo successivo alla dimissione; scenario B: distribuzione territoriale dei farmaci pH-T per il periodo successivo alla dimissione * presente anche nel prontuario H ma per unità posologiche non coerenti con la posologia richiesta ** dose media che va aggiustata sulla base dell’INR Figura 4 Rappresentazione grafica dei costi per ciclo di terapia dei principali farmaci prescritti per la prevenzione delle TVP dopo chirurgia ortopedica maggiore Farmaco Prontuario di appartenenza Dosaggio Via di somministrazione Costo ciclo 10 gg (€) Costo ciclo 30 gg (€) Scenario A Scenario B Dabigatran etexilato H 220 mg/die os 37,98 117,95 117,95 ENF Eparina A* 5.000 UI BID sc, ev 6,98 29,11 29,11 Eparina A* 5.000 UI TID sc, ev 10,47 43,67 43,67 EBPM Parnaparina A, H-T 4.250 UI/die sc 25,00 75,01 104,28 Enoxaparina A, H-T 4.000 UI/die sc 33,02 99,07 137,73 Reviparina A, H-T 4.200 UI/die sc 41,28 123,84 172,17 Dalteparina A, H-T 5.000 UI/die sc 33,23 99,70 138,61 Nadroparina A, H-T 2.850 UI/die (fino a 3 gg dopo intervento) 3.800 UI/die per gg successivi sc 23,41 75,66 106,25 Bemiparina A, H-T 3.500 UI/die sc 22,85 68,55 95,30 ALTRI Fondaparinux A, H-T 2,5 mg /die sc 40,87 122,61 170,45 Warfarin A 5 mg/die** os 0,44 1,83 1,83 124 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2009; 10(3) Dabigatran nella prevenzione del tromboembolismo venoso dopo chirurgia ortopedica maggiore funzione delle ipotesi che il trattamento venga protratto per 10 o per 30 giorni. La confezione valorizzata è quella rimborsabile dal Servizio Sanitario Nazionale italiano con prezzo minore a parità di coerenza con la posologia richiesta. Il prezzo considerato è quello ex-factory per i giorni di degenza ospedaliera (in media in Italia pari a 12 [10]). Per il periodo successivo sono stati considerati due scenari: il primo in cui i farmaci inseriti nel prontuario di continuità H-T siano dispensati direttamente dalle farmacie ospedaliere (prezzo ex-factory) e il secondo in cui gli stessi siano distribuiti attraverso le far- macie territoriali (prezzo al pubblico) [62]. Per i farmaci ospedalieri (prontuario H) e per quelli territoriali (prontuario A) la modalità di distri- buzione è obbligata e, pertanto, il costo nei due scenari è uguale. I farmaci disponibili in forma di generici sono stati valorizzati sulla base del prezzo di riferimento [63]. Da quanto emerge dalla Tabella VIII, il costo di terapia varia dai 23 ai 41 euro per un ciclo di 10 giorni. Non rientrano in questo range di costo i due regimi a base di ENF e warfarin. Il costo inferiore dell’eparina non frazionata rispetto alle EBPM è spiegabile con la sua precedente immissione in commercio e la disponibilità del farmaco generico. Warfarin ha un costo di ac- quisizione 80 volte inferiore a quello medio del- le altre molecole; occorre però ricordare che il dosaggio riportato in Tabella VIII è un dosaggio medio che deve essere continuamente aggiusta- to sulla base dell’indice INR e che, come detto in precedenza, tali aggiustamenti richiedono tempo e consumo di risorse da parte del pazien- te e del SSN. Inoltre, la prassi clinica prevede spesso la somministrazione contemporanea di eparina, il cui costo andrebbe quindi sommato a quello di warfarin, fino al raggiungimento e alla stabilizzazione dell’effetto anticoagulante, determinato sulla base del monitoraggio fre- quente dell’INR. Per il ciclo esteso di terapia i costi variano da 69 a 124 euro in caso di dispensazione ospeda- liera di tutti i farmaci (scenario A). L’adozione della distribuzione diretta dei farmaci inseriti nel prontuario H-T tuttavia dipende dall’orga- nizzazione sanitaria locale. Nel caso in cui i essi vengano dispensati attraverso le farmacie territoriali (scenario B), i costi di distribuzione gravano sull’SSN aumentando il costo per un mese di terapia di un range variabile fra 95 e 172 euro a seconda del farmaco utilizzato. Da- bigatran presenta un costo pari a 118 euro per mese di terapia; tale costo non è influenzato dai fattori illustrati in quanto la sua distribuzione è obbligatoriamente ospedaliera. In Tabella IX sono riassunti i vantaggi e gli svantaggi di dabigatran nei confronti dei prin- cipali farmaci utilizzati nella prevenzione post- operatoria delle TVP. ConCluSIonI Con una probabilità di sviluppare TVP pari al 60%, la chirurgia ortopedica maggiore rap- presenta una delle branche chirurgiche a più alto rischio trombotico [3]. Al fine di ridurre tale rischio, le eparine a basso peso molecolare costituiscono la strategia di scelta. Esse presen- tano un buon profilo di efficacia e di tollerabi- lità; il limite maggiore al loro impiego è legato alla somministrazione parenterale. Viceversa l’alternativa orale di maggior uso, warfarin, presenta il vantaggio della monosomministra- zione giornaliera per os contrapposto a nume- rosi limiti di tipo farmacologico, che rendono obbligatorio un frequente monitoraggio del suo effetto. Queste problematiche, unite ad altre di tipo regolatorio/organizzativo, fan sì che anco- ra oggi molti pazienti non ricevano una terapia antitrombotica soddisfacente o la interrompano troppo presto. In questo contesto, l’introduzio- ne di un farmaco come dabigatran etexilato, in grado di superare alcuni dei suddetti limiti, era auspicabile. Lo studio della sua costo/efficacia ha rilevato che nei pazienti sottoposti a sosti- tuzione elettiva del ginocchio costi e benefici DE vs EBPM DE vs warfarin DE vs fondaparinux Efficacia/ sicurezza clinica Sovrapponibile incidenza di eventi tromboembolici ed - emorragici vs enoxaparina No rischio di HIT - Finestra terapeutica più larga (minor rischio in caso di dose doppia o dimenticata) Praticità d’impiego Somministrazione orale - Schema posologico testato per sottogruppi a rischio - emorragico No monitoraggio - Schema posologico a - dosi fisse Somministrazione orale Performance economica Minor costo di acquisizione - vs reviparina Minor costo - vs enoxaparina e dalteparina se dispensate in farmacie territoriali Maggiore costo di acquisizione - vs parnaparina, nadroparina e bemiparina No costi per la somministrazione - No consumo di risorse per - monitoraggio Maggiore costo di - acquisizione Minor costo di - acquisizione No costi per la - somministrazione Tabella IX Svantaggi e vantaggi di dabigatran (DE) rispetto ai principali competitor HIT = Heparin-Induced Thrombocytopenia 125© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2009; 10(3) O. Zaniolo risultano simili per DE ed enoxaparina, con un modesto risparmio ottenibile con dabigatran grazie alla modalità di somministrazione che non richiede costi aggiuntivi, oltre a quello di acquisizione. In caso di intervento all’anca la convenienza dell’uso di dabigatran è amplificata dalla maggior durata di terapia. I risultati esposti derivano da un modello condotto nel Regno Unito e, pertanto, non pos- sono essere estesi tout court ad altri contesti. L’Italia, pur non essendo totalmente dissimile al Regno Unito in termini di gestione delle risorse sanitarie (per esempio, il terzo pagante è solita- mente il Servizio Sanitario Nazionale e non le compagnie assicurative come in altre nazioni), presenta differenze in termini di costo dei farma- ci, retribuzioni del personale sanitario e percorsi diagnostico-terapeutici. Le conclusioni di que- sto studio devono essere pertanto considerate, per il nostro Paese, solo a livello indicativo. In generale è ragionevole supporre che, come di- mostrato dai trial registrativi di dabigatran, gli effetti clinici ottenibili con le due terapie siano sovrapponibili e che il loro raggiungimento di- penda dalla misura in cui medico prescrittore e paziente rispettino le indicazioni raccomandate circa dosi e durata di terapia. Sul piano dei costi, in Italia, la spesa per un ciclo esteso di profilassi con dabigatran e con le diverse eparine varia fra 70 e 170 euro, in funzione della terapia prescritta e della sua modalità di dispensazione. Dabiga- tran etexilato, con un costo pari a 117 euro, si pone in una posizione intermedia di questo ran- ge. Questi valori comprendono esclusivamente il costo di acquisizione. Il risparmio legato alla somministrazione orale, rispetto a quella sotto- cutanea, può influenzare in varia misura l’one- re totale di terapia, per esempio bilanciando il maggior costo di DE rispetto ad alcune EBPM, come parnaparina e nadroparina, o potenzian- done il risparmio misurato nei confronti di altre (es. reviparina). Warfarin, anch’esso somministrato per os, ha un costo irrisorio rispetto alle altre strategie: il suo costo è inferiore a 2 euro per mese di terapia; tuttavia questa strategia presenta alcuni inconve- nienti impattanti dal punto di vista economico, oltre che clinico. Per esempio un’analisi osser- vazionale pubblicata recentemente ha stimato in circa 30 euro il costo mensile che ogni paziente in trattamento con inibitori della vitamina K deve sostenere in Italia per il monitoraggio tera- peutico [64]. Questo ammontare comprende solo i costi a carico del paziente (spese di trasporto e costi indiretti), ma può fornire un’idea generale sul consumo di risorse legato all’adozione di tali strategie. Il costo di terapia, oltre che l’efficacia della stessa, può essere ampiamente condiziona- to dalla compliance del paziente verso il farmaco prescritto. Circa questo aspetto, altamente sog- gettivo, non sono disponibili evidenze robuste e univoche a supporto di una via di somministra- zione rispetto a un’altra; in generale è opinione condivisa che l’individualizzazione della terapia sulla base delle caratteristiche del paziente ne migliori l’efficienza. In conclusione, dabigatran etexilato for- nisce un’opzione alternativa nella profilassi di eventi tromboembolici, mostrando, rispet- to alle eparine frazionate, un sovrapponibile profilo di efficacia e di tollerabilità, un costo di terapia simile (o inferiore secondo i dati re- lativi ad altri Paesi europei) e , per i pazienti eleggibili a un regime orale, un miglioramento della qualità di vita. dISCloSure La presente analisi è stata supportata da Boehringer Ingelheim Italia spa. BIBlIogrAfIA SIAPAV, SISET, SIDV-GIUV, SIF. Linee guida per la diagnosi e il trattamento della trombosi venosa profonda. Dispo-Linee guida per la diagnosi e il trattamento della trombosi venosa profonda. Dispo-1. nibili on line all’indirizzo http://www.siapav.it/ita/lineeguida/trombven.html (ultima consultazione luglio 2009) Geerts WH, Heit JA, Clagett GP, Pineo GF, Colwell CW, Anderson FA Jr et al. 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