27© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2010; 11(1) rispetto a quello femminile, probabilmente a causa della diversa distribuzione di alcuni fattori di rischio, come l’abitudine al fumo e l’esposi- zione professionale ad agenti inquinanti. Tutta- via, l’evoluzione della prevalenza di entrambi questi fattori di rischio osservata negli ultimi decenni porta a ipotizzare per il futuro una forte riduzione di questo divario. Secondo i dati della World Health Organi- zation (WHO), gli individui affetti da BPCO assommerebbero nel mondo a oltre 210 mi- lioni, con una prevalenza variabile tra il 4 e il 20% negli adulti al di sopra dei 40 anni, a seconda delle regioni geografiche considerate [1]. Secondo il Global Burden Disease Study, i casi di BPCO diagnosticati sarebbero 834 ogni 100.000 abitanti [2]. Anche la mortalità causata dalla BPCO viene frequentemente sottostimata: la patolo- gia verrebbe infatti correttamente identificata come causa del decesso solo nella metà circa dei casi. In Europa, nel 1990, la mortalità le- gata alla patologia era stimata in 50/100.000 INTRODUZIONE La broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) è una malattia dell’apparato respirato- rio caratterizzata da un’ostruzione progressiva e scarsamente reversibile delle vie aeree, asso- ciata a uno stato di infiammazione cronica del tessuto polmonare che provoca, nel tempo, il rimodellamento delle strutture delle vie aeree, causando una ridotta efficienza respiratoria e una maggiore suscettibilità alle infezioni respi- ratorie. Le esacerbazioni della malattia, ovvero le fasi di riacutizzazione dei sintomi che richie- dono una variazione più o meno prolungata delle terapie già in atto, sono innescate perlopiù da infezioni (batteriche o virali) o da inquinanti ambientali e rappresentano la principale causa di morbilità, mortalità e costi sociali legati alla patologia [1]. Nel mondo, la BPCO è infatti una delle patologie a elevata morbilità, mortalità e as- sorbimento di risorse in continua espansione. L’incidenza della patologia aumenta in funzione dell’età. Essa è più diffusa nel sesso maschile ABSTRACT Tiotropium bromide is a once-daily anticholinergic bronchodilator with duration of action of at least 24 hours. In clinical trials, tiotropium has been compared with placebo, ipratropium or salmeterol, the most frequently used long-acting β2 agonist. When compared with ipratropium or placebo in COPD management, tiotropium resulted associated with FEV1, dyspnoea and health-related quality of life (QoL) improvement, along with reduced exacerbation and hospitalisation rates. In comparison to salmeterol, it proved to be superior in terms of lung function improvement and exacerbation risk reduction. Recently, the randomised, double-blind trial UPLIFT showed that 4 years of therapy with tiotropium were associated with improvements in lung function, QoL, and exacerbations, and with an effective reduction of mortality compared with control group in 5,993 patients with moderate to very-severe COPD. These encouraging clinical effects are to be traded against the pharmaceutical cost increase induced by the inclusion of tiotropium in routine care. However, published work indicates that this pharmaceutical cost increase may be totally or partially offset by the reduction in costs need- ed for exacerbations management and hospitalisations. Depending on the setting analysed, tiotropium is esti- mated to dominate ipratropium and salmeterol or to be associated with an incremental cost of less than € 2,500 per exacerbation avoided. An Italian model based on UPLIFT data shows that therapy including tiotropium induces an incremental cost of € 6,700 for year of life and of € 7,916 for Quality-adjusted Life Year gained, with respect to routine care alone. These values are much lower than commonly accepted thresholds and than cost/effectiveness results estimated for other long-acting bronchodilators. In conclusion, available evidence suggests that tiotropium may prove an appropriate therapeutic option with a largely affordable cost. Keywords: tiotropium, COPD, review, pharmacoeconomic analysis Farmeconomia e percorsi terapeutici 2010; 11(1): 27-41 Tiotropio nel trattamento della BPCO: esiti clinici ed evidenze economiche Orietta Zaniolo (1), Viola Sacchi (1), Roberto W. Dal Negro (2,3) Corresponding author Orietta Zaniolo o.zaniolo@adreshe.com REvIEw (1)AdRes, Health Economics & Outcomes Research, Torino (2)U.O.C. di Pneumologia, ULSS 22 Regione Veneto. Ospedale Orlandi, Bussolengo, Verona (3)CESFAR - Centro Studi Nazionale di Farmacoeconomia e Farmacoepidemiologia Respiratoria, Verona 28 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2010; 11(1) Tiotropio nel trattamento della BPCO: esiti clinici ed evidenze economiche abitanti per i maschi e 20/100.000 per le fem- mine. Nel 1997 la BPCO è stata identificata come principale causa di morte nel 4,1% e del 2,7% dei decessi, rispettivamente per la popo- lazione maschile e femminile [2]. Secondo i dati della WHO, la patologia passerà da quinta a quarta causa di morte a livello mondiale entro il 2030 [1]. In Italia, la prevalenza della BPCO è stata stimata pari al 12,5% nella popolazio- ne maschile e all’11,8% in quella femminile over 25 anni [3]. Secondo invece un modello del Third National Health and Examination Survey sviluppato per stimare la prevalen- za della malattia partendo dall’abitudine al fumo di sigaretta della popolazione, circa 2,6 milioni di persone soffrirebbero della patolo- gia nel nostro Paese [2]. Per quanto riguarda la mortalità, la BPCO causa in Italia circa 30 morti ogni 100.000 persone, per un totale di 18.000 vittime l’anno: esse rappresentano in Italia oltre la metà di tutte le morti per malattie dell’apparato respiratorio [4]. La BPCO è legata a un elevato costo di ma- lattia, in termini sia di costi diretti sanitari sia di costi indiretti: i primi sono relativi alla ge- stione della patologia a livello sanitario (costi di ospedalizzazioni, dei farmaci, delle visite, delle terapie), mentre i secondi derivano prin- cipalmente dalla ridotta produttività lavorativa del paziente. Nel nostro Paese, come si deduce dalle schede di dimissione ospedaliera [5], le malattie polmonari croniche ostruttive (DRG 88) hanno causato più di 116.000 ricoveri in degenza ordinaria e 20.000 ricoveri in day ho- spital nell’anno 2005, per un costo totale che supera i 340 milioni di euro, calcolato sulla base delle tariffe DRG [6]. Dal momento che tra le malattie polmonari croniche ostruttive vi sono anche altre patologie (come l’asma bronchiale), il dato, pur sovrastimando i costi totali della BPCO, contribuisce comunque a rendere l’idea delle dimensioni del problema economico costituito da questa patologia in Italia. Secondo diversi studi osservazionali il costo di gestione della BPCO nel nostro Paese è variabile tra € 1.300 e € 4.500 per paziente/ anno [7-10]. La maggior parte di tali costi (dal 40% al 75% circa, secondo gli studi preceden- temente citati) è associata ai ricoveri ospedalie- ri, mentre l’acquisto dei farmaci determina una percentuale meno rilevante della spesa totale (12-30% circa). I costi relativi alla gestione dei pazienti con BPCO in stadio avanzato o con co- morbilità sono decisamente più elevati di quelli relativi ai pazienti con malattia meno grave: se- condo Dal Negro e colleghi [7] il costo annuo di un paziente con BPCO grave ammonta a € 6.366 e quello di un paziente con comorbilità (problemi renali, cardiaci o ipertensione) a € 1.861, mentre il costo/paziente dei soggetti con patologia di grado lieve o nessuna comorbidi- tà sarebbe rispettivamente di € 441 e € 1.021. Secondo Koleva e colleghi [9], il costo medio annuo dei pazienti con BPCO lieve, modera- ta, grave o molto grave è, rispettivamente, di € 1.047, € 2.319, € 3.572 e € 5.033. In generale, in Italia, come negli USA, nell’ultimo quin- quennio il costo medio annuo per paziente è più che raddoppiato [7,10,11]. Il programma GOLD (Global Initiative for Chronic Obstruc- tive Lung Disease) è stato lanciato nel 2001 a livello internazionale con lo scopo di propor- re la divulgazione e l’implementazione delle linee guida per la diagnosi, la prevenzione e il trattamento delle malattie respiratorie cro- niche ostruttive. Secondo la versione italiana delle linee guida GOLD aggiornata al 2008, la classificazione della BPCO in stadi di gravità diversi è basata principalmente sui risultati spi- rometrici del FEV1 (volume espiratorio forzato in 1 secondo) misurato dopo la somministra- zione di una dose di broncodilatatore e della FVC (capacità vitale forzata) [12]. Nello stadio I (BPCO lieve), i pazienti presentano una lieve limitazione del flusso aereo (FEV1/FVC < 70% e FEV1 ≥ 80% del predetto) e, a volte, tosse cronica e produzione di escreato. Nello stadio II (BPCO moderata) vi è un peggioramento della limitazione del flusso (FEV1/FVC < 70%; 50% ≤ FEV1 < 80% del predetto), accompa- gnato da dispnea solitamente da sforzo. Nello stadio III (BPCO grave) il flusso aereo peggiora ulteriormente (FEV1/FVC < 70%; 30% ≤ FEV1 < 50% del predetto), come anche la dispnea; la tolleranza allo sforzo risulta assai ridotta e gli episodi di riacutizzazione sono gravi e fre- quenti. Infine, lo stadio IV (BPCO molto gra- ve) presenta grave limitazione al flusso aereo (FEV1/FVC < 70%; FEV1 < 30% del predetto o FEV1 < 50% ma accompagnato da insufficienza respiratoria cronica) e una significativa ridu- zione della qualità della vita. In questo stadio, le riacutizzazioni possono mettere a rischio la vita del paziente. La gestione del paziente con BPCO si esplica principalmente su due fronti: l’eliminazione, ove possibile, dei fattori di ri- schio e il trattamento farmacologico. La pre- venzione, basata su programmi anti-tabagismo e sulla riduzione dell’esposizione a sostanze chimiche professionali e agli inquinanti am- bientali, è la strategia di prima scelta, nonché la più efficace. I diversi trattamenti farmaco- logici disponibili sono finalizzati al controllo dei sintomi, al contenimento della frequenza delle riacutizzazioni e alla riduzione del ri- schio di complicanze [12]. Tiotropio bromuro (Spiriva®) è un broncodilatatore anticolinergico a lunga durata d’azione approvato in Europa nel 2002 per il trattamento della BPCO. Alla luce del crescente impatto clinico, economico e sociale della patologia, il presente lavoro si prefigge lo scopo di analizzare le principa- li evidenze relative a tale farmaco, al fine di definire il suo ruolo in terapia e di indagare le conseguenze economiche del suo utilizzo rispetto alle altre terapie disponibili. 29© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2010; 11(1) O. Zaniolo, V. Sacchi, R. W. Dal Negro PROFILO FARMACOLOGICO E CLINICO Farmacocinetica e farmacodinamica Tiotropio è un composto anticolinergico che esplica un’azione antagonista sui recetto- ri muscarinici per l’acetilcolina. Nel tessuto respiratorio sono presenti tre diversi tipi di re- cettori muscarinici (M1, M2, M3): due di questi, ovvero i recettori M1 (localizzati a livello dei gangli parasimpatici) e M3 (nel muscolo liscio respiratorio), sono responsabili del meccani- smo di broncocostrizione, che viene attivato in seguito al legame con l’acetilcolina rilasciata dalle terminazioni nervose vagali. Il recettore M2, invece, è responsabile del meccanismo di feedback negativo che causa la riduzione del rilascio di acetilcolina in seguito al legame con la molecola stessa. Tiotropio bromuro inibisce gli effetti colinergici antagonizzando in modo competitivo e reversibile i recettori muscarinici della muscolatura liscia bronchiale. A differen- za di ipratropio, primo broncodilatatore anti- colinergico immesso sul mercato, tiotropio è maggiormente selettivo per i recettori M1 e M3, inducendo un’interferenza con il meccanismo di feedback negativo M2-mediato limitata nel tempo e protraendo invece l’azione broncodi- latatoria sugli altri due recettori [13,14]. Queste caratteristiche aumentano la potenza e la durata dell’effetto broncodilatatore rispetto a ipratro- pio: una singola dose di tiotropio determina un effetto che perdura fino a 24 ore, permettendo l’uso di una sola somministrazione giornaliera del farmaco [13,14]. Tiotropio viene sommini- strato come polvere per inalazione attraverso l’inalatore HandiHaler® che permette il rila- scio di una singola dose dopo inserimento e attivazione della capsula contenente il farma- co nell’apposito device per l’inalazione [14]. I principali parametri di farmacocinetica relativi a tiotropio sono riportati in Tabella I. Efficacia clinica Generalmente, i trial condotti per valutare l’efficacia clinica di tiotropio sono stati effet- tuati su una popolazione di pazienti composta soprattutto da uomini, con età compresa fra i 60 e i 70 anni e con patologia da moderata a grave, i cui valori di spirometria erano caratterizzati da un rapporto fra FEV1 e FVC inferiore al 70% e da valori di FEV1 inferiori al 65% del teorico. Nei diversi protocolli clinici, l’uso concomitan- te di ipratropio o di β-agonisti a lunga durata d’azione non era solitamente previsto, mentre era possibile utilizzare corticosteroidi inalatori e salbutamolo al bisogno. Sono stati general- mente esclusi dalle sperimentazioni i soggetti affetti da asma e da patologie cardiovascolari Tabella I Sintesi dei dati farmacocinetici relativi a tiotropio bromuro. Modificata da Riassunto delle Caratteristiche di Prodotto di Spiriva® [15] * volontari sani ° pazienti con BPCO, dose somministrata 18 mcg # dopo somministrazione giornaliera continua Parametro Valore Assorbimento Biodisponibilità (%)* 19,5 T max (min)* 5 Distribuzione Legame alle proteine plasmatiche (%) 72 Volume di distribuzione (l/kg) 32 Steady State° Livelli plasmatici di picco (pg/ml) 17-19 Concentrazione plasmatica di valle (pg/ml) 3-4 Tempo 2-3 settimane# Metabolismo Metabolismo Tiotropio bromuro (estere) è scisso per via non enzimatica nell’alcol (N-metilscopina) e nel composto acido (acido ditienilglicolico), inattivi sui recettori muscarinici. < 20% del farmaco è metabolizzato dal CYP450, con conseguente ossidazione e successiva coniugazione con glutatione Interazioni Gli inibitori del CYP2D6 e 3A4 (chinidina, ketoconazolo e gestodene) possono inibire il metabolismo enzimatico Eliminazione Emivita terminale (gg) 5/6 Escrezione 14% urina, 76% feci 30 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2010; 11(1) Tiotropio nel trattamento della BPCO: esiti clinici ed evidenze economiche o urinarie rilevanti. Tiotropio è sempre stato somministrato alla dose di 18 mcg/die, una volta al giorno, al mattino [13]. Il principale parametro di efficacia utilizzato negli studi su tiotropio è l’esito spirometrico, considerato un buon surrogato dell’outcome clinico [13]. Fra le variabili spirometriche, il valore del FEV1 è ritenuto generalmente l’outcome principa- le; la sua misurazione può essere effettuata sia prima della somministrazione di una dose di broncodilatatore (pre-dose), per indagare la funzionalità respiratoria nel momento di minor copertura del paziente, sia dopo la somministra- zione (post-dose) per misurare il picco di effi- cacia dell’inalazione. Altri outcome importanti misurati nei trial clinici riguardano il numero di riacutizzazioni, le conseguenti ospedalizzazio- ni e il livello di qualità di vita. La misurazione della qualità della vita dei pazienti con BPCO viene solitamente effettuata attraverso il Saint- George Respiratory Questionnaire (SGRQ), che permette di ottenere uno score variabile fra 0 e 100 con diminuzione della qualità di vita (QoL) all’aumentare del punteggio [13]. All’interno del SGRQ, la dispnea viene valutata attraverso il TDI (Transitional Dyspnea Index), ritenendo significativa dal punto di vista clinico una va- riazione di almeno 1 punto. Effetto sulla funzionalità respiratoria Il programma di sviluppo clinico di tiotropio ha compreso 4 studi con durata di un anno (2 vs placebo e 2 vs ipratropio) e 2 studi di sei mesi (entrambi vs salmeterolo e placebo) che hanno preso in analisi un totale di 2.663 pazienti, di cui 1.308 riceventi tiotropio bromuro. I pazienti riceventi tiotropio hanno manifestato, rispetto a placebo, una maggiore persistenza in terapia e un migliore effetto broncodilatatore valutato mediante FEV1 pre- e post-dose e mediante PEFR (valore del picco di flusso espiratorio) [16]. I due studi randomizzati che hanno con- frontato tiotropio con ipratropio 40 mg/die [17] hanno mostrato una significativa superiorità Trial N. pz/FEV 1 medio al basale (% teorico) Durata Differenza media* FEV 1 pre-dose TIO vs competitor (ml) Differenza media* FEV 1 post-dose TIO vs competitor (ml) TIO vs placebo Beeh, 2006 1.639/45 12 sett 79 128 Calverly, 2003 121/41 6 sett 210 - Celli, 2003 81/38 4 sett 160 220 Casaburi, 2000 470/39 13 sett 150 220 Casaburi, 2002 921/39 12 ms 120-150 190-220 Covelli, 2005 196/39 12 sett 184 265 Dusser, 2006 1.010/48 12 ms 120 - Littner, 2000 169/42 4 sett 150 - Maltais, 2005 261/43 6 sett 150 230 Niewoehner, 2005 1.829/36 6 ms 100 170 O’Donnell, 2004 187/42 6 sett 120 220 Verkindre, 2006 100/35 12 sett 110 210 TIO vs ipratropio Van Noord, 2000 288/41 3 ms 130 50 Vincken, 2002 535/41 12 ms 150 - TIO vs LABA Briggs, 2003 653/38 6 ms 18 46 Brusasco, 2003 1.207/38 6 ms 30 - van Noord, 2005 71/37 6 sett 41 -3 van Noord, 2006 95/38 2 sett - - Tabella II Risultati dei principali trial clinici (anni 2000-2007) che hanno valutato l’efficacia di tiotropio sul miglioramento della funzionalità respiratoria. Modificata da Rice, 2007 [13] * calcolata come variazione media rispetto al baseline FEV 1 = volume espiratorio forzato in 1 secondo; LABA = β2-agonisti a lunga durata d’azione; ms = mesi; sett = settimane; TIO = tiotropio 31© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2010; 11(1) O. Zaniolo, V. Sacchi, R. W. Dal Negro del primo sul secondo per quanto riguarda il miglioramento del valore del FEV1, del PEFR e il minor uso di salbutamolo come terapia al bisogno. Nei due studi con durata di 6 mesi tio- tropio ha mostrato un miglioramento significa- tivamente superiore rispetto a salmeterolo del valore di FEV1 pre- e post-dose, ed entrambi i farmaci sono risultati superiori al placebo [18]. Una review condotta da Rice e colleghi [13] ha analizzato i principali risultati degli studi, regi- strativi e non, pubblicati negli anni 2000-2007 che hanno confrontato tiotropio con placebo e con i principali competitor in termini di effetto sulla funzionalità respiratoria (Tabella II). La review ha evidenziato un aumento rispetto al basale dei valori di FEV1 che si è dimostrato maggiore fra i pazienti trattati con tiotropio ri- spetto a quanto fatto registrare dai soggetti che avevano assunto placebo. Le differenze fra i due gruppi variano in un range compreso fra 128 e 265 ml per ciò che riguarda il FEV1 post-dose e fra 79 e 210 per i valori pre-dose. Studi con- dotti in anni successivi al 2007 hanno prodotto risultati sostanzialmente sovrapponibili a quelli evidenziati da Rice e colleghi [19-21]. Rispetto a ipratropio, il farmaco ha indotto un miglioramen- to del FEV1 pre-dose di 130-150 ml; rispetto ai β-agonisti la maggior efficacia persiste, seppure in misura più contenuta (18-41 ml) [13]. La combinazione tra più broncodilatatori a breve o lunga durata di azione è un’opzio- ne terapeutica prevista dalle linee guida per il trattamento della BPCO. L’associazione di broncodilatatori con diverso meccanismo e durata d’azione permette infatti di migliorare l’efficacia della terapia senza necessariamente aumentare l’entità degli effetti collaterali [12]. Diversi trial, sia su singola dose che della durata di più settimane, hanno dimostrato che la terapia di associazione di tiotropio con salmeterolo o formoterolo determina migliori effetti sul FEV1 rispetto alle singole monoterapie [13,22-27]. A conferma di ciò, la combinazione di tiotropio e formoterolo si è dimostrata superiore a quella di salmeterolo e fluticasone nel migliorare la funzionalità polmonare [28]. Effetto su outcome secondari Dai due trial registrativi che hanno confron- tato l’efficacia di tiotropio con quella di placebo [16] è emersa la miglior efficacia di tiotropio sulla dispnea e sulla comparsa di riacutizza- zioni; anche frequenza e durata dei ricoveri ospedalieri a esse correlati sono risultati signi- ficativamente inferiori con tiotropio. Nell’am- bito delle sperimentazioni cliniche registrative, il farmaco ha ridotto la frequenza di comparsa delle esacerbazioni del 24% (p<0,01) anche ri- spetto a ipratropio [17]. Gli studi successivi hanno sostanzialmente confermato questo effetto: rispetto a placebo, tiotropio riduce sia il numero sia la gravità de- gli episodi di riacutizzazione [13,29,30]. Una metanalisi comprendente i risultati ottenuti su 8.002 pazienti [31] riporta un OR complessivo di avere una o più riacutizzazioni in seguito a trattamento con tiotropio pari a 0,74 (IC 95% = 0,66-0,83) rispetto a placebo e a 0,86 (IC 95% = 0,67-1,11) rispetto a salmeterolo. Secondo la review condotta da Rice e colleghi, l’utilizzo di tiotropio riduce il numero di ospedalizzazio- ni mediamente del 13-42% rispetto a placebo [13]. La metanalisi di Barr e colleghi conferma sostanzialmente tali risultati [31]. Un altro out- come misurato frequentemente nei trial clinici con tiotropio è l’effetto del farmaco sul livello di qualità di vita, misurato attraverso la varia- zione del punteggio SGRQ. Dalla metanalisi di Barr e colleghi è emerso che tiotropio induce un miglioramento medio del punteggio SGRQ vs placebo pari a 3,3 unità (IC 95% = -5,6 – -1,0). È emerso inoltre un aumento della probabilità di raggiungere un miglioramento clinicamente significativo di tale punteggio (OR = 1,9; IC 95% = 1,4-2,7) [31]. Questi risultati sono stati confermati anche da alcuni studi svolti successi- vamente [29,32]. Il trattamento con tiotropio de- termina un effetto positivo sulla tolleranza allo sforzo dei pazienti con BPCO: rispetto a quanto ottenuto con placebo, questo effetto risulta mi- gliore nelle 8 ore successive alla somministra- zione del farmaco, rispetto a placebo. Sempre rispetto a placebo, tiotropio determina anche una significativa riduzione dell’iperinflazione polmonare a riposo e sotto sforzo [13]. Sicurezza clinica Grazie alla sua struttura chimica, tiotropio è poco assorbito dalle membrane cellulari: la sua attività viene così limitata alla regione bronchia- le, organo bersaglio, e gli effetti anticolinergici legati all’assorbimento sistemico risultano mi- nimizzati. I principali effetti avversi associati al farmaco secondo il Riassunto delle Caratteri- stiche del Prodotto sono riportati in Tabella III. La frequenza di tali effetti indesiderati è basa- ta sulle percentuali di incidenza osservate nei pazienti che hanno assunto tiotropio (in totale 9.149) arruolati in 26 studi clinici controllati vs placebo e con un periodo di trattamento com- preso tra quattro settimane e quattro anni [15]. Oba e colleghi hanno recentemente condotto una metanalisi per esaminare l’incidenza degli eventi avversi registrata in 11 trial condotti su tiotropio [33]. In generale, tiotropio è risultato essere ben tollerato in tutti gli studi e il farma- co ha mostrato un tasso di drop-out inferiore a placebo (2-23% vs 8-29%) [33]. Rispetto a placebo, l’incidenza di eventi avversi gravi è apparsa significativamente inferiore nei pazienti trattati con tiotropio (OR = 0,88; IC 95% = 0,81- 0,96); fra i pazienti trattati con tiotropio anche il tasso di mortalità per tutte le cause è risultato lievemente inferiore, senza però raggiungere la significatività statistica (OR = 0,94; IC 95% = 0,82-1,08). 32 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2010; 11(1) Tiotropio nel trattamento della BPCO: esiti clinici ed evidenze economiche Negli studi clinici controllati, l’effetto in- desiderato più comunemente rilevato è stato la secchezza delle fauci, verificatosi in circa il 3% dei pazienti, che ha portato all’interruzione del trattamento in 3 pazienti su 906 negli studi cli- nici a un anno (0,3% dei pazienti trattati) [15]. Nei trial registrativi [16-18] la secchezza delle fauci è risultato essere l’unico effetto avverso con frequenza superiore a quella riscontrata nel gruppo di controllo. Tuttavia, in un’analisi su dati aggregati relativi a 4.435 pazienti trattati con tiotropio e 3.384 trattati con placebo, tale effetto è comparso nell’11,6% dei casi con tio- tropio e nel 3,5% dei controlli [34]. Peraltro, anche se solo una piccola parte del farmaco viene assorbita a livello sistemico, alcuni effetti di classe legati all’attività antico- linergica potrebbero essere indotti anche da tio- tropio a carico di diversi apparati fra cui quello cardiaco, urinario e quello gastrointestinale. Il potenziale del farmaco nel provocare effetti av- versi a livello cardiaco è stato approfondito in diverse analisi [13,31,33] che, nel complesso, non hanno rilevato una correlazione fra l’impie- go di tiotropio e tali eventi. Per quanto riguar- da gli effetti sull’apparato urinario, le evidenze scientifiche riportano dati discordanti: tiotro- pio risulta associato a un lieve ma significativo aumento del tasso di infezioni, ma, secondo la metanalisi di Barr e colleghi [31], non dei casi di ritenzione urinaria. Tuttavia, l’analisi di Ke- sten rileva solo per quest’ultimo tipo di evento un’incidenza maggiore fra i pazienti trattati con tiotropio (0,8% vs 0,1% in placebo) [34]. Il farmaco non sembra essere associato ad altri effetti di classe, come la costipazione [31]. Per quanto riguarda il confronto, in termini di tol- lerabilità, con gli altri farmaci broncodilatatori, la metanalisi condotta da Oba e colleghi ha rilevato per tiotropio un tasso di abbandono della terapia (in contesti sperimentali) inferiore a quello re- gistrato per ipratropio e salmeterolo, e simile a quello relativo a formoterolo e alla combinazio- ne salmeterolo/fluticasone [33]. Infine, il tasso di mortalità legato a tiotropio risulta simile a quello registrato per ipratropio e formoterolo [33]. Il trial UPLIFT Nel 2008 sono stati pubblicati i risultati di un ampio trial clinico controllato, il primo della durata di 4 anni, volto a valutare gli esiti clinici a lungo termine indotti dall’inclusione di tiotro- pio nella terapia di mantenimento della BPCO (gruppo tiotropio), confrontandoli con quelli associati alla terapia raccomandata dalle linee guida GOLD (gruppo di controllo), compren- dente beta-agonisti inalatori a breve e lunga durata d’azione, corticosteroidi, metilxantine e altri farmaci che si fossero resi necessari, con la sola esclusione degli anticolinergici [35]. Il trial, che ha arruolato un elevato numero di pazienti (quasi 6.000 soggetti, provenienti da 490 centri di 37 diversi Paesi), ha permesso di valutare l’efficacia e la sicurezza di tiotropio su una popolazione vasta ed eterogenea e con un orizzonte temporale di medio-lungo termine (quadriennale). L’endpoint primario dello studio era il tasso annuale di declino del FEV1- pre- e post-dose, mentre gli endpoint secondari comprendevano il tasso di declino di FVC (capacità vitale for- zata) e SVC (capacità vitale lenta), il livello di qualità della vita misurato mediante il punteggio SGRQ, il numero di riacutizzazioni e delle ospe- dalizzazioni a esse correlate, e la mortalità per ogni causa oltre che per cause specifiche respi- ratorie. La popolazione arruolata aveva un’età media di 65 anni; il 75% dei soggetti era di sesso maschile e tutti erano fumatori o ex-fumatori. Rispettivamente, il 46%, 44% e 9% dei pazienti si trovava in stadio GOLD II, III, IV. In media, il valore di FEV1 dopo broncodilatazione era di 1,32 litri (48% del predetto). Dei 5.993 pazienti randomizzati, 3.569 hanno completato i 45 mesi dello studio. Il tasso di abbandono è risultato nettamente superiore nel gruppo controllo (44,6 vs 36,2%). L’inclusione di tiotropio nella terapia corrente ha indotto un miglioramento dei valori di FEV1 rispetto al gruppo controllo variabile fra 87 e 103 ml e fra 47 e 65 ml, rispettivamente per il FEV1 pre- e post-dose. Tale miglioramen- to si è mantenuto per tutta la durata del trial, nonostante il declino del FEV1, caratteristico Tabella III Eventi avversi associati a tiotropio [15] * Nessun evento attribuito a tiotropio dagli sperimentatori nei 9.149 pazienti trattati con tiotropio; tuttavia gli eventi sono considerati reazioni avverse al farmaco associate a tiotropio Frequenza Patologie Raro > 1/10.000, < 1/1.000 Insonnia, glaucoma, aumento della pressione intraoculare, tachicardia, palpitazioni, broncospasmo, epistasi, laringite, sinusite, ostruzione intestinale, gengivite, glossite, candidosi orofagea, disfagia, orticaria, prurito, altre reazioni di ipersensibilità (comprese le reazioni immediate), infezioni del tratto urinario Non comune > 1/1.000, < 1/100 Vertigini, cefalea, disordini del gusto, visione offuscata, fibrillazione atriale, faringite, disfonia, tosse, stomatite, malattia da reflusso gastroesofageo, stipsi, nausea, rash cutaneo, disuria, ritenzione urinaria Comune > 1/100,< 1/10 Secchezza delle fauci Non nota* La frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili Disidratazione, gonfiore delle articolazioni 33© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2010; 11(1) O. Zaniolo, V. Sacchi, R. W. Dal Negro della patologia, sia risultato indistinguibile fra i due gruppi. Il punteggio SGRQ medio è ri- sultato significativamente inferiore nel gruppo tiotropio rispetto a quello misurato nel gruppo controllo per tutti i 4 anni di durata dello studio, con una differenza variabile fra 2,3 e 3,3 unità (p < 0,001); anche la percentuale di pazienti che presentava un miglioramento clinicamente significativo del punteggio è risultata superio- re nel gruppo trattato con l’anticolinergico. Per quanto riguarda le riacutizzazioni, nel gruppo tiotropio il tempo alla prima riacutizzazione è risultato significativamente maggiore (16,7 vs 12,5 mesi) e il numero medio di eventi inferiore del 14%. Il tasso di mortalità nella popolazio- ne Intent-To-Treat è risultato pari al 14,9% nel gruppo trattato con tiotropio e al 16,5% in quello controllo; i valori corrispondenti per la popola- zione per protocol sono pari a 14,4% e 16,3%. Tiotropio ha mostrato un profilo di tollerabilità simile a quello di placebo. Per quanto riguarda gli eventi di natura cardiaca, il rischio di infarto del miocardio è risultato inferiore per i pazienti trattati con tiotropio rispetto a quelli trattati con placebo, così come quello di sviluppare insuf- ficienza cardiaca. In conclusione, nei pazienti affetti da BPCO, il trattamento a lungo termine con tiotropio si è dimostrato efficace in termini di miglioramento della funzionalità polmonare, della qualità della vita e dell’incidenza delle riacutizzazioni, mostrando inoltre un’effettiva riduzione della mortalità. Ruolo in terapia Come accennato in precedenza, nella ge- stione della BPCO la terapia farmacologica affianca le strategie volte alla riduzione dei fattori di rischio, come ad esempio la vacci- nazione antinfluenzale o i programmi contro l’abitudine tabagica, ed è mirata al migliora- mento della sintomatologia e alla prevenzione delle riacutizzazioni. I broncodilatatori svolgono un ruolo cen- trale nella gestione routinaria della patologia e sono normalmente assunti sia al bisogno che come terapia regolare. L’uso dei farmaci broncodilatatori, e in particolare il trattamento regolare e continuativo con anticolinergici a lunga durata d’azione (tiotropio), si è dimo- strato efficace in termini di miglioramento della funzionalità polmonare, della qualità della vita e dell’incidenza delle riacutizzazioni, mostran- do inoltre un’effettiva riduzione della mortalità. Tiotropio è un farmaco broncodilatatore con lunga durata di azione (24 ore) e somministra- zione inalatoria per il trattamento regolare e continuativo della BPCO. Secondo le linee gui- da, l’utilizzo di tiotropio è raccomandato in tutti gli stadi di gravità, eccetto nello stadio GOLD I, per i quali la terapia farmacologica non sempre è prescritta o, nei casi in cui è ritenuta necessa- ria, si basa solo sull’impiego di agenti a breve durata. La sua durata di azione, superiore alle 24 ore, e la conseguente monosomministrazione giornaliera, possono indurre vantaggi significa- tivi anche dal punto di vista della compliance e della praticità di impiego rispetto agli altri farmaci appartenenti alla stessa classe (ipra- tropio e oxitropio) che richiedono 2-3 sommi- nistrazioni al giorno. In genere, l’aderenza ai trattamenti di tipo inalatorio è piuttosto bassa [33] ed è noto che nella pratica clinica la neces- sità di frequenti somministrazioni la peggiora ulteriormente. Uno studio retrospettivo svolto nei Paesi Bassi su un totale di 5.330 pazienti ha mostrato tassi di persistenza in terapia dopo 1 anno largamente superiori per tiotropio rispet- to a quelli ottenibili con altri trattamenti per la BPCO (37% vs 14% con ipratropio, 13% con i LABA – β2-agonisti a lunga durata d’azione – e 17% con LABA più salmeterolo/fluticasone) [36]. Risultati simili sono stati ottenuti in uno studio canadese (53% di persistenza in tratta- mento a 12 mesi con tiotropio vs 7-30% con gli altri trattamenti; p < 0,0001) [37]. Secondo le linee guida, con il progredire della patologia (stadi GOLD III e IV), si rende necessario l’uso di farmaci in aggiunta e l’associazione con altre strategie terapeutiche, come per esempio l’os- sigenoterapia, oltre a un continuo supporto del paziente da parte di un team multidisciplinare (Figura 1). I farmaci prescritti in aggiunta sono essenzialmente i glucocorticoidi. Oltre che nel- le fasi acute, il ruolo di questi ultimi nel tratta- mento della patologia stabile dovrebbe essere limitato ai soggetti con FEV1 inferiore al 60% del teorico e/o nei soggetti con frequenti ria- cutizzazioni [12]. Figura 1 Terapia della BPCO ad ogni stadio. Modificata da GOLD, 2008 [12] FEV 1 = volume espiratorio forzato in 1 secondo; FVC = capacità vitale forzata 34 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2010; 11(1) Tiotropio nel trattamento della BPCO: esiti clinici ed evidenze economiche vALUTAZIONE ECONOMICA In letteratura sono presenti numerosi studi che hanno valutato la performance farmacoeco- nomica di tiotropio nel trattamento della BPCO. In alcuni casi si tratta semplicemente di analisi dei costi legati a diverse alternative terapeutiche. In altri casi sono stati messi a confronto i costi e i benefici associati a differenti strategie. La loro rappresentazione sul piano della costo/efficacia e la posizione di una strategia rispetto a un’altra possono fornire informazioni immediate circa il loro rapporto di costo/efficacia (Figura 2). Cen- trando i due assi del piano sul punto individuato dall’incrocio fra costi e benefici della strategia di riferimento (R), si possono identificare due scenari: se la strategia alternativa è associata a un’efficacia maggiore e a un costo minore di R, essa cadrà nel quadrante a destra in basso e sarà definita dominante; all’opposto, se essa presenta costi maggiori ed efficacia minore di R, sarà localizzata nel quadrante a sinistra in alto, e sarà dominata. Il giudizio non è così istantaneo nel caso in cui un’opzione terapeutica risulti contempora- neamente più efficace e più costosa del controllo (quadrante a destra in alto). In tali casi è nec- essario calcolare il rapporto di costo/efficacia incrementale (ICER), che rappresenta il costo marginale da sostenere per ottenere un’unità di beneficio in più (Figura 3). Il successivo con- fronto fra tale costo e le soglie di disponibilità a pagare comunemente adottate permettono di giudicare se esso rappresenta una scelta conve- niente e sostenibile per una data organizzazione sanitaria. Nel caso della BPCO le unità di beneficio sono generalmente espresse come anni di vita guadagnati o come riacutizzazioni evitate. Le analisi di costo/utilità hanno la peculiarità di in- cludere anche la qualità di vita fra gli outcome di efficacia: in questo tipo di tecnica le unità di beneficio corrispondono ai QALYs (anni di vita ponderati per la qualità di vita). Molte delle analisi presenti in letteratura su tiotropio sono valorizzazioni economiche di trial clinici o di dati provenienti dalla pratica clinica reale. Esse sono in genere caratterizzate da un orizzonte temporale breve, tipicamente di 6-12 mesi, e hanno validità specifica per i pazienti inclusi in tali studi. Al fine di proiettare risultati degli studi clinici su un orizzonte temporale lifetime o di trasporre a differenti contesti sociali e geografici gli esiti osservati in ambito sperimentale, si sta diffondendo in modo crescente lo svolgimento di analisi basate sull’uso di tecniche di model- lizzazione. Studi osservazionali Un’analisi retrospettiva del 2007 [38] ha confrontato costi ed efficacia dei principali β-agonisti e anticolinergici inalatori utilizzati nella terapia della BPCO. L’efficacia dei trat- tamenti era espressa come impatto sulla qualità di vita e derivava dall’aggregazione dei risul- tati degli studi pubblicati dal 1980 al 2006. Nell’analisi sono stati considerati solo i costi sanitari diretti (costi di acquisizione dei farmaci, delle visite mediche e delle ospedalizzazioni). L’ICER relativo al trattamento con tiotropio confrontato con placebo è risultato di 26.094 $/ QALY. Lo stesso indicatore calcolato per salme- terolo vs placebo è risultato superiore (41.000 $/QALY). Dal confronto diretto emerge che tiotropio domina ipratropio, presentando costi totali lievemente inferiori (400 $/anno/paziente) a fronte di un’efficacia superiore. Risultati si- mili sono stati ottenuti in un’analisi spagnola di costo/efficacia [39], che ha confrontato costi ed efficacia di tiotropio, salmeterolo e ipratropio. I costi considerati sono anche in questo caso i soli costi sanitari diretti, mentre i dati di effica- cia sono stati tratti da due trial di confronto di- retto fra tiotropio e i competitor. Considerando i soli costi di acquisizione dei farmaci, l’ICER relativo all’utilizzo di tiotropio risulta di € 183 vs ipratropio (1 anno di terapia) e di € 75 vs salmeterolo (6 mesi di terapia) per la riduzione di un punto del punteggio SGRQ; i valori cor- Figura 2 Rappresentazione grafica della dominanza sul piano della costo/efficacia Figura 3 Rappresentazione grafica del rapporto di costo/efficacia incrementale C/E incr = costo/efficacia incrementale; C incr = costo incrementale; E incr = efficacia incrementale; S1= strategia da valutare; S = strategia di confronto 35© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2010; 11(1) O. Zaniolo, V. Sacchi, R. W. Dal Negro rispondenti per ottenere l’aumento di un punto del TDI risultano pari a 615 e a 192 euro, e pari a 4 e a 3 euro per indurre un aumento di 1 ml del FEV1. Parallelamente a queste elaborazio- ni, gli Autori hanno confrontato i tre farmaci in termini di impatto sul budget del Servizio Sanitario Nazionale indotto dal loro utilizzo; l’analisi ha rilevato un’ampia riduzione corre- lata al trattamento con tiotropio sia del numero di riacutizzazioni (-37% rispetto a ipratropio e -25% rispetto a salmeterolo) sia delle giornate di degenza (-33% e -14%, rispettivamente). Secondo tali dati l’impiego di tiotropio rispetto a ipratropio indurrebbe un risparmio in spese ospedaliere pari a circa 102 mila euro all’anno ogni 100.000 abitanti iscritti al Servizio Sani- tario Nazionale. Rispetto all’uso di salmeterolo tale risparmio è stato stimato in 45 mila euro ogni sei mesi. La costo/efficacia di tiotropio è stata con- frontata con quella di ipratropio anche in Olan- da e in Belgio attraverso un’analisi economica svolta in parallelo a due trial clinici di confronto diretto [40]. I principali outcome di efficacia considerati nello studio sono stati il numero di pazienti con un significativo miglioramento del punteggio SGRQ e il numero di riacutizzazioni; l’utilizzo di risorse è stato registrato in maniera prospettica nel corso dei trial e riguarda le ospe- dalizzazioni, gli accessi in pronto soccorso, le visite mediche, gli esami diagnostici e il costo dei farmaci. Il maggior costo di acquisizione di tiotropio, pari a € 180 per paziente per anno, è risultato in parte bilanciato da una riduzione dei costi associati ai ricoveri ospedalieri e alle visite mediche, determinando un ICER pari a € 1.084 per paziente con un rilevante miglioramento nel SGRQ. Dall’analisi è emerso che la probabilità di tiotropio di essere costo/efficace è pari al 72% assumendo una disponibilità a pagare di 2.000 euro per paziente con miglioramento significa- tivo del punteggio SGRQ. Il costo incrementa- le per riacutizzazione evitata è risultato di 667 euro. Focalizzato in modo specifico sull’onere correlato alla gestione delle riacutizzazioni è lo studio condotto da Drescher e colleghi nel 2008 [41]. Gli Autori hanno analizzato retro- spettivamente i dati relativi a 174 pazienti con BPCO ammessi al Washington Hospital Center a causa della comparsa di riacutizzazioni nei 3 mesi successivi all’inserimento di tiotropio nel prontuario ospedaliero. Questi dati sono stati confrontati con quelli relativi a un gruppo di controllo costituito da 181 pazienti con simili caratteristiche, ricoverati nello stesso ospedale a causa della BPCO in un periodo di tempo pre- cedente a tale inserimento. L’utilizzo di tiotropio risulta correlato a una riduzione significativa del numero medio di dosi di broncodilatatori assunte durante ciascun ricovero (10,6 vs 13,6), dell’utilizzo di terapie di associazione compren- denti β-agonisti a breve durata di azione e ipra- tropio (1,9 vs 6,7 dosi), della durata dei ricoveri (5,5 vs 6,5 giorni) e del costo medio relativo ai farmaci broncodilatatori ($ 89,0 vs 107,9). L’in- cidenza di eventi avversi e la mortalità causata da complicazioni polmonari sono risultate simili nei due gruppi. In un articolo pubblicato su Pharmacoeco- nomics nel 2004 [42], Friedman e colleghi han- Studio Terapia Risultati Oba, 2007 [38] TIO SALM IPRA Placebo TIO - vs placebo: 26.094 $/QALY SALM - vs placebo: 41.000 $/QALY TIO - vs IPRA: dominante García Ruiz, 2005 [39] TIO SALM IPRA TIO - vs IPRA: 182,67 €/riduzione di 1 punto SGRQ TIO - vs SALM: 75,48 €/riduzione di 1 punto SGRQ Analisi di Budget Impact: TIO - vs IPRA: -102.548 €/anno/100.000 abitanti TIO - vs SALM: -45.420 €/6 mesi/100.000 abitanti Oostenbrink, 2004 [40] TIO IPRA TIO - vs IPRA: 1.084 €/pz con significativo miglioramento in SGRQ - 667 €/riacutizzazione evitata - Drescher, 2008 [41] TIO TS TIO - vs TS: Dosi di broncodilatatore/ricovero: 10,6 - vs 13,6 Dosi associazioni SABA + ipratropio: 1,9 - vs 6,7 Durata ricoveri: 5,5 - vs 6,5 gg Costi farmaceutici: $ 89,0 - vs 107,9 Incidenza di eventi avversi e mortalità per complicazioni - polmonari: sovrapponibile Friedman, 2004 [42] TIO + TS TS TIO vs TS: - N riacutizzazioni: -20% - N ospedalizzazioni: -44% - N giorni di degenza: -50% - Costo (farmaci esclusi): -1.043 $/anno/pz - De Lucas, 2005 [43] TIO + TS TS TIO - vs TS: 320 € /riacutizzazione evitata Tabella IV Risultati delle analisi economiche osservazionali revisionate IPRA = ipratropio; SABA = β 2 -agonisti a breve durata d’azione; SALM = salmeterolo; SGRQ = S. George Respiratory Questionnaire; TIO = tiotropio; TS = terapia standard 36 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2010; 11(1) Tiotropio nel trattamento della BPCO: esiti clinici ed evidenze economiche no valutato l’impatto sui costi sanitari indotto dall’introduzione di tiotropio nella terapia per la BPCO. Lo studio è basato sui dati raccolti prospetticamente in due trial registrativi che hanno confrontato tiotropio in aggiunta alla te- rapia standard rispetto alla sola TS (composta da farmaci broncodilatatori eccetto anticoliner- gici e β-agonisti a lunga durata d’azione) [16]. L’impiego del farmaco è risultato correlato a una riduzione significativa del numero di riacu- tizzazioni (-20%), di ospedalizzazioni (-44%) e di giorni di degenza (-50%) permettendo un risparmio di circa $ 1.000 per anno per pazien- te. Tale risparmio non tiene conto della spesa farmaceutica, presumibilmente maggiore per tiotropio; tuttavia è ragionevole ipotizzare, sulla base del costo annuo del farmaco emerso dalle precedenti analisi, che tale costo abbatta solo parzialmente il risparmio stimato. Un altro studio che ha analizzato la per- formance farmacoeconomica dell’impiego di tiotropio + terapia standard (β-agonisti e corti- costeroidi) rispetto alla sola terapia standard (+ placebo) ha stimato un costo incrementale pari a 320 euro per riacutizzazione evitata [43]. In Tabella IV sono riassunti i principali risultati delle analisi economiche fin qui descritte. Modelli farmacoeconomici Fra i modelli farmacoeconomici sviluppati per stimare la costo/efficacia di tiotropio nella gestione della BPCO vi è quello realizzato per Canada e Olanda da Oostenbrink e colleghi [44], successivamente adattato a numerosi altri Paesi. Nello studio viene confrontata la costo/ efficacia di tre broncodilatatori (tiotropio, ipra- tropio e salmeterolo) mediante l’implementa- zione di un modello di Markov, strutturato in stati caratterizzati dal grado di severità della malattia e dalla frequenza delle riacutizzazio- ni (stati II-IV della classificazione GOLD). La probabilità di transizione fra gli stati derivano dai sei trial registrativi di tiotropio. La stima delle risorse utilizzate è stata effettuata sulla base di dati di letteratura specifica per i due con- testi socio-geografici. Il modello ha predetto, su un orizzonte temporale di 1 anno, una differen- za media nel numero di riacutizzazioni di 0,17 (IC 95%: -0,02 – +0,37) a favore di tiotropio rispetto a salmeterolo; nel ramo ipratropio le riacutizzazioni sono risultate ancora più fre- quenti (+0,12 e +0,29 in confronto rispettiva- mente a salmeterolo e a tiotropio). Il numero di mesi ponderati per la qualità di vita vissuti con tiotropio risulta lievemente maggiore rispetto agli altri due gruppi, senza però raggiungere la significatività statistica. In Olanda il costo to- tale per paziente/anno è risultato inferiore per tiotropio (€ 1.760 contro € 1.802 di salmeterolo e € 1.930 di ipratropio), che dunque domina sia salmeterolo che ipratropio. In Canada il costo dei tre farmaci è pressoché sovrapponibile (€ 1.309 per tiotropio, € 1.306 per salmeterolo e € 1.307 per ipratropio), inducendo un limita- to costo incrementale per QALY, pari a circa € 150 vs salmeterolo e a € 120 vs ipratropio. L’adattamento dello stesso modello in Grecia [45] e in Giappone [46] ha prodotto risultati che sostanzialmente confermano quelli olan- desi, associando a tiotropio un costo minore di terapia e un’efficacia superiore alle alternative. Nell’adattamento di questo modello al contesto sanitario spagnolo l’orizzonte temporale è stato ampliato a 5 anni [47]. Il consumo di risorse è stato tratto da due studi che avevano misurato i costi di trattamento legati ai pazienti con BPCO in Spagna, includendo anche una parte dei costi legati ai giorni di lavoro persi in caso di riacu- tizzazione grave (costi indiretti). Tiotropio ha indotto un guadagno in termini di mesi liberi da riacutizzazioni (46,83 con tiotropio, 45,29 con salmeterolo e 44,89 con ipratropio), di anni di vita (4,19, 4,12 e 4,13 rispettivamente) e di QALYs (3,15, 3,02 e 3,00), a fronte di un leggero incremento dei costi complessivi del quinquennio (€ 6.424, € 5.869, € 5.181) rispetto agli altri trattamenti considerati. Tiotropio vs salmeterolo ha determinato un ICER di 4.100 euro/QALY. Il valore corrispondente emerso dal confronto con ipratropio è pari a circa 8.000 €/QALY. Il costo incrementale di salmeterolo vs ipratropio per QALY guadagnato è risultato decisamente più elevato (€ 38.931). Uno studio statunitense del 2008 [48] ha stimato le conseguenze economiche dell’inclusione di tiotropio nella terapia della BPCO, confrontando i dati relativi a 702 pa- zienti trattati con ipratropio nel corso dell’anno 2004 all’interno del Veterans Affairs Medical Center con quelli di un’ipotetica popolazione con caratteristiche simili riceventi tiotropio. Dal modello implementato è emerso un ICER associato a tiotropio pari a $ 2.360 per riacu- tizzazione evitata. La costo/efficacia del far- maco migliora con l’aggravarsi della patologia: tiotropio è risultato dominante nei pazienti con un grado molto severo di BPCO, o in pazienti con una precedente ospedalizzazione correlata alla patologia. Un’analisi spagnola con orizzonte tempo- rale di lungo termine (13 anni) ha confrontato tiotropio e ipratropio, combinando la frequen- za delle riacutizzazioni, stimata in due ampie metanalisi, con il tasso di mortalità ad esse correlato. Dall’analisi è emerso un ICER rela- tivo a tiotropio vs ipratropio pari a € 4.208 per anno di vita guadagnato [49]. La pubblica zione nel 2008 dei risultati del trial UPLIFT [35] ha permesso la realizzazione di un modello di simulazione basato su risultati sperimentali di lungo periodo e relativi a una coorte più ampia rispetto alle analisi precedenti [50]. Tale mod- ello Markoviano probabilistico ha valutato le conseguenze dell’inclusione di tiotropio nella terapia corrente per la BPCO nel contesto 37© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2010; 11(1) O. Zaniolo, V. Sacchi, R. W. Dal Negro sanitario italiano, su un orizzonte temporale lifetime. Gli stati di Markov che compongono il modello corrispondono agli stadi GOLD II, III e IV e al decesso del paziente; questo rap- presenta una peculiarità rispetto alla maggior parte dei precedenti modelli che, basandosi su trial a breve termine non comprendevano il tasso di mortalità fra gli outcome di efficacia considerati. La microsimulazione, effettuata a livello paziente, ha utilizzato la distribuzi- one basale dei parametri riportata da studi osservazionali italiani. Il declino naturale del FEV1 e l’effetto dell’assunzione di tiotropio su questo parametro ricalcano quelli presentati nello studio UPLIFT, così come avviene per l’evoluzione dei punteggi di qualità della vita. Il tasso di mortalità considerato nel modello de- riva dai dati ISTAT per la popolazione generale aggiustati per il rischio relativo correlato allo status di fumatore (o ex-fumatore), e al declino del FEV1, e per l’effetto di tiotropio sul rischio di morte, osservato in UPLIFT. Il consumo di risorse legato a ciascuno stadio GOLD è stato stimato mediante la combinazione dei dati raccolti in due studi osservazionali nazionali [8,9]; la valorizzazione di tali risorse è stata effettuata sulla base di prezzi e tariffe italiane correnti. Secondo i risultati della simulazione, un paziente trattato con tiotropio guadagna in media, rispetto a un soggetto ricevente la sola terapia corrente, 0,5 anni di vita; espresso il numero di QALYs, il guadagno risulta pari a 0,42. La riduzione del numero di riacutizzazio- ni è risultata pari a 0,79 eventi. La spesa media per paziente trattato lifetime con tiotropio am- monta a € 33.484 contro i € 30.127 relativi alla terapia corrente: il costo incrementale risulta pari a € 3.357, che rapportato al guadagno in termini di efficacia determina un ICER di € 6.698 per anno di vita guadagnato, di € 7.916 per QALY guadagnato e di € 4.240 per riacu- tizzazione evitata. L’analisi di sensibilità che ha esaminato la dispersione delle stime di costo/utilità evidenzia che la strategia basata sull’utilizzo di tiotropio presenta sempre costi e benefici maggiori rispetto alla terapia cor- rente, con un costo incrementale per QALY guadagnato variabile (IC 95%) fra € 4.109 e € 11.541. Lo studio ha valutato anche la perfor- mance farmacoeconomica di tiotropio in uno scenario alternativo in cui è stato eliminato dal modello ogni effetto diretto del farmaco sulla mortalità, ipotizzando quindi che l’effetto di tiotropio sul valore del FEV1 sia l’unico re- sponsabile della differenza di mortalità fra i due rami. I risultati emersi da questo scenario stimano valori inferiori sia come guadagno di anni di vita sia come costi incrementali di tiotropio, determinando un rapporto di costo/ efficacia incrementale simile a quello relativo allo scenario base. I risultati delle analisi eco- nomiche basate su studi di modeling revision- ate sono riassunti in Tabella V. CONCLUSIONI Tiotropio è l’unico broncodilatatore antico- linergico a lunga durata d’azione disponibile sul mercato. Il profilo di tollerabilità e di efficacia, valutata come effetto sulla funzionalità polmo- nare, sul rischio di riacutizzazioni, sulla morta- lità e sulla qualità di vita, emerso da numerosi studi clinici giustifica il suo inserimento fra le terapie raccomandate per il trattamento della bronco pneumopatia cronica ostruttiva a partire dallo stadio II GOLD. La monosomministra- zione giornaliera permette inoltre di favorire l’aderenza del paziente alla terapia. A fronte di tali aspetti positivi, l’inclusione di tiotropio nella terapia corrente della BPCO comporta un aumento dei costi farmaceutici. La revisione di alcune analisi di costo di terapia incentrate su tiotropio ha rilevato che il suo inserimento nel- la terapia di mantenimento permette di ridurre il rischio di riacutizzazioni e, di conseguenza, frequenza e costi dei ricoveri ospedalieri ad esse correlati. Il risparmio che ne deriva bilancia, in parte o completamente a seconda dello studio revisionato, l’aumento della spesa farmaceu- tica. Dalla revisione delle principali analisi di costo/efficacia emerge che tiotropio, a seconda dei contesti geografici, domina (minori costi a fronte di maggiore efficacia) ipratropio e sal- meterolo o induce rispetto ad essi un costo per esacerbazione evitata variabile fra poche decine di euro e € 2.400. Rispetto a placebo (entrambi in aggiunta alla terapia corrente), tiotropio indu- ce un costo per riacutizzazione evitata variabile fra 320 e 4.200 euro. Il modello, basato sui dati del trial UPLIFT, primo studio che ha valutato l’effetto di tiotropio Tabella V Principali risultati dei modelli farmacoeconomici analizzati IPRA = ipratropio; SALM = salmeterolo; TIO = tiotropio; TC = terapia corrente Studio Terapia Risultati Iannazzo, 2010 [50] TIO + TC TC TIO - vs TC: 6.698 €/anno di vita guadagnato - 7.916 €/QALY - 4.240 €/riacutizzazione evitata - Brosa, 2009 [49] TIO IPRA TIO - vs IPRA: 4.208 €/anno di vita guadagnato Onukwugha, 2008 [48] TIO IPRA TIO - vs IPRA: 2.360 $/riacutizzazione evitata - Dominante per pz con BPCO - molto severa Rutten-van Mölken, 2007 [47] TIO SALM IPRA TIO - vs SALM: 4.118 €/QALY TIO - vs IPRA: ca. 8.000 €/QALY SALM - vs IPRA: 38.931 €/QALY Maniadakis, 2006 [45] Nishimura, 2005 [46] TIO SALM TIO - vs SALM: dominante Oostenbrink, 2005 [44] - Olanda TIO SALM IPRA TIO - vs SALM: dominante TIO - vs IPRA: dominante SALM - vs IPRA: dominante Oostenbrink, 2005 [44] - Canada TIO SALM IPRA TIO - vs SALM: 143 €/QALY TIO - vs IPRA: ca. 120 €/QALY SALM - vs IPRA: dominante 38 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2010; 11(1) Tiotropio nel trattamento della BPCO: esiti clinici ed evidenze economiche nel medio-lungo periodo e su una vasta popola- zione, ha stimato un costo incrementale di tiotro- pio rispetto alla terapia corrente per guadagnare un anno di vita pari in media a 6.700 euro. Molti Paesi, su suggerimento del WHO [51], giudica- no l’adeguatezza o meno dell’onere da sostenere per unità di beneficio in base alla considerazione che un sistema socio-economico non dovrebbe spendere per produrre salute più di quanto po- trebbe recuperare grazie alla maggior sopravvi- venza dei destinatari dell’intervento sanitario. Il Prodotto Interno Lordo (PIL) pro-capite è consi- derato un buon proxy della potenziale produtti- vità del paziente in un anno. Il WHO considera “molto costo/efficace” un intervento sanitario il cui costo per Disability Adjusted Life Year (DALY) sia inferiore al PIL pro-capite. Dal mo- mento che il concetto di DALY combina la pre- morienza rispetto all’aspettativa di vita con gli anni di vita produttiva persi a causa di disabilità, il beneficio in termini di DALY dell’intervento valutato sarà almeno pari a quello misurato in termini di anni di vita guadagnati. L’adozione di tale soglia appare pertanto appropriata (e con- servativa, nel caso in cui l’intervento induca un beneficio anche in termini di disabilità evitata) anche in riferimento al costo per anno di vita guadagnato. L’ICER di tiotropio emerso dal modello basato sul trial UPLIFT è ampiamente inferiore al valore del PIL pro-capite italiano, che è pari a circa 26.000 euro [52]. Fra le analisi di costo/utilità, il modello di Markov costruito sui dati UPLIFT ha stimato un costo incremen- tale per QALY guadagnato rispetto alla sola te- rapia corrente variabile in un range compreso fra 4 e 11 mila euro. La performance di tiotropio risulta particolarmente soddisfacente se con- frontata con i risultati economici conseguiti da altri farmaci utilizzati nella terapia della BPCO (Tabella VI). In un modello di Markov svilup- pato per gli Stati Uniti l’ICER di salmeterolo, fluticasone e della terapia di combinazione dei due rispetto all’impiego di broncodilatatori a breve durata d’azione assunti al bisogno risulta pari a $ 56.519, $ 62.833, e $ 52.046 per QALY guadagnato [53]. Un’altra analisi statunitense basata su un modello con orizzonte temporale lifetime ha stimato un ICER di salmeterolo e salmeterolo/fluticasone entrambi rispetto alla terapia basata sull’assunzione al bisogno di farmaci a breve durata d’azione pari a 20.797 $/QALY e 33.865 $/QALY [54]. In Canada, il costo incrementale per QALY guadagnato me- diante l’utilizzo della combinazione salmete- rolo/fluticasone rispetto alla terapia standard è risultato pari a Can$ 74.887 [55]. È altresì utile confrontare i valori di costo/utilità emersi dagli studi revisionati con parametri-soglia comune- mente adottati al fine di definire se il costo che una data società dovrebbe sopportare per l’ot- tenimento di un determinato beneficio clinico è accettabile e sostenibile. In termini di costo per QALY esistono varie soglie che variano in base al Paese considerato e al periodo storico. Negli anni ‘90 era considerato conveniente un rapporto di costo/efficacia incrementale inferio- re a US$ 20,000-25,000/QALY [56,57]. Kanis e Jonnson [58] hanno più recentemente suggerito un valore soglia di disponibilità a pagare pari a US$ 30,000 per QALY. Il NICE (National Institute for Clinical Excellence) per il Regno Unito considera costo/efficace un intervento che presenta un costo pari a 30.000 sterline per QALY guadagnato [59]. Nel complesso, i valori emersi dalle analisi revisionate in questo studio sono largamente inferiori a queste soglie, con- fermando il buon rapporto fra costi e benefici incrementali dell’inclusione di tiotropio nella terapia di mantenimento. DISCLOSURE La presente analisi è stata supportata da Boehringer Ingelheim Italia e Pfizer Italia. Studio Terapia Paese Orizzonte temporale Costo/efficacia (ICER) Oba, 2009 [53] SALM FLU SALM + FLU Placebo Stati Uniti 3 anni SALM vs Pl: 56.519 $/QALY FLU vs Pl: 62.833 $/QALY SALM + FLU vs Pl: 52.046 $/QALY Earnshaw, 2009 [54] SALM FLU SALM + FLU Placebo Stati Uniti Lifetime SALM vs Pl: 20.797 $/QALY FLU vs Pl: dominato SALM + FLU vs Pl: 33.865 $/QALY Spencer, 2005 [55] SALM + FLU Placebo Canada 25 anni SALM + FLU vs Pl: 74.887 Can$/QALY Tabella VI Risultati economici conseguiti da altri farmaci (diversi da tiotopio) nella terapia della BPCO FLU = fluticasone; Pl = placebo; SALM = salmeterolo 39© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2010; 11(1) O. Zaniolo, V. Sacchi, R. W. Dal Negro BIBLIOGRAFIA WHO - World Health Organization, 2007. Global surveillance, prevention and control of Chronic Respiratory 1. Diseases: A comprehensive approach. Disponibile on line all’indirizzo http://www.who.int/gard/publications/ GARD_Manual/en/index.html (ultima consultazione dicembre 2009) European Respiratory Society and European Lung Foundation. The European Lung White Book: The First Com-2. prehensive Survey on Respiratory Health in Europe. Sample chapter on COPD. 2003 Viegi G, Pedreschi M, Pistelli F, Di Pede F, Baldacci S, Carrozzi L et al. Prevalence of airways obstruction in a 3. general population: European Respiratory Society vs American Thoracic Society definition. Chest 2000; 117 (5 Suppl 2): 339S-345S Progetto Mondiale Broncopneumopatia Cronica Ostruttiva. Informazioni sulla BPCO. Disponibile on line all’in-4. dirizzo http://www.goldcopd.it/ (ultima consultazione marzo 2009) SDO – Schede di dimissione ospedaliera 2005. Statistiche sui ricoveri ospedalieri. Disponibile on line all’indiriz-5. zo http://www.ministerosalute.it/programmazione/sdo/ric_informazioni/default.jsp (ultima consultazione: marzo 2009) DRG. Decreto del Ministero della Salute del 12/09/2006. Ricognizione e primo aggiornamento delle tariffe mas-6. sime per la remunerazione delle prestazioni sanitarie. Supplemento Ordinario alla Gazzetta Ufficiale n. 289 del 13/12/2006 Dal Negro R, Rossi A, Cerveri I. The burden of COPD in Italy: results from the confronting COPD survey. 7. Respir Med 2003; 97: S43-S50 Lucioni C, Donner CF, De Benedetto F, Lusuardi M, Mazzi S, Paggiaro PL et al. I costi della broncopneumopatia 8. cronica ostruttiva: la fase prospettica dello Studio ICE (Italian Costs for Exacerbations in COPD). PharmacoEco- nomics - Italian Research Articles 2005; 7: 119-34 Koleva D, Motterlini N, Banfi P, Garattini L; Study Group BIC. Healthcare costs of COPD in Italian referral centres: 9. a prospective study. Respir Med 2007; 101: 2312-20 Dal Negro RW, Tognella S, Tosatto R, Dionisi M, Turco P, Donner CF. Costs of chronic obstructive pulmonary 10. disease (COPD) in Italy: the SIRIO study (social impact of respiratory integrated outcomes). Respir Med 2008; 102: 92-101 Lee TA, Sullivan SD, Buist AS, Vollmer W, Weiss KB. Estimating the future economic burden of COPD. Poster 11. Presentation, ATS International Conference, San Diego, 2006 GOLD - Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Progetto mondiale BPCO per la diagnosi, il trat-12. tamento e la prevenzione della broncopneumopatia cronica ostruttiva. Aggiornamento 2008 Rice KL, Kunisaki KM, Niewoehner DE. Role of tiotropium in the treatment of COPD. 13. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2007; 2: 95-105 Scullion JE. The development of anticholinergics in the management of COPD. 14. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2007; 2: 33-40 Spiriva15. ® (tiotropio) - Riassunto delle Caratteristiche di Prodotto Casaburi R, Mahler DA, Jones PW, Wanner A, San PG, ZuWallack RL et al. A long-term evaluation of once-daily 16. inhaled tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2002; 19: 217-24 Vincken W, van Noord JA, Greefhorst AP, Bantje TA, Kesten S, Korducki L et al. Dutch/Belgian Tiotropium Study 17. Group. On behalf of the Dutch/Belgian Tiotropium Study Group. Improved health outcomes in patients with COPD during 1 yr’s treatment with tiotropium. Eur Respir J 2002; 19: 209-16 Brusasco V, Hodder R, Miravitlles M, Korducki L, Towse L, Kesten S. Health outcomes following treatment for 18. six months with once daily tiotropium compared with twice daily salmeterol in patients with COPD. Thorax 2003; 58: 399-404 Freeman D, Lee A, Price D. Efficacy and safety of tiotropium in COPD patients in primary care-the SPiRiva Usual 19. CarE (SPRUCE) study. Respir Res 2007; 8: 45 Moita J, Bárbara C, Cardoso J, Costa R, Sousa M, Ruiz J et al. Tiotropium improves FEV1 in patients with COPD 20. irrespective of smoking status. Pulm Pharmacol Ther 2008; 21: 146-51 Johansson G, Lindberg A, Romberg K, Nordström L, Gerken F, Roquet A. Bronchodilator efficacy of tiotropium 21. in patients with mild to moderate COPD. Prim Care Respir J 2008; 17: 169-75 40 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2010; 11(1) Tiotropio nel trattamento della BPCO: esiti clinici ed evidenze economiche Tashkin DP, Littner M, Andrews CP, Tomlinson L, Rinehart M, Denis-Mize K. Concomitant treatment with nebulized 22. formoterol and tiotropium in subjects with COPD: a placebo-controlled trial. Respir Med 2008; 102: 479-87 Tashkin DP, Pearle J, Iezzoni D, Varghese ST. Formoterol and tiotropium compared with tiotropium alone for treat-23. ment of COPD. COPD 2009; 6: 17-25 Hanania NA, Boota A, Kerwin E, Tomlinson L, Denis-Mize K. Efficacy and safety of nebulized formoterol as 24. add-on therapy in COPD patients receiving maintenance tiotropium bromide: Results from a 6-week, randomized, placebo-controlled, clinical trial. Drugs 2009; 69: 1205-16 Vogelmeier C, Kardos P, Harari S, Gans SJ, Stenglein S, Thirlwell J. Formoterol mono- and combination therapy 25. with tiotropium in patients with COPD: a 6-month study. Respir Med 2008; 102: 1511-20 Welte T, Miravitlles M, Hernandez P, Eriksson G, Peterson S, Polanowski T et al. Efficacy and tolerability of bu-26. desonide/formoterol added to tiotropium in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2009; 180: 741-50 Singh D, Brooks J, Hagan G, Cahn A, O’Connor BJ. Superiority of “triple” therapy with salmeterol/fluticasone 27. propionate and tiotropium bromide versus individual components in moderate to severe COPD. Thorax 2008; 63: 592-8 Rabe KF, Timmer W, Sagkriotis A, Viel K. Comparison of a combination of tiotropium plus formoterol to salmeterol 28. plus fluticasone in moderate COPD. Chest 2008; 134: 255-62 Tonnel AB, Perez T, Grosbois JM, Verkindre C, Bravo ML, Brun M. TIPHON study group. Effect of tiotropium 29. on health-related quality of life as a primary efficacy endpoint in COPD. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2008; 3: 301-10 Rodrigo GJ, Nannini LJ. Tiotropium for the treatment of stable chronic obstructive pulmonary disease: a systematic 30. review with meta-analysis. Pulm Pharmacol Ther 2007; 20: 495-502 Barr RG, Bourbeau J, Camargo CA, Ram FS. Tiotropium for stable chronic obstructive pulmonary disease: a meta-31. analysis. Thorax 2006; 61: 854-62 Chan CK, Maltais F, Sigouin C, Haddon JM, Ford GT, SAFE Study Group. A randomized controlled trial to assess 32. the efficacy of tiotropium in Canadian patients with chronic obstructive pulmonary disease. Can Respir J 2007; 14: 465-72 Oba Y, Zaza T, Thameem DM. Safety, tolerability and risk benefit analysis of tiotropium in COPD. 33. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2008; 3: 575-84 Kesten S, Jara M, Wentworth C, Lanes S. Pooled clinical trial analysis of tiotropium safety. 34. Chest 2006; 130: 1695-703 Tashkin DP, Celli B, Senn S, Burkhart D, Kesten S, Menjoge S et al; UPLIFT Study Investigators. A 4-year trial of 35. tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2008; 359: 1543-54 Breekveldt-Postma NS, Koerselman J, Erkens JA, Lammers JW, Herings RM. Enhanced persistence with tiotropium 36. compared with other respiratory drugs in COPD. Respir Med 2007: 101; 1398-405 Cramer JA, Bradley-Kennedy C, Scalera A. Treatment persistence and compliance with medications for chronic 37. obstructive pulmonary disease. Can Respir J 2007; 14: 25-9 Oba Y. Cost-effectiveness of long-acting bronchodilators for chronic obstructive pulmonary disease. 38. Mayo Clin Proc 2007; 82: 575-82 García Ruiz AJ, Leiva Fernández F, Martos Crespo F. Cost-effectiveness analysis of tiotropium compared to ipra-39. tropium and salmeterol. Arch Bronconeumol 2005; 41: 242-8 Oostenbrink JB, Rutten-van Mölken MP, Al MJ, Van Noord JA, Vincken W. One-year cost-effectiveness of tiotro-40. pium versus ipratropium to treat chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2004; 23: 241-9 Drescher GS, Carnathan BJ, Imus S, Colice GL. Incorporating tiotropium into a respiratory therapist-directed 41. bronchodilator protocol for managing in-patients with COPD exacerbations decreases bronchodilator costs. Respir Care 2008; 53: 1678-84 Friedman M, Menjoge SS, Anton SF, Kesten S. Healthcare costs with tiotropium plus usual care versus usual care 42. alone following 1 year of treatment in patients with chronic obstructive pulmonary disorder (COPD). Pharmaco- economics 2004; 22: 741-9 41© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2010; 11(1) O. Zaniolo, V. Sacchi, R. W. Dal Negro De Lucas P, Rodríguez JM, Gobartt E, Soto J, Martin A. Pharmacoeconomic evaluation of tiotropium in the treat-43. ment of patients with chronic obstructive pulmonary disease in Spain. ISPOR Eighth European Congress. Florence, Italy. November, 2005. Value Health 2005; 8: 6 Oostenbrink JB, Rutten-van Mölken MP, Monz BU, FitzGerald JM. Probabilistic Markov model to assess the 44. cost-effectiveness of bronchodilator therapy in COPD patients in different countries. Value Health 2005; 8: 32-46 Maniadakis N, Tzanakis N, Fragoulakis V, Hatzikou M, Siafakas N. Economic evaluation of tiotropium and sal-45. meterol in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) in Greece. Curr Med Res Opin 2006; 22: 1599-607 Nishimura S, Kobayashi M, Hasegawa T. Cost-Effectiveness Analysis of tiotropium for Chronic Obstructive Pul-46. monary Disease (COPD) patients in Japan. ISPOR Tenth Annual International Meeting, 2005. Washington, DC, USA. Value Health 2005; 8: 3 Rutten-van Mölken MP, Oostenbrink JB, Miravitlles M, Monz BU. Modelling the 5-year cost effectiveness of 47. tiotropium, salmeterol and ipratropium for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease in Spain. Eur J Health Econ 2007; 8: 123-35 Onukwugha E, Mullins CD, DeLisle S. Using cost-effectiveness analysis to sharpen formulary decision-making: 48. the example of tiotropium at the Veterans Affairs health care system. Value Health 2008; 11: 980-8 Brosa M, Díaz S, Miravitlles M, Gonzalez-Rojas N, Nieves D. Cost-effectiveness analysis of tiotropium in the 49. treatment of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) patients in Spain. ISPOR 12th Annual European Congress. Paris, France. October, 2009 Iannazzo S, Zaniolo O, Carsi M. Pharmacoeconomic Evaluation of Tiotropium Bromide in the Long Term Treat-50. ment of COPD in Italy. Abstract accettato per l’8th European Conference on Health Economics (ECHE 2010), Helsinki, 7-10 luglio 2010 WHO/CHOosing Interventions that are cost/effective (WHO-CHOICE). Disponibile on line all’indirizzo 51. http:// www.who.int/choice/costs/CER_thresholds/en/ (ultimo accesso febbraio 2010) ISTAT-PIL. Serie storiche del PIL e dei principali aggregati (Anni 1970-2007). Disponibile on line all’indirizzo 52. http://www.istat.it/conti/ (ultimo accesso a ottobre 2009) Oba Y. Cost-effectiveness of salmeterol, fluticasone, and combination therapy for COPD. 53. Am J Manag Care 2009; 15: 226-32 Earnshaw SR, Wilson MR, Dalal AA, Chambers MG, Jhingran P, Stanford R et al. Cost-effectiveness of fluticasone 54. propionate/salmeterol (500/50 microg) in the treatment of COPD. Respir Med 2009; 103: 12-21 Spencer M, Briggs AH, Grossman RF, Rance L. Development of an economic model to assess the cost effectiveness 55. of treatment interventions for chronic obstructive pulmonary disease. Pharmacoeconomics 2005; 23: 619-37 Laupacis A, Feeny D, Detsky AS, Tugwell PX. How attractive does a new technology have to be to warrant adoption 56. and utilization? Tentative guidelines for using clinical and economic evaluations. CMAJ 1992; 146: 473-81 Tosteson AN. Quality of life in the economic evaluation of osteoporosis prevention and treatment. 57. Spine 1997; 22: 58S-62S Kanis JA, Jonsson B. Economic evaluation of interventions for osteoporosis. 58. Osteoporos Int 2002; 13: 765-7 Raftery J. NICE: faster access to modern treatments? Analysis of guidance on health technologies. 59. BMJ 2001; 323: 1300-3