129© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2009; 10(3) nativa a 5-FU, in monoterapia [1] o in associa- zione, somministrato per via infusionale [2-4]. Numerose analisi, condotte nell’ambito della realtà sanitaria italiana [5-7], hanno evidenziato che le differenze nelle modalità di somministra- zione, parenterale e orale, e nel profilo di tossi- cità dei due farmaci comportano differenze nel consumo di risorse dei pazienti. Obiettivo di questo lavoro è stato ricostru- ire il percorso terapeutico del paziente italiano affetto da CCRM, in terapia infusionale od ora- le, a livello nazionale, indagando le eventuali possibili variazioni a livello regionale, e stimare le possibili differenze nel consumo di risorse e dei relativi costi conseguenti alle differenze di percorso clinico. Materiali e Metodi È stata condotta un’analisi di costo-mini- mizzazione, basata sulla raccolta retrospettiva di dati riguardanti pazienti affetti da CCRM, afferenti a 5 centri oncologici, distribuiti sul territorio nazionale (Piemonte, Veneto, Tosca- na, Marche, Sicilia). La chemioterapia di prima linea, completata entro il 30-11-2006, della du- rata non superiore a 12 mesi comprendeva CAP oppure 5-FU/levofolinato in monoterapia o in associazione con altri chemioterapici; 5-FU po- teva essere somministrato mediante qualunque schema terapeutico, purché infusionale. I cen- tri hanno fornito informazioni sull’esistenza di introduzione La comunità scientifica italiana sta recen- temente rivolgendo la propria attenzione allo sviluppo di una logica multidisciplinare di valutazione delle tecnologie sanitarie in cui, a considerazioni cliniche, siano affiancate consi- derazioni di tipo organizzativo ed economico, che non tralascino il punto di vista del pazien- te, ampliando, di fatto, la prospettiva d’ana- lisi dall’ambito sanitario a quello sociale. In quest’ottica, i trattamenti farmacologici non possono essere valutati come un momento a se stante della cura del paziente, ma devono essere esaminati nel contesto del percorso diagnostico, terapeutico e assistenziale, soprattutto se le ca- ratteristiche peculiari dei farmaci stessi modi- ficano il percorso di erogazione della cura, con un impatto di tipo organizzativo ed economico. Queste considerazioni si applicano integralmen- te alla valutazione dell’impiego di capecitabina (CAP), in alternativa a 5-fluorouracile (5-FU) nel trattamento del carcinoma del colon retto. CAP è una fluoropirimidina carbammato non citotossica, che agisce come precursore sommi- nistrabile per via orale della forma citotossica 5-FU, che si somministra invece per via infusio- nale. Studi clinici randomizzati hanno suppor- tato l’indicazione di capecitabina nei pazienti affetti da carcinoma del colon retto metastatico (CCRM), sia in monoterapia sia in combinazio- ne con altri medicinali chemioterapici in alter- aBStraCt The clinical pattern of Metastatic ColoRectal Cancer patients, receiving first-line infusional 5-FU or oral ca- pecitabine (CAP) chemotherapies, was valorized in the perspective of the Italian NHS. A cost-minimization analysis was implemented on the basis of retrospective data from 5 centers. 202 subjects: 126 receiving 5-FU- association, 10 5-FU-monotherapy; 31 CAP-association, 35 CAP-monotherapy. Therapeutic patterns differed as to chemotherapy administration resources consumption: 5-FU was administered in Day Hospital and CAP in the outpatient setting. Mean total cost/patient was in the range of € 6,841 (monotherapy-5-FU)- € 12,620 (association-5-FU) and € 2,056 (monotherapy-CAP)-€ 9,745 (association-CAP). The infusional administration route of 5-FU was the driver of costs. Keywords: Oral, infusional chemotherapy, clinical pattern, costs Farmeconomia e percorsi terapeutici 2009; 10(3): 129-134 Gestione del paziente affetto da carcinoma del colon retto metastatico: conseguenze economiche dei diversi percorsi terapeutici Stefania Lopatriello (1), Cristina Negrini (1), Domenico Amoroso (2), Sara Donati (2) Corresponding author Stefania Lopatriello stefania.lopatriello@pbe.it analiSi eConoMiCa (1)PBE Consulting, Verona (2)Unità di Oncologia Medica, Ospedale Versilia Azienda USL n.12 di Viareggio e Istituto Toscano Tumori 130 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2009; 10(3) Gestione del paziente affetto da carcinoma del colon retto metastatico: conseguenze economiche percorsi terapeutici standard, in particolare in- formazioni sul setting e le procedure di sommi- nistrazione della chemioterapia, sulle terapie di supporto e sui test di controllo previsti. Inoltre, le caratteristiche demografiche e cliniche sono state riportate dalle cartelle dei pazienti. In par- ticolare, la progressione del tumore e il grado di invalidità del paziente nella vita quotidiana a seguito della malattia sono stati valutati me- diante il punteggio ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status), una scala di valutazione clinica, compilata dall’oncologo al fine di determinare la prognosi e il trattamento più appropriato, dove 0 corrisponde a normale attività, 1 ad attività limitata e 2 all’allettamen- to fino al 50% del tempo. Le risorse sanitarie consumate (farmaci, percorso di somministra- zione, terapie di supporto, test strumentali e di laboratorio, risorse per la gestione delle com- plicanze), le cui informazioni sono state rac- colte nelle case report forms elettroniche, sono state valorizzate nella prospettiva del Servizio Sanitario Nazionale, mediante tariffe nazionali ambulatoriali e ospedaliere e prezzo ex-factory per i farmaci, al fine di stimare il costo medio per paziente per l’intero periodo di trattamen- to. Il percorso di somministrazione infusionale è stato valorizzato mediante la tariffa del DRG 410 della chemioterapia (pari a € 414 in Day Hospital) per ogni giornata di infusione [8]. Si precisa che il costo dei farmaci 5-FU/levofoli- nato è compreso nella tariffa del DRG 410, in quanto il rimborso mediante tariffa è onnicom- prensivo. Al contrario, il costo di tutti gli altri chemioterapici utilizzati in associazione con 5-FU/levofolinato o CAP, come anche il costo di CAP stessa, è rimborsato agli ospedali extra- tariffa DRG, mediante la procedura del File F; pertanto questi valori sono stati sommati alle altre voci di costo. Infine, il percorso di som- ministrazione di CAP orale è stato valorizzato applicando la tariffa di una visita ambulatoriale (€ 20,66) per accesso [9]. Il dettaglio dei costi unitari è riportato in Tabella I. Il costo medio per paziente è stato, infine, espresso per sottogruppo di 5-FU oppure CAP in monoterapia o in associazione con altri chemio- terapici e il costo medio totale calcolato come somma delle singole voci di costo. riSultati Sono stati raccolti i dati di 202 pazienti: 126 (93%) in terapia con 5-FU-associazione, 10 (7%) in 5-FU-monoterapia; 31 (47%) in te- rapia orale con CAP-associazione e 35 (53%) in CAP-monoterapia. Il chemioterapico associato più utilizzato in entrambi i bracci è oxaliplati- no, rispettivamente nel 69% e 87% dei pazienti (Tabella II). Ogni centro ha confermato la presenza di uno schema standard per gli esami di labora- torio, le terapie di supporto alla chemioterapia e i percorsi di accesso per la somministrazione della chemioterapia stessa. In base alle risposte fornite, é stato possibile individuare il percor- so medio del paziente affetto da CCRM. Indi- pendentemente dal tipo di terapia, tutti i centri eseguivano una batteria standard di esami di laboratorio effettuati in concomitanza dei ci- cli chemioterapici; tre centri eseguivano una terapia di supporto standard, prevalentemente somministrando un antiemetico, gli altri due non avevano un protocollo predefinito e la descrizio- ne delle terapie somministrate è stata raccolta paziente per paziente. Il percorso terapeutico si differenziava nel momento della scelta di som- ministrare una terapia infusionale oppure orale: queste due alternative hanno dimostrato di avere Voce di costo Costo Chemioterapici [10] Fluorouracile - Capecitabina - Irinotecan - Oxaliplatin - Levofolinato - 0,002 €/mg 0,006 €/mg 1,024 €/mg 3,711 €/mg 0,093 €/mg Somministrazione infusionale Inserimento del catetere venoso centrale o - port-à-cath Catetere venoso centrale (dispositivo medico) - Port-à-cath - (dispositivo medico) 300 €* Incluso nella tariffa DRG Incluso nella tariffa DRG Chemioterapia Chemioterapia infusionale - Pompa elastomerica (dispositivo medico) - Chemioterapia orale - 414 €^ Incluso nella tariffa DRG 20,66 € [8] Tabella I Costi unitari (valori 2008) delle risorse sanitarie consumate * DRG 466: accesso in Day Hospital; il centro di Padova effettua il ricovero ordinario su 6 pazienti (DRG 173 pari a € 3.647) [9] ^DRG 410: regime di Day Hospital [9] Farmaci chemioterapici associati Pazienti in terapia con 5-FU/levofolinato Pazienti in terapia con capecitabina n. % n. % Irinotecan 38 30 4 13 Oxaliplatino 87 69 27 87 Carboplatino 1 1 0 0 Totale 126 100 31 100 Tabella II Distribuzione della associazioni di chemioterapici 131© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2009; 10(3) S. Lopatriello, C. Negrini, D. Amoroso, S. Donati nella pratica clinica una sostanziale differenza nel consumo di risorse sanitarie. Infatti, tutti i centri hanno somministrato il 5-FU in infusio- ne in regime di Day Hospital (DH) (1 accesso per ogni giornata di infusione), mentre CAP in monoterapia necessitava soltanto di una visita specialistica ambulatoriale a ogni inizio di ciclo terapeutico; qualora CAP fosse stata sommini- strata in associazione con altri chemioterapici, la somministrazione si spostava da un regime ambulatoriale a un setting di DH in seguito alla presenza dei chemioterapici infusionali. La qua- si totalità (99,3%) dei pazienti trattati con 5-FU ha utilizzato il catetere venoso centrale (CVC), associato prevalentemente a una pompa elasto- merica per l’infusione. L’inserzione è avvenuta in tutti i pazienti nel DH del centro in studio e per 7 pazienti del braccio in associazione il CVC è stato impiantato in regime di ricovero ordinario. Dall’analisi delle cartelle cliniche, 6 pazienti su 31 (19%) nel braccio capecitabina in associazione hanno utilizzato un CVC, im- piantato presso il centro in DH; tale procedura, non comunemente adottata per questo schema terapeutico [7], è stata effettuata in questi sog- getti in previsione di successivi trattamenti in- fusionali. Le caratteristiche demografiche dei pazienti analizzati sono riportate in Tabella III. I soggetti trattati con CAP sono risultati più an- ziani (gruppo 5-FU-monoterapia età media 69 ± 6 anni, gruppo 5-FU-associazione età media 62 ± 8 anni, gruppo CAP-monoterapia età me- dia 73 ± 10 anni, gruppo CAP-associazione età media 71 ± 9 anni). L’età abbastanza avanzata dei pazienti è in linea con quanto rilevato per lo stato occupazionale; infatti, in tutti i sotto- gruppi la percentuale di pazienti pensionati è tra il 77% (CAP-associazione) e l’86% (CAP- monoterapia), con un minimo (54%) nel gruppo 5-FU-associazione. Anche per ciò che riguarda le variabili dia- gnostiche e anamnestiche si rilevano differenze tra i sottogruppi in analisi. In primo luogo, il tempo medio trascorso dalla diagnosi di CCRM è di 35,30 e 42,51 settimane (5-FU-monote- rapia e 5-FU-associazioni, rispettivamente) e 66,33 e 46,18 settimane (CAP-monoterapia e CAP-associazioni, rispettivamente). Inoltre, una percentuale più elevata di pazienti trattati con CAP, indipendentemente dalla presenza di altri chemioterapici associati, mostra atti- vità limitata o parziale allettamento rispetto al braccio 5-FU. Infatti, per il 52% dei pazienti in CAP-associazione e per il 63% dei pazienti in CAP-monoterapia il clinico aveva indica- to un punteggio 1 dell’ECOG vs il 60% e il 35%, rispettivamente per 5-FU-associazione e 5-FU-monoterapia; inoltre, il 14% dei pazienti in CAP-monoterapia aveva punteggio 2 vs il 10% dei pazienti in 5-FU-monoterapia. Infine, un maggior numero di pazienti, tra quelli che hanno effettuato chemioterapia con CAP, pre- senta malattie concomitanti (il 63% in associa- zione e 48% in monoterapia, contro il 40% dei soggetti trattati con 5-FU in associazione e il 24% in monoterapia). Indipendentemente dalla presenza di un’associazione, gli schemi tera- peutici di CAP sono rispettati, come dimostra l’uguaglianza tra il numero di cicli programmati e il numero di cicli effettuati (valori mediani: 6 per monoterapia e associazione, in tutti i casi), diversamente da quanto avviene per la terapia con 5-FU dove il numero di cicli programmati (valori mediani: 7 per la monoterapia e 12 per Tabella III Caratteristiche demografiche dei sottogruppi di pazienti in analisi Tabella IV Incidenza di eventi avversi da chemioterapia e complicanze da catetere venoso centrale 5-FU/levofolinato Capecitabina Monoterapia (n.=10) Associazione (n.=126) Monoterapia (n.=35) Associazione (n.=31) Evento avverso da chemioterapia (%) 20 45 37 29 Complicanza da CVC (%) 0 8 0 0 Nessun evento (%) 80 47 63 71 5-FU/levofolinato Capecitabina Monoterapia (n.=10) Associazione (n.=126) Monoterapia (n.=35) Associazione (n.=31) Età media (anni) DS - 69 6 62 8 73 10 71 9 Maschi n. - % - 3 30 72 57 23 66 17 55 Decessi Per cancro colon retto (n.) - Per altre cause (n.) - 7 0 62 2 15 0 9 0 Decessi totali n. - % - 7 70 64 51 15 43 9 29 132 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2009; 10(3) Gestione del paziente affetto da carcinoma del colon retto metastatico: conseguenze economiche l’associazione) si discosta da quello di cicli ef- fettuati (valori mediani: 6 per la monoterapia e 11,5 per l’associazione). Complicanze riguardanti reazione di iper- sensibilità, flebite superficiale, ostruzione e infezioni dell’accesso venoso e granulomi in sede di port-à-cath, si sono manifestate nell’8% dei soggetti del braccio 5-FU-associazione (Ta- bella IV). La diversa via di somministrazione nei due percorsi assistenziali genera costi sostanzial- mente differenti. Il SSN italiano spende, in me- dia, € 6.841 (SD € 2.889) per paziente trattato con 5-FU-monoterapia vs € 2.056 (SD € 762) per paziente trattato con CAP-monoterapia. La differenza tra i due bracci è essenzialmente dovuta alla somministrazione di 5-FU in DH, che comporta un costo di circa € 6.212 per pa- ziente (90%) contro € 137 (6%) per paziente trattato con CAP. Questo extra-costo bilancia il peso del costo dei farmaci chemioterapici che è maggiore per CAP (€ 1.411 per paziente, pari al 68% del costo totale), rispetto a 5-FU/ levofolinato (€ 375 per paziente, pari al 5% del costo totale) (Tabella V). L’associazione con altri chemioterapici, ov- viamente, aumenta il costo medio/paziente, che diventa € 12.620 (SD € 5.448) per paziente tratta- to con 5-FU-associazione vs € 9.745 (SD € 4.221) per paziente trattato con CAP-associazione. An- che in questo caso, 5-FU infusionale comporta un costo aggiuntivo di € 2.875 per paziente rispetto al trattamento con CAP-associazione (Tabella VI): il peso relativo del costo del percorso di somministrazione è superiore per 5-FU-associa- zione (48%) rispetto a CAP-associazione (33%). Il costo dell’inserzione del catetere è marginale in entrambi i bracci (4% e 1%, rispettivamente per 5-FU-associazione e CAP-associazione), mentre il costo degli altri chemioterapici è dello stesso ordine di grandezza (38% e 45%, rispetti- vamente). Anche in questo caso, il costo dei far- Voce di costo Costo medio per paziente (€/pz) 5-FU/levofolinato (n.=10) Capecitabina (n.=35) Farmaci chemioterapici 375* 1.411 Somministrazione 5.837* 137 Catetere venoso 294 0 Eventi avversi chemioterapia/complicanze CVC 2 24 Terapie di supporto standard 227 162 Esami di laboratorio standard 106 290 Eventi avversi chemioterapia/complicanze CVC 2 24 Ulteriori esami 0 30 Ulteriori visite 0 1 Totale 6.841 2.056 Tabella V Costo medio/ paziente trattato con 5-FU/levofolinato o capecitabina in monoterapia * Il costo di 5-FU/ levofolinato è stato scorporato dalla tariffa DRG 410 per evitare il doppio conteggio Voce di costo Costo medio per paziente (€/pz) 5-FU/levofolinato + altri chemioterapici (n.=126) Capecitabina + altri chemioterapici (n.=31) Farmaci chemioterapici 428* 1.460 Altri chemioterapici 4.792 4.337 Somministrazione 5.642* 3.259 Catetere venoso 456 58 Terapie di supporto standard 562 161 Esami di laboratorio standard 309 142 Eventi avversi da chemioterapia/complicanze da catetere venoso centrale 162 93 Ulteriori esami 267 234 Ulteriori visite 2 1 Totale 12.620 9.745 Tabella VI Costo medio/ paziente trattato con 5-FU/levofolinato e capecitabina in associazione * il costo di 5-FU/ levofolinato è stato scorporato dalla tariffa DRG 410 per evitare il doppio conteggio 133© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2009; 10(3) S. Lopatriello, C. Negrini, D. Amoroso, S. Donati maci 5-FU/levofolinato è compreso nella tariffa DRG del percorso di somministrazione ed è stato stimato pari a € 428 per paziente. Il percorso di gestione del paziente rimane invariato a livello dei singoli ospedali parte- cipanti allo studio, in termini di tipo e consu- mo di risorse sanitarie per le due diverse vie di somministrazione. Pertanto, si è proceduto alla diversificazione della valorizzazione del percorso infusionale, che rappresenta il dri- ver di costo, mediante la tariffa del DRG 410 delle Regioni Veneto (€ 138 per un numero di accessi di DH inferiore a tre) [11] e Piemonte (€ 604,93) [12], rispettivamente la tariffa infe- riore e superiore tra quelle delle Regioni par- tecipanti allo studio. Anche se la tariffazione seguisse la normativa della Regione Veneto, per la quale, a ogni chemioterapia effettuata mediante pochi accessi di DH (fino a 3) si applica una tariffa molto più bassa rispetto a quella nazionale (€ 138 vs € 414) (Tabel- la VII), il SSN risparmierebbe mediamente € 1.000 (per l’associazione) e € 645 (per la monoterapia) trattando un paziente con CAP anziché con 5-FU. diSCuSSione e ConCluSioni Questo lavoro indica che le scelte cliniche, ovviamente affidate all’oncologo sulla base dei dati di efficacia delle terapie, hanno ripercussio- ni economiche e che l’appropriatezza della cura deve necessariamente tener conto anche di questo aspetto, soprattutto a parità di dati di efficacia e sicurezza, come nel caso delle chemioterapie di questo studio. Infatti, indipendentemente dal- lo schema di terapia, la differenza di costo tra 5-FU infusionale e CAP orale è prevalentemente imputabile al costo della somministrazione. La somministrazione orale, rispetto a quella infusio- nale, consente al SSN un risparmio compreso tra € 2.875 e € 4.785, rispettivamente se CAP è in associazione o in monoterapia. Nella monotera- pia con 5-FU, si evidenzia che il 94% del costo medio totale per paziente, verso il solo 7% della monoterapia con capecitabina, è imputabile al costo di somministrazione. Nelle associazioni, il costo della somministrazione aumenta anche in CAP (33%) senza però mai raggiungere quello di 5-FU (48%). A tal proposito, occorre precisare che in questo studio il costo di somministrazione di capecitabina in associazione può essere stato sovrastimato in seguito alla presenza di un esiguo numero di pazienti che hanno subito l’inserzione del CVC, per motivi non derivanti dalla chemio- terapia orale scelta. Infatti, nella pratica clinica capecitabina non è praticamente mai associata a CVC, come dimostrato in un altro recente studio osservazionale italiano [7]. Il peso della gestione dell’infusione in DH è ulteriormente dimostrato dalla valorizzazione alla tariffa più bassa (Regio- ne Veneto) tra quelle delle regioni in studio, che riduce il peso del costo dell’infusione, lasciando una differenza di costo tra i due bracci comunque a vantaggio di CAP. Infine questo studio sembra indicare l’esi- stenza di una relazione tra le caratteristiche cliniche dei pazienti e il tipo di chemioterapia. Il fatto che i pazienti trattati con CAP siano più anziani, per esempio, si spiega probabilmente in relazione alla diversa modalità di somministra- zione dei due farmaci: mentre 5-FU richiede un costante accesso alla struttura ospedaliera per la somministrazione infusionale, capecitabina può essere assunta per via orale rappresentan- do una modalità più agevole per il paziente, in particolare per l’anziano. Il fatto, infine, che non vi sia stata differenza tra numero di cicli programmati e numero di cicli effettuati nel braccio capecitabina, diversamente da quanto avviene nel braccio 5-FU, fa presupporre una maggior compliance dei pazienti al trattamento con capecitabina. diSCloSure Lo studio è stato possibile grazie a un grant fornito da Roche spa. 5-FU/levofolinato Capecitabina Monoterapia Basecase (€) Tariffa nazionale DRG 410* - 6.841 2.056 Analisi di sensibilità (€) Tariffa DRG massima^ - Tariffa DRG minima° - 9.705 2.701 2.056 2.056 Associazioni Basecase (€) Tariffa nazionale DRG 410* - 12.620 9.745 Analisi di sensibilità (€) Tariffa DRG massima^ - Tariffa DRG minima° - 15.419 8.574 11.248 7.573 Tabella VII Risultati delle analisi di sensibilità * tariffa nazionale per la chemioterapia = € 414 ^ tariffa per la chemioterapia Regione Piemonte = € 604,93 ° tariffa per la chemioterapia Regione Veneto = € 138 134 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2009; 10(3) Gestione del paziente affetto da carcinoma del colon retto metastatico: conseguenze economiche BiBlioGrafia Van Cutsem E, Twelves C, Cassidy J, Allman D, Bajetta E, Boyer M et al. Oral capecitabine compared with intra-1. venous fluorouracil plus leucovorin in patients with metastatic colorectal cancer: Results of a large Phase III study. J Clin Oncol 2001; 19: 4097-106 Cassidy J, Clarke S, Díaz-Rubio E, Scheithauer W, Figer A, Wong R et al. Randomized phase III study of capecit-2. abine plus oxaliplatin compared with fluorouracil/folinic acid plus oxaliplatin as first-line therapy for metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2008; 26: 2006-12 Rothemberg ML, Cox JV, Butts C, Navarro M, Bang YJ, Goel R et al. Capecitabine plus oxaliplatin (XELOX) versus 3. 5-fluorouracil/folinic acid plus oxaliplatin (FOLFOX-4) as second-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III noninferiority study. Ann Oncol 2008; 19: 1720-6 Efficacy and safety findings from a randomized phase III study of capecitabine (X) + oxaliplatin (O) (XELOX) vs. 4. infusional 5- FU/LV + O (FOLFOX-6) for metastatic colorectal cancer (MCRC). J Clin Oncol 2007; 25: 170s Giuliani G, Lucioni C, Mazzi S, De Carli C, Jamieson C. Valutazione di convenienza economica comparata tra un 5. farmaco orale (capecitabina) e una terapia parenterale a base di 5-FU (regime Mayo) nel trattamento del carcinoma del colon-retto metastizzato). Pharmacoeconomics Italian Research Articles 2002; 4: 13-38 Lopatriello S, Amoroso D, Donati S, Alabiso O, Forti C, Fornasiero A et al. The CAP-CR study: direct medical 6. costs in Italian metastatic colorectal cancer patients on first-line infusional 5-fluorouracil or oral capecitabine. Eur J Cancer 2008; 44: 2615-22 Di Costanzo F, Antonuzzo L, Rotella V, Negrini C. Analisi farmacoeconomica in pazienti trattati con capecitabina 7. in terapia adiuvante. Clin Pract 2008;10: 17-25 Ministero della Salute. Tempi Medi di Attività, Modalità di Esecuzione. Nomenclatore delle Prestazioni Speciali-8. stiche Ambulatoriali Territoriali, 2006 Ministero della Salute. 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