13© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2010; 11(1) e 121 per milione di abitanti [3]. Nel 2007 il registro europeo ERA-EDTA riportava un tasso di incidenza e un tasso di prevalenza rispettiva- mente di 150,1 e di 1.062 unità per milione di abitanti [4]. Il paziente affetto da ESRD viene sottoposto a RRT, con emodialisi o dialisi peri- toneale, ed avviato al trapianto di rene appena possibile, quando indicato dalle linee guida. In Italia, nel 2005, il tasso di trapianti renali è stato di 30,5 unità per milione di abitanti e la prevalenza di trapianti renali funzionanti negli anni 2003-2005 è stata rispettivamente di 184, 263 e 196 unità per milione di abitanti [3]. Per- tanto solo una percentuale modesta (meno di un quinto circa) dei pazienti affetti da ESRD ha l’opportunità di ricevere un trapianto rena- INTRODUZIONE L’insufficienza renale cronica (CKD) in stadio terminale (stadio 5 o End-Stage Renal Disease – ESRD) colpisce circa un milione di pazienti nel mondo e si stima che la sua pre- valenza aumenti di circa il 7% ogni anno in relazione all’invecchiamento della popolazio- ne e all’incremento dei casi di diabete mellito e di ipertensione [1-3]. In Italia la prevalenza di pazienti ESRD in terapia renale sostitutiva (RRT) negli anni 2003-2005 è stata stimata ri- spettivamente in 51.281, 59.185 e 44.387 casi, pari a un tasso di 886, 1.022 e 755 per milione di abitanti. Negli stessi anni il tasso di incidenza (nuovi casi) è stato rispettivamente di 133, 161 ABSTRACT Hyperphosphatemia is recognized as a principal mineral disorder in chronic kidney disease (CKD) that leads to the development of secondary hyperparathyroidism. Approximately 70% of patients with end-stage renal disease (ESRD) and dialysis have hyperphosphataemia, which is associated with renal osteodystrophy, meta- static calcification and increased mortality and morbidity. Despite dietary restriction and dialysis, most patients will require a phosphate-binding agent to treat this condition. Lanthanum carbonate is an new, potent, selective, no-resin, non-calcium phosphate binder that retains high af- finity for phosphate over a wide pH range, does not bind bile acids or contribute to metabolic acidosis. Taken with food, it is well tolerated. It is poorly absorbed and does not require functioning kidneys to be removed from the body. There is no evidence from current studies that it accumulates to biologically significant levels in tissues. Lanthanum carbonate has been shown in clinical studies of up to 6 years to be an effective, well- tolerated phosphate binder. Lanthanum carbonate controls hyperphosphataemia without increasing calcium intake above guideline targets and has the potential to reduce pill burden and increase patient compliance compared with other phosphate binders. Reported adverse effects are mainly gastrointestinal, and do not differ from those of calcium carbonate. The new phosphate binders, lanthanum carbonate and sevelamer, have increased the possibilities for serum phosphate control, at the expenses of significant increases in costs. The cost-effectiveness of lanthanum car- bonate has been assessed by three different studies. A recent analysis, conducted on the perspective of the UK NHS, shows it is cost-effective to follow current treatment guidelines and treat all patients who are not adequately maintained on calcium carbonate (serum phosphorus above 5.6 mg/dl) with second-line lanthanum carbonate. This is particularly the case for patients with serum phosphorus above 6.6 mg/dl. A retrospective analysis, performed on IHCSI data base (USA), and a prospective study conducted in Spain show that lantha- num carbonate is cost-effective as compared with sevelamer, requiring less number of tablets, a fact that might improve adherence, and that probably explains better results with lower costs. Keywords: lanthanum carbonate, chronic kidney disease, hyperphosphatemia Farmeconomia e percorsi terapeutici 2010; 11(1): 13-26 Profilo clinico e farmacoeconomico di carbonato di lantanio nel trattamento dell’iperfosfatemia del paziente renale cronico dializzato Mario Eandi (1) Corresponding author Mario Eandi mario.eandi@unito.it PROfIlO (1)Cattedra di Farmacologia Clinica, Facoltà di Medicina e Chirurgia, Università di Torino 14 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2010; 11(1) Profilo clinico e farmacoeconomico di carbonato di lantanio nel trattamento dell’iperfosfatemia le, mentre oltre l’80% deve essere trattato con emodialisi (in Italia circa il 90%) o con dialisi peritoneale (circa il 10%). La sopravvivenza dei pazienti in dialisi è mediamente inferiore a 10 anni; a cinque anni dall’inizio del trattamento dialitico sopravvivono poco più del 50% dei pazienti [5,6]. Iperfosfatemia e iperparatiroidismo secondario L’insufficienza renale cronica comporta una complessa modificazione dell’omeostasi del calcio-fosforo che coinvolge progressiva- mente anche le paratiroidi fino a determinare un quadro di iperparatiroidismo secondario (Secondary Hyperparathyroidism – SHPT) in un’elevata percentuale di pazienti [7-10]. Si stima che oltre il 50% dei pazienti con in- sufficienza renale cronica in stadio terminale sviluppi iperparatiroidismo secondario [3,7]. La progressiva perdita di funzione renale com- porta sempre una progressiva riduzione della produzione di calcitriolo [vitamina D3 attiva o 1α,25(OH)2D3] e della escrezione dei fosfati. Nei pazienti affetti da malattia renale cronica (CKD) il processo di 1α-idrossilazione renale, essenziale per l’attivazione della vitamina D, è danneggiato e i livelli sierici di calcitriolo rimangono troppo bassi per attivare corret- tamente i recettori nucleari della vitamina D presenti nelle cellule dell’epitelio intestinale, delle ghiandole paratiroidi, del tessuto osseo e di diversi altri tessuti [8,9]. Ne consegue una riduzione dell’assorbimento intestinale di cal- cio e della mobilizzazione del calcio dalle ossa, nonché una ridotta soppressione della secrezio- ne di paratormone, tutti fattori che contribuisco- no a indurre lo stato di ipocalcemia conseguente all’insufficienza renale cronica. La fosfatemia dipende dal bilancio tra as- sunzione di fosfati con gli alimenti ed escre- zione renale. La riduzione della escrezione renale di fosfati, correlata al grado di insuffi- cienza renale cronica, comporta un eccessivo accumulo con comparsa di iperfosfatemia. Il metabolismo del fosforo è correlato dinamica- mente a quello del calcio, ed entrambi hanno le ossa come loro principale serbatoio. L’eccesso di fosfati contribuisce a causare ipocalcemia mediante la formazione di complessi con il calcio sierico. Inoltre, elevate concentrazioni di fosfati stimolano direttamente le ghiandole paratiroidi a produrre e liberare maggiori quan- tità di PTH, con la conseguenza di aumentare la mobilizzazione del calcio dalle ossa e di ridur- re l’escrezione renale di calcio [9]. Gli elevati livelli di fosfatemia e i bassi livelli sierici di calcio e di calcitriolo stimolano le paratiroi- di a produrre e liberare maggiori quantità di ormone paratiroideo (PTH), nel tentativo di compensare il sistema. Poiché il danno renale è irreversibile e progressivo anche l’iperpara- tiroidismo secondario è destinato a peggiorare progressivamente con gradi differenti di iper- plasia ghiandolare [9,10]. Nei casi più gravi e di lunga durata l’iperplasia può comportare la proliferazione monoclonale di cellule della pa- ratiroide con formazione di noduli rapidamen- te crescenti di dimensioni, ma relativamente scarsi di recettori del calcio e della vitamina D, rendendo maggiormente problematico il controllo dei livelli di PTH [10]. L’emodiali- si non riesce a eliminare l’eccesso di fosforo dall’organismo della maggior parte dei pazienti dializzati che pertanto presentano iperfosfa- temia, una condizione considerata fattore di rischio indipendente di aumentata morbilità e mortalità [11-13]. Le principali complicanze consistono nell’iperparatiroidismo secondario, nell’osteodistrofia e nelle calcificazioni extra- ossee metastatiche [14]. Alcuni recenti studi di Block e colleghi han- no dimostrato che livelli di fosfatemia superio- ri a 5,5 mg/dl sono associati a un significativo aumento del rischio relativo (RR) di mortalità [11,12]. Inoltre, anche l’ipercalcemia e il pro- dotto calcio x fosforo (Ca x P) al di fuori del range di normalità sono associati a un aumento del rischio di mortalità [11-13]. Secondo l’ipo- tesi più accreditata, le alterazioni del metabo- lismo calcio-fosforo e l’SHPT indurrebbero calcificazioni vascolari che coinvolgerebbero anche i vasi coronarici, responsabili di cardio- patia ischemica, infarto del miocardio, aritmie, arresto cardiaco e morte improvvisa [11,14-21]. Circa il 50% delle cause di morte registrate nei pazienti in dialisi sono di origine cardiaca [3]; diversi fattori, oltre alle alterazioni del meta- bolismo del calcio-fosforo, sono stati correlati alla mortalità cardiaca del paziente in dialisi e tra questi i principali sono l’ipertensione arterio- sa, l’intolleranza al glucosio, l’elevata concen- trazione di omocisteina, la proteina C reattiva (PCR) e le dislipidemie [3,11,22]. Linee guida per la terapia delle alterazioni del metabolismo minerale La National Kidney Foundation – Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (NKF-K/ DOQI) nel 2003 ha pubblicato le linee guida per la terapia delle alterazioni del metabolismo dei pazienti con diverso grado di insufficienza re- nale cronica [23]. Queste linee guida raccoman- dano di mantenere la fosfatemia a livelli com- presi tra 3,5 e 5,5 mg/dl, la calcemia ai livelli inferiori del range di normalità (8,4-9,5 mg/dl) e la concentrazione di PTH a livelli inferiori di 300 pg/ml. Inoltre, il prodotto Ca x P dovrebbe essere monitorato e mantenuto a valori inferiori a 55 mg2/dl2 [23]. I valori target raccomandati dalle linee guida K/DOQI non sono facilmente raggiungibili. Lo studio multicentrico interna- zionale DOPPS (Dialysis Outcomes and Prac- tice Patterns Study) ha evidenziato una diffusa 15© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2010; 11(1) M. Eandi difficoltà a raggiungere i livelli target di fosfa- temia, calcemia, Ca x P e PTH raccomandati dalle linee guida K/DOQI e solo il 4,5-5,5% dei pazienti studiati era contemporaneamente a target per tutti questi parametri [24,25]. Ne- gli Stati Uniti solo il 44% dei 4.000 pazienti esaminati raggiungeva il target K/DOQI per la fosfatemia [24] e circa il 40-80% dei pazienti con CKD sottoposti a dialisi presentano livelli di PTH oltre 300 pg/ml, indicato come target te- rapeutico dalle principali linee guida [14,23]. Le conclusioni dello studio DOPPS indicano che le terapie finora a disposizione non permettono un ottimale controllo della malattia in un ampio numero di pazienti [25]. Le linee guida K/DOQI, dopo aver fissato i range ottimali dei livelli sierici di Ca, P, Ca x P e PTH da raggiungere nei pazienti con CKD ai differenti stadi, indica anche i trattamenti da applicare. Punti fermi del trattamento delle al- terazioni del metabolismo minerale nei pazienti ESRD sono: il controllo della fosfatemia me- diante dieta iposforica, l’ottimizzazione della rimozione dialitica dei fosfati e la sommini- strazione di leganti dei fosfati; la modulazione del bilancio del calcio mediante l’integrazione dietetica di calcio ed un’appropriata concen- trazione di calcio nel dialisato; la soppressione delle ghiandole paratiroidi mediante sommini- strazione di vitamina D attiva o analoghi [25]. Dopo la pubblicazione delle linee guida è stato reso disponibile un primo farmaco calciomime- tico, il cinacalcet, dimostratosi efficace nel sop- primere l’iperparatiroidismo secondario del pa- ziente ESRD in dialisi mediante la modulazione del recettore del calcio presente nelle ghian- dole delle paratiroidi, nel tessuto osseo, nella mucosa intestinale e nel tubulo renale [26,27]. Nonostante la disponibilità di calciomimetici, analoghi della vitamina D (paracalcitolo) e le- ganti dei fosfati, il controllo delle alterazioni del metabolismo minerale e dell’iperparatiroidismo secondario risulta ancora non ottimale in molti pazienti con ESRD [28,29]. Terapia farmacologica dell’iperfosfatemia Il controllo dell’iperfosfatemia continua a essere il primo obiettivo da perseguire per ridur- re i rischi di morbilità e mortalità correlati alle alterazioni del metabolismo minerale del grave paziente renale cronico [30-32]. L’iperfosfatemia del paziente in dialisi può essere controllata solo parzialmente riducendo l’introito dietetico di fo- sforo. Ogni seduta dialitica rimuove circa 800 mg di fosforo ma è praticamente impossibile ridurre l’apporto dietetico di fosforo a meno di 1.000 mg al giorno, dovendo provvedere ad un apporto proteico giornaliero di almeno 1-1,2 g/kg [32]. Pertanto la maggior parte dei pazienti dializzati, ben nutriti, presenta un bilancio positivo del fo- sforo e circa il 90% dovrebbe utilizzare leganti dei fosfati per ridurre l’assorbimento del fosforo alimentare e mantenere la fosfatemia entro livelli di sicurezza [33-36]. I sali di calcio sono, oggi, i più comuni leganti dei fosfati, usati come terapia standard da oltre 20 anni, da quando sono stati dimostrati i gravi effetti tossici acuti (encefalo- patie e patologie del sistema nervoso centrale) e cronici (osteomalacia, miopatie, epatopatia, anemia) dei sali di alluminio [37]. I principali sali di calcio utilizzati come leganti dei fosfati sono carbonato, acetato e α-chetoglutarato. In Italia, il più utilizzato nella pratica clinica è calcio carbonato, disponibile in commercio in diverse formulazioni, tutte a bas- so prezzo, ma con differente biodisponibilità. La solubilità e l’azione legante di carbonato di calcio è pH-dipendente e richiede un ambiente acido come condizione ottimale. Diversi fattori biofarmaceutici (tipo di formulazione) e clinici (secrezione gastrica, uso di farmaci antiacidi, bassa compliance) possono ridurre l’efficacia di carbonato di calcio e comportare un insod- disfacente controllo dell’iperfosfatemia [33- 35]. Pertanto, per raggiungere il target spesso occorre somministrare dosi elevate di sali di calcio che possono indurre ipercalcemia [31]. Secondo le linee guida K/DOQI l’assunzione totale di calcio, con alimenti e con farmaci, non dovrebbe superare i 2.000 mg/die [23,24]. I pazienti in dialisi trattati con sali di calcio come leganti dei fosfati tendono ad avere un bilancio positivo del calcio e a depositarne il surplus in diversi tessuti dell’organismo: cuore, arterie, cute, polmoni, tratto gastrointestinale e reni [33-36]. È opinione consolidata che l’elevata fre- quenza di calcificazioni vascolari derivanti dall’utilizzo di questi farmaci contribuisca all’elevato tasso di mortalità cardiovascolare osservato nei pazienti dializzati. Infatti, in tali pazienti gli unici fattori di rischio modificabili sono rappresentati dai livelli sierici di fosforo e dall’assunzione di calcio: peraltro le calcifica- zioni cardiovascolari compaiono in tempi brevi e il loro sviluppo è già evidente dopo sei mesi di terapia [17-21,38-40]. Come alternativa ai sali di calcio sono stati sviluppati altri farmaci capaci di legare i fosfati, ma privi di calcio e di alluminio: il polimero cationico sevelamer clo- ridrato (Renagel®) [41-44] e più recentemente carbonato di lantanio (Foznol®) [45-57]. PROFILO TERAPEUTICO DI CARBONATO DI LANTANIO Carbonato di lantanio è l’ultimo legante dei fosfati introdotto nell’armamentario terapeutico del nefrologo per trattare i pazienti dializzati che presentano un quadro di iperfosfatemia. Il suo profilo farmaco-tossicologico e terapeutico è stato descritto e analizzato in alcune recenti review [45-57]. 16 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2010; 11(1) Profilo clinico e farmacoeconomico di carbonato di lantanio nel trattamento dell’iperfosfatemia Farmacodinamica e farmacocinetica Il lantanio è l’elemento trivalente cationico più elettropositivo tra quelli del gruppo delle terre rare. È un forte accettore con una spiccata preferenza per gli anioni contenenti ossigeno, pertanto forma complessi molto resistenti con i comuni ligandi biologici che contengono grup- pi carbossilici e fosfati (PO4 3-). Carbonato di lantanio e fosfato di lantanio sono molto poco solubili e quindi sono scarsamente assorbiti dal tratto gastrointestinale [58]. Nell’ambiente acido dello stomaco e nella parte alta del tenue carbonato di lantanio si dissocia abbondante- mente e lega i fosfati. In vitro, oltre il 97% dei fosfati vengono rimossi da un eccesso due volte molare di carbonato di lantanio [59]. In vivo, nel ratto con insufficienza renale sperimentale, carbonato di lantanio è risultato più efficace di calcio carbonato e di sevelamer nel legare i fo- sfati presenti nella dieta [59]. Studi su modelli animali e nell’uomo hanno dimostrato che l’as- sorbimento gastrointestinale di lantanio è molto basso e la biodisponibilità assoluta orale è infe- riore allo 0,001% della dose [60-63]. Il picco di concentrazione plasmatica si registra dopo circa 4,5 ore dalla somministrazione e la concen- trazione di steady-state si raggiunge dopo 2-3 settimane di trattamento senza subire variazio- ni apprezzabili a tempi lunghi [60]. Il lantanio assorbito viene eliminato prevalentemente per via biliare e solo in minima percentuale (circa 0,00004%) per via renale [60,63]. Questa carat- teristica farmacocinetica differenzia nettamente lantanio dall’alluminio: quest’ultimo, infatti, oltre a essere assorbito in percentuali più ele- vate, viene eliminato prevalentemente per via renale e tende ad accumularsi maggiormente nei soggetti nefropatici [64,65]. Lantanio ha dimo- strato una scarsa tendenza al deposito tissutale. Recenti analisi farmacocinetiche hanno eviden- ziato che il tessuto osseo è il principale sito di deposito del lantanio assorbito senza, tuttavia, mai costituire una condizione di rischio simile a quella indotta dall’accumulo di alluminio [66]. La somministrazione di carbonato di lantanio non interferisce con la farmacocinetica di di- gossina e di warfarin [67], mentre può ridurre l’assorbimento di fluorochinoloni per la forma- zione di chelati [68]. Efficacia clinica verso placebo Il farmaco Foznol®, attualmente in com- mercio, è una formulazione orale costituita da compresse masticabili contenenti 500, 750 o 1.000 mg di carbonato di lantanio. Due studi clinici multicentrici di fase IIIb, condotti in aperto, hanno dimostrato che questa formula- zione, in monoterapia, facilita il raggiungimen- to dei livelli target fissati dal K/DOQI e il loro mantenimento a lungo termine, nella maggior parte dei pazienti in dialisi con una sola com- pressa assunta durante o immediatamente dopo i pasti principali, e in pochi casi al massimo con due [69,70]. Il disegno di uno dei due studi prevedeva una fase di dose-titration di 4 settimane fino a una dose massima di carbonato di lantanio pari a 3.000 mg/die, suddivisa in tre somministrazio- ni, una per ciascun pasto principale; i soggetti non-responders a dosi ≤ 3.000 mg/die venivano quindi randomizzati in tre gruppi, trattati rispet- tivamente con 3.000, 3.750 o 4.500 mg/die per altre 4 settimane. Il 54% dei pazienti raggiunge- va il controllo della fosfatemia entro le prime 4 settimane di trattamento con dosi di carbonato di lantanio ≤ 3.000 mg/die; tra i soggetti non- responders entro 4 settimane, il trattamento per altre 4 settimane alle dosi di 3.000, 3.750 o 4.500 mg/die ha fatto registrare un ulteriore incremento del tasso di soggetti a target rispettivamente del 25%, 38% e 32%. Il prodotto Foznol® è dunque un efficace legante dei fosfati che può facilitare la compliance del paziente e migliorare comples- sivamente il risultato clinico [70]. Studi clinici comparativi di efficacia e tollerabilità Due studi di fase III, a gruppi paralleli randomizzati, hanno confrontato l’efficacia di carbonato di lantanio con quella di calcio carbonato nel controllare la fosfatemia, la cal- cemia e il prodotto Ca x P [71,72]. Uno studio multicentrico europeo ha incluso 800 pazienti randomizzati a ricevere un trattamento a base di carbonato di lantanio o di calcio carbonato per sei mesi: durante le prime 5 settimane la dose è stata aggiustata in modo da ottenere il controllo dei livelli di fosfatemia [71]. Le dosi di carbo- nato di lantanio necessarie per portare a target i pazienti variavano da 750 a 3.000 mg/die, mentre le dosi di calcio carbonato variavano da 1.500 a 9.000 mg/die. Circa il 65% dei pazienti di entrambi i gruppi ha raggiunto il controllo dei fosfati, ma nel gruppo trattato con calcio car- bonato questo risultato ha comportato anche un significativo aumento dei casi di ipercalcemia (20,2% dei pazienti vs 0,4%), pertanto il pro- dotto Ca x P risultava meglio controllato nel gruppo trattato con carbonato di lantanio [71]. Risultati simili sono stati osservati in uno studio giapponese, pubblicato recentemente, il primo a essere condotto in doppio cieco per confrontare carbonato di lantanio con calcio carbonato. En- trambi i farmaci, gestiti in doppio cieco, hanno dimostrato equivalente efficacia nel controlla- re l’iperfosfatemia dei pazienti dializzati, ma carbonato di lantanio è risultato migliore nel ridurre l’incidenza di ipercalcemia [72]. Uno studio in aperto a lungo termine ha incluso i pazienti precedentemente arruolati nello studio comparativo di Hutchinson e colleghi [71] che aveva confrontato l’efficacia a 6 mesi di carbo- nato di lantanio e di calcio carbonato [73]. In questo studio di estensione di ulteriori 2 anni, 17© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2010; 11(1) M. Eandi i pazienti trattati con lantanio hanno continua- to ad assumere la loro dose di mantenimento, mentre quelli trattati con calcio carbonato han- no cambiato passando a lantanio attraverso una fase di dose-titration. Dopo 6 mesi della fase di estensione la percentuale di pazienti con fo- sfatemia a target (≤ 1,80 mmol/l) era del 63,3% nel gruppo che aveva continuato lantanio e del 58,4% nel gruppo passato da calcio carbonato a carbonato di lantanio; al termine dei due anni di estensione il 54,4% dei pazienti era ancora a target per i livelli di fosfatemia. L’incidenza di ipercalcemia è crollata dal 20,2%, all’inizio della switch, al 2,7%, dopo il passaggio a car- bonato di lantanio [73]. Carbonato di lantanio è stato confrontato non solo con calcio carbonato ma, più in gene- rale, anche con la terapia standard per il trat- tamento dell’iperfosfatemia [74]. Uno studio in aperto ha studiato per due anni oltre 1.300 pazienti precedentemente trattati con uno dei leganti dei fosfati disponibili (terapia standard). Dopo un periodo di wash out, i pazienti sono sta- ti randomizzati a ricevere carbonato di lantanio (n=682) o a continuare il legante usato nella fase pre-studio (n=677). Al termine dei due anni il controllo della fosfatemia è risultato equivalente nei due gruppi. Tuttavia nel gruppo trattato con lantanio i livelli di calcemia erano mediamen- te inferiori e quelli del PTH erano mantenuti nel range indicato dal K/DOQI [74]. A oggi è disponibile un unico studio che ha confrontato direttamente sevelamer con carbonato di lanta- nio, attribuendo a quest’ultimo una superiorità in termini di efficacia terapeutica [75]. Si tratta di uno studio di crossover che ha comparato la riduzione della fosfatemia con una dose fis- sa di carbonato di lantanio e con sevelamer in una popolazione di 182 pazienti in emodialisi. Dopo un periodo di wash out (2-3 settimane) i pazienti sono stati randomizzati ad assumere carbonato di lantanio (dosi comprese tra 2.250 e 3.000 mg/die) e sevelamer (dosi comprese tra 4.800 e 6.400 mg/die) per 4 settimane. Tra i pa- zienti che hanno completato le quattro settima- ne di trattamento è stata riscontrata, a fronte di un’incidenza paragonabile di eventi avversi, una riduzione della fosfatemia significativamente maggiore in coloro che assumevano carbonato di lantanio, rispetto a coloro che assumevano sevelamer (-0,5 mg/dl, p = 0,007) [75]. Profilo di sicurezza e tollerabilità La tollerabilità e la sicurezza di carbonato di lantanio sono state analizzate nel corso di tutti gli studi clinici a breve e lungo termine. Appo- siti studi di estensione di trial clinici controllati hanno esaminato gruppi di pazienti trattati con carbonato di lantanio per 1, 3 e 6 anni [73-84]. Carbonato di lantanio presenta un buon profilo di tollerabilità, equivalente o migliore a quello degli altri leganti dei fosfati oggi disponibili. La maggior parte degli eventi avversi segnalati nel corso degli studi clinici sono stati di grado lieve o moderato e hanno riguardato prevalentemente disturbi gastrointestinali, nausea vomito e diar- rea, edemi periferici, mialgie, eventi raramente attribuiti al farmaco e presenti con percentuali analoghe anche nei gruppi trattati con placebo o con altri leganti. Gli studi a sei anni di tratta- mento, recentemente pubblicati, non hanno rile- vato la presenza di nuovi eventi avversi inattesi e hanno constatato che l’incidenza degli eventi avversi noti non è aumentata. Nessuna modifi- cazione clinicamente rilevante è stata osservata nei parametri della funzionalità epatica e nessu- na reazione avversa è stata rilevata a carico del fegato, delle ossa e del sistema nervoso [77,78]. Il trattamento a lungo termine con carbonato di lantanio ha evidenziato una significativa ridu- zione del rischio di osteodistrofia renale, in con- fronto con calcio carbonato o con altri leganti dei fosfati [79-82]. L’esame delle biopsie di tessuto osseo ef- fettuate prima e dopo un anno di trattamento hanno evidenziato che il tasso di osteodistro- fie renali (adinamia, osteomalacia e iperpa- ratiroidismo) era diminuito dal 36% al 18% nel gruppo trattato con lantanio, mentre era aumentato dal 43% al 53% nel gruppo trattato con calcio carbonato [79]. Utilizzando una so- fisticata tecnica di istomorfometria, capace di misurare l’attivazione del tessuto osseo, è stato dimostrato che una percentuale sensibilmente superiore delle biopsie prelevate a pazienti trattati per un anno con carbonato di lantanio (41%) tendeva verso la normalità, in confronto con quelle dei pazienti trattati con calcio car- bonato (23%, p=0,15) [80,81]. In un secondo studio di confronto tra carbonato di lantanio e terapia standard con follow-up a 2 anni, i li- velli di osteocalcina e di fosfatasi alcalina si mantenevano più elevati e correlati al turnover osseo nel gruppo di lantanio, sebbene la dif- ferenza non fosse statisticamente significativa [82]. I controlli bioptici evidenziarono un si- gnificativo miglioramento del turnover osseo rispetto al basale dopo un anno di trattamento con carbonato di lantanio e un significativo incremento del volume osseo dopo due anni, mentre nessuna variazione è stata osservata nel gruppo trattato con terapia standard [82]. Tutti gli studi hanno escluso il rischio di tossi- cità ossea simile a quella indotta dall’alluminio [64,65,82,83]. In particolare, uno studio clinico ha misurato le concentrazioni plasmatiche e ossee di lantanio durante 1 anno di trattamen- to con carbonato di lantanio e dopo due anni dalla sospensione [83]. Dopo 36 settimane di trattamento le concentrazioni plasmatiche di lantanio erano stabili e molto basse (0,6 ng/ml). Dopo un anno di trattamento le concentrazioni di lantanio nel tessuto osseo raggiungevano una media di 2,3 ± 1,6 mcg/g (valore massimo 5,5 mcg/g). La quantità di lantanio depositata nel 18 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2010; 11(1) Profilo clinico e farmacoeconomico di carbonato di lantanio nel trattamento dell’iperfosfatemia Farmaco Confezione Prezzo al pubblico* (€) DDD Prezzo/DDD al pubblico* (€) Calcio carbonato 30 cpr – 1g 4,94 3.000 mg 0,49 Carbonato di lantanio 90 cpr – 500 mg 208,42 2.250 mg 10,42 Carbonato di lantanio 90 cpr – 750 mg 312,65 2.250 mg 10,42 Carbonato di lantanio 90 cpr – 1.000 mg 416,85 2.250 mg 10,42 Sevelamer 180 cpr – 800 mg 246,87 6.400 mg 10,97 Sevelamer 360 cpr – 400 mg 246,05 6.400 mg 10,94 Cinacalcet 28 cpr – 30 mg 285,35 60 mg 20,38 Cinacalcet 28 cpr – 60 mg 526,80 60 mg 18,81 Cinacalcet 28 cpr – 90 mg 790,21 60 mg 18,81 Paracalcitolo 5 flac 1 ml – 5 mcg/ml 158,36 5 mcg° 31,67 Tabella I Prezzo al pubblico per confezione e per DDD dei farmaci utilizzati per trattare l’iperfosfatemia e l’iperparatiroidismo secondario dei pazienti renali cronici in dialisi * Il prezzo massimo di cessione al SSN per i farmaci riportati in tabel- la varia dal 50% al 61% del prezzo al pubblico ° La DDD di paracalcitolo non è stata fissata: la dose indicata giornaliera è ricavata dai consumi registrati negli studi clinici tessuto osseo è molto bassa e nettamente infe- riore a quella stimata per l’alluminio. Lantanio viene lentamente dismesso dal tessuto osseo e mantiene tracce decrescenti anche nel plasma. Dopo due anni dalla sospensione la concen- trazione media di lantanio nel plasma era di 0,09 ± 0,03 ng/ml e nel tessuto osseo di 1,9 ± 1,6 mcg/g [83]. Gli studi clinici hanno anche escluso il rischio di neurotossicità analoga a quella indotta dall’alluminio [82,84]. Uno studio multicentrico a lungo termine ha con- frontato l’evoluzione delle funzioni cognitive, misurate con una batteria di test computeriz- zati, in due gruppi paralleli di pazienti trattati per due anni con carbonato di lantanio o con terapia standard [84]. Questo studio ha dimo- strato che le funzioni cognitive nei pazienti in emodialisi si deteriorano nel corso dei due anni indipendentemente dal tipo di terapia attuata. In particolare, l’uso di carbonato di lantanio non ha comportato alcun peggioramento, ma semmai un miglioramento in almeno uno dei parametri cognitivi misurati [84]. In conclusione, carbonato di lantanio è un legante dei fosfati efficace e sicuro che non ha dimostrato effetti tossici dopo un uso conti- nuato fino a 6 anni. Un’analisi serrata dei dati clinici disponibili smentisce le perplessità e le riserve sollevate da alcuni autori [85] circa il rischio di un suo accumulo e di reazioni simili a quelle dell’alluminio. Pertanto carbonato di lantanio come legante dei fosfati può essere impiegato in prima linea, soprattutto quando i pazienti presentino segni di calcificazioni va- scolari, o in alternativa a calcio carbonato e a sevelamer nei pazienti non a target nei livelli di fosfatemia e/o calcemia con questi leganti dei fosfati [53,57]. FARMACOECONOMIA DI CARBONATO DI LANTANIO Il costo di acquisto di carbonato di lanta- nio è più elevato del costo di acquisto di calcio carbonato e, in Italia, è allineato o lievemen- te inferiore al costo di acquisto di sevelamer, prendendo come riferimento la Defined Daily Dose (DDD). La Tabella I riporta il prezzo al pubblico, le DDD e il prezzo/DDD delle con- fezioni di carbonato di lantanio e degli altri farmaci utilizzati nel trattamento dell’iperpa- ratiroidismo secondario del renale cronico in dialisi. Nel caso di utilizzo di questi prodotti in ambito ospedaliero, il prezzo massimo di ces- sione al SSN varia dal 50% al 61% del prezzo al pubblico. I dati riportati non devono essere interpretati come confronto in termini di mini- mizzazione dei costi, non essendo accertato che le DDD dei diversi medicinali corrispondano a equivalenti livelli di efficacia clinica. La valutazione farmacoeconomica di carbo- nato di lantanio è riportata in tre diversi studi condotti rispettivamente nel Regno Unito [86], negli Stati Uniti [87] e in Spagna [88]; l’unico studio pubblicato per esteso è quello inglese, mentre gli altri due sono stati presentati come poster a congressi internazionali di nefrologia; nessun studio italiano risulta attualmente di- sponibile sulla farmacoeconomia di carbonato di lantanio. Costo-efficacia verso calcio carbonato Lo studio di Brennan e colleghi [86] ha va- lutato la costo-efficacia di carbonato di lantanio (LC) nel trattamento in seconda linea dell’iper- fosfatemia del paziente ESRD in dialisi non adeguatamente controllato da calcio carbonato (CC). L’analisi è stata effettuata assumendo come contesto il sistema sanitario del Regno Unito. La valutazione attuata mediante un albe- ro decisionale consisteva nel confronto di due strategie alternative: continuare il trattamento con calcio carbo- - nato (strategia 1); passare al carbonato di lantanio e continuare - il mantenimento finché il paziente risponde- va al nuovo trattamento (strategia 2). 19© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2010; 11(1) M. Eandi La coorte dei pazienti inclusi nello studio era suddivisa in tre sottogruppi in funzione dei livelli basali di fosfatemia compresi tra 5,6 e 6,5 mg/dl, 6,6 e 7,8 mg/dl o ≥ 7,9 mg/dl. Il model- lo è stato simulato assumendo una popolazione di 1.000 pazienti ESRD. I dati di efficacia sono stati ricavati dallo studio controllato di fase III di Hutchinson e colleghi [71] che ha confrontato i risultati di un trattamento a 6 mesi con carbo- nato di lantanio o con calcio carbonato. Pertanto il modello assume che il 70% dei pazienti trat- tati con calcio carbonato raggiunga il target e il 30% passi a carbonato di lantanio; inoltre, il modello assume che il 62% o, in alternativa, il 52% dei pazienti trattati con carbonato di lan- tanio raggiunga il target al termine della fase di dose-titration e che tale percentuale diminuisca negli anni secondo una funzione di decadimento non lineare. Infine, anche le probabilità di transi- zione tra fasce di fosfatemia sono state ricavate dai risultati dello studio di Hutchinson e colle- ghi [71]. L’analisi di costo-efficacia ha messo in rapporto i costi diretti sanitari a carico del SSN del Regno Unito con il guadagno in anni di so- pravvivenza (YOLs) e in anni di vita ponderati per la qualità di vita (QALYs). Come valore basale di sopravvivenza è stato assunto quello indicato dal U.S. Renal Data System (USRDS) per pazienti ESRD; la sopravvivenza basale è stata stimata in funzione dell’età e dei livelli di fosfatemia dei pazienti [3]. Il guadagno in so- pravvivenza derivante dall’utilizzo di carbonato di lantanio in seconda linea dopo trattamento con calcio per migliorare il controllo della fosfatemia è stato stimato utilizzando la correlazione tra iperfosfatemia e rischio di mortalità pubblicata da Block e colleghi [11]. Gli indici di utilità im- piegati per calcolare i QALYs sono stati ricavati dalla letteratura: nel modello è stato imposto che l’utilità del paziente ESRD in dialisi abbia un valore medio di 0,6 e che il vomito riduca ulteriormente l’indice di utilità a 0,27. L’analisi ha considerato esclusivamente il costo di ac- quisto dei farmaci per l’iperfosfatemia a carico del SSN del Regno Unito. Il modello ha stima- to i costi dei farmaci assumendo le dosi medie giornaliere di carbonato di lantanio e di calcio carbonato rilevate dallo studio di Hutchinson e colleghi [71]. Poiché al momento dello studio il prezzo di carbonato di lantanio per il Regno Unito non era ancora stato fissato, gli autori hanno considerato il prezzo valido negli Stati Uniti convertendolo in sterline secondo la pari- tà del potere di acquisto (PPP). Costi e benefici sono stati stimati cumulativamente per 2, 5, 10 anni e per l’intera sopravvivenza dei pazienti. Costi e benefici sono stati scontati del 3,5% per anno. La Tabella II riporta costi e benefici delle due strategie confrontate in questo studio [86]. L’analisi evidenzia che l’uso di carbonato di lantanio in seconda linea (strategia 2) è conve- niente rispetto alla terapia con calcio carbonato (strategia 1) considerando l’intero periodo di sopravvivenza dei pazienti. La simulazione del modello (scenario base) per 1.000 pazienti nel tempo della loro sopravvivenza, assumendo un costo addizionale di £ 1.583 per paziente per un anno di trattamento con carbonato di lanta- nio, porta a stimare un incremento di costo di £ 443.000 per il SSN inglese. La maggior parte dell’incremento di costo si registra nei primi due anni di terapia con carbonato di lantanio (LC): negli anni successivi la crescita del costo è progressivamente ridotta perché diminuiscono i pazienti in trattamento con il farmaco; meno dell’1% della coorte di pazienti riceve LC a 5 anni. I benefici, invece, aumentano in modo pro- gressivo con gli anni, anche dopo la sospensione del trattamento con LC, grazie all’incremento di sopravvivenza dei pazienti che hanno potuto portare a target i livelli di fosfatemia. Il modello ha stimato che il trattamento di 1.000 pazienti con carbonato di lantanio, rispetto a calcio car- bonato, comporta un guadagno cumulativo di 39 anni di vita, equivalenti a 18 QALYs, considera- to l’arco di tempo della sopravvivenza. È stato Calcio carbonato a tutti (strategia 1) Carbonato di lantanio in 2° linea (strategia 2) Differenza (strategia 2-1) ICER Costo (migliaia £) 2 anni - 5 anni - 10 anni - Lifetime - 635 1.170 1.540 1.720 976 1.596 1.981 2.164 341 426 441 443 Anni vita guadagnati/1.000 pazienti (YOLs) 2 anni - 5 anni - 10 anni - Lifetime - 1.587 2.924 3.850 4.301 1.592 2.940 3.874 4.331 6 16 24 30 60.771 £/YOL 26.847 £/YOL 18.434 £/YOL 14.906 £/YOL QALYs guadagnati/1.000 pazienti 2 anni - 5 anni - 10 anni - Lifetime - 952 1.754 2.310 2.581 955 1.764 2.324 2.598 3 9 14 18 105.521 £/QALY 45.389 £/QALY 31.015 £/QALY 25.033 £/QALY Tabella II Risultati dell’analisi costo-efficacia del carbonato di lantanio come seconda linea dopo calcio carbonato: scenario base del modello decisionale simulato per 1.000 pazienti ESRD (modificata da Brennan, 2007) [86] ICER = rapporto di costo-efficacia incrementale QALY = anni di vita ponderati per la qualità di vita 20 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2010; 11(1) Profilo clinico e farmacoeconomico di carbonato di lantanio nel trattamento dell’iperfosfatemia stimato che il costo incrementale di carbonato di lantanio per ottenere il guadagno di un anno di vita o di un QALY nell’arco di tempo della sopravvivenza è rispettivamente di £ 14.906 e £ 25.033. Assumendo un arco di tempo inferiore l’uso del lantanio appare meno costo-efficace poiché vengono a mancare i benefici a lungo termine mentre pesano i costi più elevati dei primi anni di terapia (Tabella II). L’analisi costo-efficacia per sottogruppi evidenzia sensibili differenze di beneficio in funzione dei livelli di fosfatemia (Tabella III). La coorte di 1.000 pazienti con fosfatemia > 7,9 mg/dl trattati con carbonato di lantanio guada- gna, nell’arco di sopravvivenza, 150 QALYs rispetto al gruppo trattato con calcio carbona- to, mentre la coorte di pazienti con lieve iper- fosfatemia (5,6-6,5 mg/dl) guadagna appena 12 QALYs. Come conseguenza, il trattamento con carbonato di lantanio in seconda linea dopo trattamento con calcio risulta essere molto con- veniente quando i pazienti hanno un livello di fosfatemia > 6,6 mg/dl, essendo il costo/QALY guadagnato < £ 16.000, ma meno conveniente quando hanno un livello di iperfosfatemia com- preso tra 5,6 e 6,5 mg/dl, essendo in questo caso il costo/QALY di oltre £ 123.000. Lo studio di Brennan e colleghi [86] conclude affermando che il modello decisionale dimostra che è costo- efficace seguire le linee guida e usare carbonato di lantanio nei pazienti che non sono adeguata- mente mantenuti a target con calcio carbonato. L’analisi effettuata è risultata essere robusta per- ché le conclusioni non cambiavano al variare, entro limiti ragionevoli, dei principali parame- tri definiti con maggiori margini di incertezza. Inoltre le stime sono state probabilmente conser- vative perché non hanno valorizzato le ricadute dei differenti livelli di calcemia indotti dai due farmaci confrontati [86]. Costo-efficacia verso sevelamer Due recenti studi hanno confrontato carbo- nato di lantanio con sevelamer nel trattamento dell’iperfosfatemia dei pazienti ESRD in dialisi, analizzandone il profilo di impiego, i costi o la costo-efficacia [87,88]. Uno studio condotto re- trospettivamente su un database sanitario degli Stati Uniti (IHCIS) ha confrontato l’utilizzazio- ne di carbonato di lantanio, sevelamer e calcio acetato, negli anni 2006-2007, in un campione di 4.137 pazienti affetti da insufficienza renale cronica, in maggioranza (83,42%) ESRD [87]. Lo studio ha considerato come endpoints i livelli basali di fosfatemia e la loro modificazione in seguito all’utilizzo dei tre differenti leganti, la distribuzione dei pazienti tra le varie fasce di iperfosfatemia, i livelli medi di fosfatemia dei pazienti che rimanevano nel trattamento monote- rapico iniziale, di quelli che cambiavano legante o associavano più farmaci, nonché la correlazio- ne tra fosfatemia e numero medio di compresse/ die utilizzate. La Tabella IV riporta le principali caratteristiche demografiche, le percentuali di co- morbilità e la statistica descrittiva dei costi totali dei farmaci per paziente per mese rilevate per i tre gruppi di pazienti trattati rispettivamente con carbonato di lantanio, sevelamer o calcio aceta- to. Secondo questo studio l’utilizzo di carbonato di lantanio comporta un costo medio/paziente/ mese tendenzialmente inferiore a quello di se- velamer, sebbene la differenza non raggiunga la significatività statistica; sevelamer e carbonato di lantanio, come previsto, sono risultati più co- stosi del sale di calcio [87]. L’uso di carbonato di lantanio consente il raggiungimento del target terapeutico (PO4 ≤ 5,5 mg/dl) in una percentuale più elevata di pazienti con un numero medio gior- naliero di compresse significativamente inferio- re, rispetto a sevelamer e calcio acetato (Figura 1). Si ritiene che il minor numero di compresse/ die di carbonato di lantanio necessarie favorisca una migliore compliance dei pazienti e, quindi, il raggiungimento del target in una percentuale più elevata di pazieni [87]. Lo studio prospettico condotto in Spagna da Arenas e colleghi [88] ha confrontato la costo- efficacia di carbonato di lantanio e di sevela- mer analizzando i costi e gli esiti in un gruppo di 59 pazienti in emodialisi, un mese prima e fino a sei mesi dopo il passaggio da sevelamer a carbonato di lantanio. Indipendentemente dalla dose di mantenimento di sevelamer, i pazienti con fosfatemia ≤ 5,5 mg/dl e quelli con fosfatemia > 5,5 mg/dl sono stati trattati rispettivamente con una dose di carbonato di Fosfatemia dei pazienti Costo (migliaia £) QALYs guadagnati/1.000 pazienti Costo/QALY guadagnatoCC a tutti LC 2° linea Differenza CC a tutti LC 2° linea Differenza > 7,9 mg/dl (Block gruppo 5) 1.282 2.625 1.343 1.922 2.073 150 8.935 6,6-7,8 mg/dl (Block gruppo 4) 1.514 2.955 1.442 2.270 2.361 91 15.865 5,6-6,5 mg/dl (Block gruppo 3) 1.744 3.222 1.478 2.616 2.628 12 123.831 Tabella III Costo-efficacia incrementale di carbonato di lantanio (LC) come seconda linea dopo calcio carbonato (CC), stimata per sottogruppi di pazienti con differenti livelli di fosfatemia: scenario base del modello decisionale simulato per 1.000 pazienti sul periodo di sopravvivenza (modificata da Brennan, 2007) [86] 21© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2010; 11(1) M. Eandi lantanio pari a 500 mg o a 750 mg prima dei tre pasti principali. Lo studio ha registrato il numero di compresse somministrate; inoltre ha stimato il costo mensile dei farmaci impiegati per trattare l’iperfosfatemia e l’iperparatiroidi- smo secondario, e le percentuali di soggetti con fosfatemia a target. La valutazione farmacoeconomica è stata attuata calcolando il costo medio mensile dei farmaci per paziente a target. I risultati sono riportati in Tabella V. Il costo medio mensile di sevelamer o dell’associazione di farmaci utilizzati nel mese pre-switch è risultato netta- mente superiore al costo medio mensile dopo passaggio a carbonato di lantanio. In base ai costi dei farmaci applicati in Spagna, l’uso di carbonato di lantanio comporta un risparmio medio mensile per paziente sulla spesa farma- ceutica di € 136,9, dei quali la quota maggiore (€ 98,1) è dovuta alla sostituzione di sevelamer con carbonato di lantanio. L’uso di carbonato di lantanio dopo sevelamer ha comportato un incremento significativo dei pazienti a target, stimata nel 20% a sei mesi. Pertanto, secon- do lo studio spagnolo, carbonato di lantanio è contemporaneamente più efficace e meno costoso di sevelamer, perciò fortemente rac- comandabile. Il costo mensile dei farmaci per paziente a target si riduce di € 845,5 dopo il passaggio da sevelamer a carbonato di lantanio, con un risparmio del 46,8%; il contributo del solo lantanio a tale risparmio è di € 455,9. Il pas- saggio da sevelamer a carbonato di lantanio ha comportato anche una netta riduzione del numero medio di compresse da assumere gior- nalmente, come illustrato in Figura 2. Una sola compressa di carbonato di lantanio ai tre pasti principali è risultata essere una strategia più efficace e maggiormente accettabile da parte dei pazienti. Coorte pazienti (n = 4.137) Carbonato di lantanio Sevelamer Calcio acetato Pazienti n. 392 1.955 1.790 % 9,03 46,68 44,29 Sesso (% maschi) 59,44 59,54 59,94 Età media (anni) 54,89 DS = 12,18 56,17 DS = 13,32 56,32 DS = 13,64 Comorbilità (%) Malattia coronarica 12,76 13,96 13,03 Insufficienza cardiaca 16,84 22,40 21,79 Ictus/TIA 1,02 0,87 1,01 BPCO 7,40 8,90 8,49 Diabete 40,56 45,37 46,54 Costo totale farmaci/mese/paziente ($) Media 419,11 DS = 407,59 447,29 DS = 519,39 83,48 DS = 89,47 Minimo 52,60 3,20 4,71 Mediana 349,68 288,52 59,74 Massimo 4.909,39 5.974,63 1.353,83 Tabella IV Caratteristiche del campione di pazienti con insufficienza renale cronica e costo totale mensile per paziente dei farmaci per l’iperfosfatemia (modificato da Keith, 2009) [87] Figura 1 Correlazione tra numero di compresse giornaliere di carbonato di lantanio (LC), sevelamer (SH) o calcio acetato (CA) e distribuzione percentuale dei pazienti a target (PO 4 ≤ 5,5 mg/dl) e non a target (PO 4 >5,5 mg/dl) nei livelli di fosfatemia (modificata da Keith, 2009) [87] 22 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2010; 11(1) Profilo clinico e farmacoeconomico di carbonato di lantanio nel trattamento dell’iperfosfatemia Mese Pre-switch sevelamer Post-switch a carbonato di lantanio Differenza post-pre-switch 0 1 3 6 Costo mensile sevelamer o carbonato di lantanio (€) 331,5 214,8 231,8 233,3 -98,1 Totale costo mensile farmaci (€) 702,2 590,9 576,5 565,2 -136,9 % pazienti a target (con P < 5,5 mg/dl) 38,9 66,1 58,9 58,9 20 Costo mensile sevelamer o carbonato di lantanio/paziente a target (€) 852,1 325,1 393,6 396,2 -455,9 Costo mensile totale farmaci/paziente a target (€) 1.805,3 894 978,7 959,7 -845,5 Figura 2 Numero (media) di compresse di leganti i fosfati nel mese prima e sei mesi dopo il passaggio da sevelamer a carbonato di lantanio (modificata da Arenas, 2008) [88] Tabella V Costo efficacia di carbonato di lantanio vs sevelamer (modificata da Arenas, 2008) [88] CONClUSIONI Carbonato di lantanio è un legante dei fo- sfati, privo di calcio e resina, recentemente introdotto nell’armamentario terapeutico del nefrologo per trattare i casi di iperfosfatemia dei pazienti ESRD in dialisi. Gli studi clinici disponibili indicano che lantanio presenta un profilo di efficacia confrontabile con quello di calcio carbonato e superiore a quello di seve- lamer. Rispetto ai sali di calcio, l’uso di carbo- nato di lantanio comporta una netta riduzione del rischio di ipercalcemie, di osteodistrofie e di calcificazioni metastatiche, e una probabile riduzione del rischio di morbilità e mortali- tà cardiovascolare. Si ritiene che tali benefici clinici siano analoghi a quelli di sevelamer e possano coinvolgere soprattutto i pazienti con età superiore ai 65 anni [89]. Tuttavia, manca- no evidenze robuste che consentano di conclu- dere a favore dell’ipotesi che l’uso prolungato di carbonato di lantanio induca una riduzione della mortalità nei pazienti in dialisi. Il profilo di tollerabilità di carbonato di lantanio è accet- tabile e gli studi clinici a lungo termine hanno dimostrato un profilo di sicurezza nettamente differente da quello dell’alluminio. In Italia, il costo di acquisto di carbonato di lantanio e quello di sevelamer a carico del SSN sono sensibilmente superiori a quello dei sali di calcio, ma il costo/DDD di carbonato di lantanio è inferiore di 0,55 euro rispetto a sevelamer. Le analisi farmacoeconomiche di- sponibili indicano che carbonato di lantanio è molto conveniente per il SSN, quando usato per trattare pazienti non adeguatamente a target con sali di calcio o con sevelamer. Si consideri che tutte le analisi farmacoeconomiche disponibili hanno considerato solo i costi dei farmaci e non i costi complessivi della gestione del paziente in dialisi, quali ricoveri ed esami. È plausibile ritenere che carbonato di lantanio possa appa- rire ancora più conveniente qualora venissero valorizzati anche i risparmi inducibili dalla riduzione della morbilità correlata al paziente ESRD in dialisi. Ulteriori studi clinici a lungo termine e ulteriori valutazioni farmacoecono- miche potranno chiarire meglio quale debba essere la migliore utilizzazione di carbonato di lantanio nell’ambito della complessa gestione delle alterazioni del metabolismo minerale del paziente renale cronico. DISClOSURE La presente analisi è stata supportata da Shire Italia spa. 23© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2010; 11(1) M. Eandi BIBlIOGRAfIA Lysaght MJ. Maintenance dialysis population dynamics: current trends and long-term implications. 1. J Am Soc Ne- phrol 2002; 13(Suppl.1): S37-40 Mallick NP, Gokal R. Haemodialysis. 2. Lancet 1999; 353: 737-42 U.S. Renal Data System, USRDS 2009 Annual Data Report: Atlas of Chronic Kidney Disease and End-Stage Renal 3. Disease in the United States, National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. Bethesda, 2009. 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