103© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2010; 11(2) Valutazione economica dell’impiego di saxagliptin nel trattamento del diabete di tipo 2 in Italia rapia insulinica per il controllo delle alterazioni metaboliche [2,3]. L’età mediana alla diagnosi è nel sesto decennio di vita [1,4] e in Italia dal- la fine del secolo scorso a oggi la prevalenza di diabete noto è passata dal 2,5% fino a superare il 5% [5-8]. Su base nazionale questo dato indica che i diabetici noti in Italia sono circa 3 milioni, ma è possibile stimare che esista un diabetico non diagnosticato ogni due diabetici noti [4,5] portando così la stima totale a circa 4,5 milioni di pazienti, di cui 1,5 non diagnosticati [9]. In Italia la cura per il diabete assorbe il 6,65% della spesa sanitaria complessiva. Il INTRODUZIONE Il diabete di tipo 2 rappresenta la forma di diabete più comune [1] ed è il risultato di difetti di secrezione insulinica e di fenomeni di insuli- no-resistenza che portano a uno scompenso del controllo glicemico. Ancora oggi, l’eziologia esatta di questo tipo di diabete è sconosciuta; predisposizione genetica e ambiente esercitano ruoli importanti, variabili da individuo a indivi- duo. Tipicamente non vi è assoluto bisogno di insulina, quantunque frequentemente, per brevi periodi o permanentemente in seguito a esauri- mento beta-cellulare, si rende necessaria la te- ABSTRACT In this study we compare the cost-effectiveness of saxagliptin (Onglyza®) in combination with metformin to that of either sulphonylurea (SU) plus metformin or a thiazolidinedione (TZD) plus metformin, in type 2 dia- betes mellitus patients who are not well-controlled on metformin alone. By using decision-analytic modeling, long-term costs and health outcomes associated with the investigated treatment strategies are estimated. This is achieved by modeling the risk of experiencing diabetes-related events (e.g. myocardial infarction) or side- effects such as hypoglycemia and weight gain. The risk of these events depends on baseline characteristics as well as risk factors (which can be altered by the treatment strategies). Ultimately, costs (NHS perspective) and quality-adjusted life years (QALYs) for each treatment strategy are based on the occurrence of these events. Based on these estimates incremental cost-effectiveness ratios (cost per QALYs) are calculated. In the analysis comparing saxagliptin + metformin with SU + metformin in 1,000 patients in a 40 years time horizon, the total QALY gain with saxagliptin + metformin is 111. The incremental cost with saxagliptin + metformin is € 1,300,000, resulting in a total cost per QALY gained with saxagliptin + metformin of € 11,800 in the base case scenario. Similarly, the comparison with TZD + metformin resulted in a total QALY gain with saxagliptin + metformin of 127, with an incremental cost of € 144,000, resulting in a total cost per QALY gained with saxagliptin + metformin of € 1,100 in the base case scenario. The results are mainly driven by differences in hypoglycemias (associated with a utility decrement and a monetary cost) and weight gain (which is associated with a utility decrement and also increases the risk for diabetes-related events). Saxagliptin + metformin is asso- ciated with small difference in macrovascular events such as myocardial infarction, congestive heart failure com- pared to SU or TZD plus metformin strategies, probably due to the difference of action on net weight. Since the treatment cost is higher with saxagliptin + metformin, total costs are also higher for the Onglyza®-based strategy although the higher drug cost is partially offset by the lower rate of macrovascular costs and reduced cost of se- vere hypoglycemias. The present analysis suggests that saxagliptin, when added to metformin, is a cost-effective treatment alternative for type 2 diabetes mellitus patients in Italy who are not well-controlled on metformin alone. Both compared to SU + metformin and TZD + metformin, the cost-effectiveness results of saxagliptin + metformin are robust to various assumptions concerning input variables. Hence, the favorable safety profile for saxagliptin, with a risk of hypoglycemia and impact on weight similar to placebo, makes it possible to increase the utility for patients since it is not reducing risk of diabetes-related events per se. Keywords: type 2 diabetes, saxagliptin, cost-effectiveness Farmeconomia e percorsi terapeutici 2010; 11(2): 103-115 Marco Cristiani (1), Anna Citarella (2), Andrea Belisari (1), Guido Didoni (3), Lorenzo Giovanni Mantovani (2), Sabato Montella (2) Corresponding author Marco Cristiani marcocristianil24@yahoo.it ANAlISI ECONOmICA (1) Fondazione CHARTA, Center for Health Associa- ted Research and Techno- logy Assessment, Milano (2) CIRFF, Centro Interdi- partimentale di Ricerca in Farmacoeconomia e Far- macoutilizzazione, Napoli (3) Health Economy & Out- come Research Unit, Bri- stol-Myers Squibb, Italia 104 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2010; 11(2) Valutazione economica dell’impiego di saxagliptin nel trattamento del diabete di tipo 2 in Italia paziente diabetico assorbe mediamente risorse sanitarie per quasi 3.000 euro all’anno. Questa cifra, riportata a tutta la popolazione diabetica, si traduce in un costo complessivo di 5.170 mi- lioni di euro e più della metà della spesa (59,8%) è da attribuire ai ricoveri ospedalieri. L’enorme impatto economico delle complicanze è eviden- te: fatto pari a 1 il costo del paziente privo di complicanze, tale costo sale a 2,6 per la presenza di sole complicanze macrovascolari, a 3,5 per la presenza di sequele microvascolari e a 4,7 per la presenza di entrambe [10]. Considerando i trend di crescita e il fatto che queste valutazio- ni si sono basate su una prevalenza stimata del diabete del 3% (a fronte di un 5% attuale), è ve- rosimile che i costi reali siano sostanzialmente più elevati e che continueranno a crescere a un ritmo impressionante nei prossimi anni. Il diabete di tipo 2 (DMT2) è provocato dalla riduzione di produzione di insulina e/o da una compromessa sensibilità dell’organi- smo all’insulina che porta ad uno scompenso nel controllo glicemico. Poiché i diabetici di tipo 2 conservano una certa produzione di in- sulina, è possibile mettere in atto una serie di interventi terapeutici, la base dei quali consi- ste in dieta e attività fisica. Il DMT2 è però una malattia progressiva la cui evoluzione è destinata a peggiorare nel tempo e il controllo glicemico è di fondamentale importanza nella sua gestione. Studi clinici randomizzati con- trollati come il DCCT (The Diabetes Control and Complications Trial) e lo UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) hanno dimostra- to che il miglioramento del compenso glice- mico (valori medi di HbA1c ≤ 7%, 1% circa al di sopra del range di normalità) è associato alla riduzione dell’incidenza di complicanze microangiopatiche (retinopatia, nefropatia e neuropatia) e cardiovascolari [11-16]. Per molti diabetici è difficile raggiungere e mantenere gli obiettivi terapeutici prefissati (HbA1c < 7 %) con i soli cambiamenti nella dieta e l’aumento della attività fisica. Se non si ottengono gli effetti desiderati in un perio- do di 2-3 mesi, si rende necessario instaurare un trattamento con antidiabetici orali e, più tardi, anche con insulina al fine di ottenere un adeguato controllo dei livelli ematici di glucosio. I trattamenti orali sono riservati ai pazienti che conservano una certa capacità di produrre insulina così da influenzare, in vari modi, la sensibilità all’insulina e/o la sua se- crezione. Il trattamento con insulina invece è indicato per uno stadio più avanzato quando cioè la capacità di produzione di insulina si è deteriorata al punto che i trattamenti orali non sono più in grado di mantenere i livelli di glucosio a un livello appropriato. Gli obiettivi generali del trattamento del dia- bete di tipo 2 sono quelli di liberare i pazienti dai sintomi, di ridurre il rischio di complican- ze e di ottenere e conservare una qualità di vita soddisfacente. Il DMT2 infatti può essere causa di grande sofferenza e disagio poiché la malattia conduce a notevoli restrizioni dello stile di vita e a impor- tante compromissione della salute dei pazienti, inducendo così un pesante effetto negativo sulla qualità di vita [17-19] che si incrementa all’ag- gravarsi e al progredire della patologia [17]. Diventa perciò condizione necessaria, anche se non sufficiente, che i livelli di glucosio nel sangue siano mantenuti a un livello adeguato, oltre che tenere sotto controllo la pressione san- guigna e i livelli di lipidi nel sangue. In aggiun- ta, l’obesità e il sovrappeso sono altri 2 fattori rilevanti poiché rappresentano importanti cause di sviluppo di diabete di non semplice e rapida soluzione; la riduzione di peso con i diabetici di tipo 2 avviene più lentamente e in modo non così efficace come in altri soggetti. La progressione della malattia nel tempo induce le cellule del pancreas a produrre sem- pre meno insulina e, dopo alcuni anni (5-10 dalla diagnosi), quasi tutti i diabetici di tipo 2 necessitano di un adeguamento del trattamento e di aggiunta di ulteriore terapia. Attualmente sono disponibili diverse opzioni di trattamento orale che agiscono abbassando i livelli di gli- cemia tramite l’incremento della secrezione di insulina o per mezzo dell’incremento della sensibilità all’insulina o contribuendo al ri- tardo dell’assorbimento di zucchero da parte dell’intestino. Il tipo di trattamento da iniziare dipende, tra le varie cose, dall’età, dal peso, da malattie concomitanti, da eventi collaterali e da quali effetti i trattamenti selezionati producono (per esempio l’incremento di peso provocato da molti farmaci). La gran parte dei soggetti che necessita di terapia farmacologica inizia con metformina e, quando questa non è più sufficiente per mante- nere sotto controllo la glicemia, vengono usati altri antidiabetici orali quali sulfaniluree (SU), tiazolidindioni (TZD) e inibitori della dipeptidil peptidasi 4 (DPP4). Questi 3 gruppi di farmaci rappresentano le principali alternative di con- fronto per saxagliptin (Onglyza®, Bristol-Myers Squibb, Astrazeneca). Come altri inibitori del DPP4 sul mercato, infatti, anche saxagliptin è indicato per il trattamento del diabete di tipo 2 in aggiunta a metformina ed è quindi utilizzato come terapia di seconda linea. La presente analisi di costo-efficacia è fina- lizzata a stimare l’impatto economico e medico nel lungo termine di una strategia di trattamen- to che comprende saxagliptin in combinazione con metformina nei pazienti con diabete mellito di tipo 2, confrontato a strategie di trattamento che includono sulfonilurea (SU) o tiazolidin- dione (TZD) in aggiunta a metformina. La po- polazione di interesse per questa valutazione è caratterizzata da un profilo anagrafico e di fat- 105© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2010; 11(2) M.Cristiani, A. Citarella, A. Belisari, G. Didoni, L. G. Mantovani, S. Montella tori di rischio (per esempio livelli di HbA1c, peso corporeo) che corrisponde a soggetti non ben controllati con la sola metformina e che necessitano di un trattamento in combinazione per raggiungere il controllo glicemico (ovvero valori più bassi di HbA1c). L’obiettivo è la stima di costi e outcome sanitari espressi in termini di anni di vita ag- giustati per la qualità (QALYs) in un orizzonte temporale di lungo periodo, ovvero fino a 40 anni. A questo fine è stato impiegato un model- lo di analisi decisionale che sintetizza evidenze provenienti da diverse fonti. Poiché saxagliptin è caratterizzato da risul- tati di efficacia e sicurezza confrontabili rispet- to a quelli di altri inibitori DPP4 (sitagliptin e vildagliptin) e da costi a essi simili, esso risul- ta quantomeno ugualmente costo-efficace in confronto a entrambi questi trattamenti (ICER prossimo a 0). L’analisi di costo-efficacia ef- fettuata si è focalizzata pertanto sul confronto con gli altri antidiabetici orali che vengono co- munemente e più frequentemente impiegati in aggiunta a metformina (SU o TZD). mETODI Descrizione del modello: razionale e validazione dell’approccio analitico La realizzazione di modelli che simulano la progressione del diabete e l’impatto esercitato dai trattamenti su di essa è un esercizio alquanto complesso. A fronte di numerosi possibili ap- procci, quello seguito nel presente studio per ri- produrre i fattori di rischio, la loro connessione con gli eventi associati al diabete e, in ultimo, i costi e gli effetti medici conseguenti, ha trovato numerose e diverse validazioni. Il modello utilizzato in questa analisi, il Cardiff Diabetes Model [20-22] è derivato dal modello sul diabete di tipo 2 di Eastman e colle- ghi pubblicato per la prima volta nel 1997 [23], ed è stato aggiornato sulla base dei nuovi dati che si sono nel tempo resi disponibili. L’attuale versione si basa sull’equazione di rischio dello studio UKPDS e gli output ottenuti ben si con- frontano con risultati basati su popolazioni con profili simili e analoghe strategie di intervento. Quando confrontati con i risultati dello studio UKPDS, i dati ottenuti con i modelli Eastman e Cardiff sono risultati molto simili. Struttura e analisi del modello L’approccio di analisi decisionale seguito permette di valutare i costi e gli effetti a lungo termine associati con le strategie di trattamento di interesse, in particolare riproducendo in modo simulato le dinamiche associate al rischio di un evento diabete-correlato (per esempio infarto miocardico) o di eventi avversi (es. crisi ipo- glicemiche) o aumento di peso. Al verificarsi di questi eventi saranno associati i relativi costi e gli anni di vita ponderati per la qualità (QALYs) specifici per ogni strategia di trattamento. La probabilità di sviluppare eventi diabete-correlati dipende sia dalle caratteristiche demografiche sia dai fattori di rischio della popolazione di in- teresse al baseline. I fattori di rischio possono essere modificati dalle strategie di trattamento; ogni terapia farmacologica ha un effetto inizia- le di abbassamento dell’HbA1c, ha influenza sulla probabilità di sviluppare ipoglicemie sin- tomatiche (lievi) e ipoglicemie gravi e, inoltre, può determinare variazione del peso corporeo e possibilmente influire anche su altri fattori di rischio (es. colesterolo HDL). Il modello prevede che, quando non è più possibile mantenere sotto la soglia del 7% i livelli di HbA1c, il trattamento iniziale con metformina sia integrato con un’opzione di se- conda linea (SU, TZD o saxagliptin). Inoltre, quando i pazienti raggiungono il valore soglia del 7,5% di HbA1c per inefficacia delle terapie di seconda linea, queste saranno sostituite con una terapia di recupero costituita da insulina. Il modello funziona sulla base di una si- mulazione ad eventi discreti con intervalli di tempo fissi. L’intervallo temporale è annuale e il modello è studiato per simulare una co- orte di soggetti per un massimo di 40 anni. Il modello è popolato utilizzando evidenze dagli studi UKPDS 33, 62 e 68 [12,24,25]: evidenze specifiche per le alternative di confronto rela- tivamente all’effetto di riduzione del glucosio ematico (HbA1c), dati relativi alla frequenza degli effetti collaterali (ipoglicemie e aumento di peso) e i relativi costi e le utilità, così da mo- dellare la progressione della malattia e gli effetti in pazienti italiani con diabete di tipo 2. La coorte di pazienti del modello sarà defi- nita in base alle caratteristiche anagrafiche (es. età, sesso, altezza) e ai fattori di rischio (es. HbA1c, peso corporeo, pressione sanguigna sistolica). Le caratteristiche anagrafiche, i fat- tori di rischio e i parametri di efficacia associa- ti alle strategie di trattamento in analisi (SU + metformina, TZD + metformina e saxagliptin + metformina) influenzeranno quindi il rischio di sviluppare eventi associati e conseguenti al diabete in ciascun anno. Quindi, un peggior profilo di rischio induce un aumento della pro- babilità, per esempio, che si verifichi un infarto del miocardio o si sviluppi insufficienza renale terminale (ESRD). Ciascun evento è poi associato a un costo diretto e a una conseguente diminuzione dell’utilità (ovvero un effetto negativo sull’Health-Related Quality of Life, HRQoL). In prima battuta, una coorte di pazienti sarà generata in base al profilo anagrafico e al profilo di rischio rilevante per il trattamento del DMT2 in Italia. Ciascun individuo, appartenente a tale coorte, sarà fatto progredire nel modello con variazioni a cadenza annuale. All’inizio di ogni periodo temporale, vengono effettuati controlli per specifici eventi fatali o non fatali, l’ordine 106 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2010; 11(2) Valutazione economica dell’impiego di saxagliptin nel trattamento del diabete di tipo 2 in Italia con cui questi eventi si verificano è random. Se si verifica un evento fatale, tutti i costi e gli anni di vita aggiustati per la qualità saranno accumulati e la simulazione termina. Il modello di simulazione seleziona l’individuo successivo da simulare e il processo sarà ri-avviato. Il flusso decisionale del modello è descritto in Figura 1. Qualora un soggetto sia ancora vivo al ter- mine di un determinato anno, qualsiasi evento che si verifichi durante l’anno sarà registrato e lo stato di salute in cui il soggetto si trova viene aggiornato con le opportune variazioni di utilità insieme con la computazione dei costi associati a eventuali complicanze e trattamenti. La simu- lazione quindi prosegue con il ciclo successivo, fino a quando non viene raggiunto il termine ul- timo della simulazione (orizzonte temporale). Dopodichè la simulazione per quell’individuo si conclude e il processo riprende con l’indivi- duo successivo. Una volta che tutti gli individui sono stati simulati il processo termina e tutte le statistiche riassuntive saranno raccolte per quella particolare simulazione. Il modello sarà fatto girare due volte utilizzando esattamente gli stessi dati di coorte ma applicando gli effetti e i costi del trattamento, una volta per saxagliptin e una volta per la terapia di confronto. Output, orizzonte temporale e tasso di sconto Il modello può girare su un orizzonte tem- porale massimo di 40 anni. Vengono riportati gli eventi clinici che si verificano nel tempo, gli anni totali di vita, i QALY totali e i costi totali scontati. Il riassunto dei risultati scontati viene presentato separatamente per ogni strategia di trattamento che riporta eventi cumulati, eventi evitati, costi totali ed i risultati di costo efficacia. I costi (medi) attesi e i risultati di efficacia di entrambe le stra- tegie saranno riportati come rapporto di costo efficacia incrementale (ICER), che rappresenta il costo addizionale necessario per generare un’unità addizionale di beneficio. Il tasso di sconto adottato al baseline è stato del 3,0% annuo. Input dei dati Valori soglia di HbA1c per cambio terapia Secondo gli Standard italiani per la cura del diabete mellito 2009-2010 redatti da AMD e SID [9], quando metformina da sola non riesce a mantenere il buon controllo della glicemia (HbA1C < 7%) si aggiunge un secondo farma- co a scelta tra sulfonilurea, glitazone o inibi- tore del DPP4. La terapia insulinica invece va iniziata prima della comparsa dello scompenso Figura 1 Descrizione del modello analitico seguito 107© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2010; 11(2) M.Cristiani, A. Citarella, A. Belisari, G. Didoni, L. G. Mantovani, S. Montella metabolico, in particolare quando, nonostante una terapia massimale, HbA1c > 7,5%, con- tinuando comunque metformina (MET). Di conseguenza, nella presente analisi, quando un soggetto raggiunge il valore soglia di HbA1c = 7, un TZD, SU o inibitore del DPP4 viene aggiunto a metformina e, al raggiungimento del valore di HbA1c = 7,5%, metformina viene invece integrata con insulina (Tabella I). Per verificare come l’anticipazione o il ritardo del cambio di terapia influenza i risultati finali, è stata effettuata un’analisi di sensibilità con diversi valori soglia (7-7, 7-8). Dati clinici Saxagliptin vs SU Il confronto tra MET + saxagliptin e MET + SU (glipizide) è basato su un trial di confron- to head-to-head [26], che ha mostrato, dopo 52 settimane di follow-up, la non inferiorità nel- la capacità di riduzione della HbA1c. Il peso corporeo è diminuito nel gruppo saxagliptin + MET ed è aumentato nel gruppo di confronto (glipizide + MET) con una differenza stati- sticamente significativa. La proporzione di soggetti con almeno un evento ipoglicemico in 52 settimane è risultato basso nel gruppo saxagliptin + MET (3,0%) con una differenza clinicamente e statisticamente significativa ri- spetto al gruppo glipizide + MET (36,3%). Saxagliptin vs TZD In mancanza di appropriati trial compara- tivi diretti tra saxagliptin e TZD, l’approccio proposto per il confronto tra MET + saxa- gliptin e MET + TZD consiste in un con- fronto indiretto basato sul profilo di efficacia e sicurezza sovrapponibile di saxagliptin e sitagliptin. La non inferiorità di saxagliptin 5 mg verso sitagliptin 100 mg come terapia add-on a MET è stata dimostrata in un recente trial di non inferiorità della durata di 18 set- timane [27] che ha altresì mostrato un profilo di sicurezza favorevole per saxagliptin. Per- tanto, considerata la equiefficacia delle due alternative, non si è ritenuto che vi fossero i presupposti per condurre un analisi di costo- efficacia di confronto MET + saxagliptin ver- so MET + sitagliptin. Come conseguenza di quanto riportato sopra (efficacia paragonabile sitagliptin e saxagliptin), i dati disponibili da trial comparativi diretti tra sitagliptin e TZD [28] sono stati utilizzati come fonti di dati per il confronto di saxagliptin vs TZD. Lo studio di Scott e colleghi [28] non ha riportato diffe- renze statisticamente significative in termini di riduzione di HbA1c quando MET + sitagliptin è paragonata a MET + TZD (rosiglitazone). È stata riscontrata una differenza significativa nella variazione di peso con un aumento di 1,5 kg per MET + TZD e una perdita di peso pari a 0,4 kg con MET + sitagliptin. La variazione nel peso per il braccio in trattamento con MET + sitagliptin non era significativamente diver- so dal baseline, ma la differenza tra gruppi di MET + sitagliptin vs MET + TZD era signifi- cativa. Di contro non si è riscontrata differenza significativa nella proporzione di pazienti con ipoglicemie (sintomatiche e gravi). Terapia di prima linea (MET) La terapia di prima linea generalmente consiste nella monoterapia con metformina (Tabella II). Gli input relativi all’efficacia di metformina sono basati su una revisione siste- matica Cochrane [29]. Terapia di 2a linea in combinazione (MET + saxaglitpin vs MET + SU) Secondo quanto riportato in uno studio di fase III [26], le variazioni di HbA1c rispetto al baseline sono riferite sia alla popolazione Per-Protocol (PP) sia all’analisi sull’insieme completo di dati (Full Analysis Set – Fas). La Fas viene assunta come base di riferimento per la stima dell’efficacia, essendo molto prossima alla popolazione Intention-To-Treat (ITT) [30], fonte privilegiata e indicata dal NICE. Nono- stante venisse riportata un’importante varia- zione di peso nel gruppo saxagliptin (-1,1 kg), è stata adottata un’ipotesi conservativa che ne prevede un effetto nullo (Tabella III). Terapia di 2a linea in combinazione (MET + saxaglitpin vs MET + TZD) I parametri di efficacia e sicurezza tratti dallo studio di Scott e colleghi sono presentati Tabella I Valori soglia di HbA1c e strategie terapeutiche intraprese 1a linea Metformina Riduzione HbA1c (%) -1,06 Eventi sintomatici (n.) 0,003 Probabilità di ipoglicemie gravi (%) 0,1 Tabella II Efficacia e sicurezza della terapia di 1a linea con metformina [29] Controllo Trattamento Soglia HbA1c 1a linea MET MET 7,0 2a linea MET + SU o MET + TZD MET + saxagliptin 7, 5 3a linea MET + insulina MET + insulina 2a linea (MET + SU) 2a linea (MET + saxagliptin) Riduzione HbA1c (%) -0,66 -0,57 Peso (kg) 1,1 0 Eventi ipoglicemici sintomatici (n.) 1,74 0,04 Probabilità di ipoglicemie gravi (%) 1,6 0 Tabella III Efficacia e sicurezza della terapia di 2a linea MET + saxagliptin e MET + SU 108 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2010; 11(2) Valutazione economica dell’impiego di saxagliptin nel trattamento del diabete di tipo 2 in Italia in Tabella IV [28]. È stato seguito un approc- cio conservativo, in quanto è stato mantenuto il dato di efficacia a favore di TZD benché la differenza registrata nello studio non fosse sta- tisticamente significativa. Analogamente per la variazione di peso, si è assunto che l’effetto di saxagliptin fosse neutro benché una perdita di peso pari a 0,4 kg sia stata riportata dallo studio. Per MET + TZD l’analisi base ha con- siderato un incremento di peso pari a 1,5 kg come riportato da Scott e colleghi [28]. Terapia di 3a linea (MET + insulina) I parametri di efficacia attribuiti alla terapia insulinica + MET di 3a linea sono stati ottenu- ti da una metanalisi pubblicata da Monami e colleghi [31]. La metanalisi ha incluso tutti i trial clinici randomizzati condotti in pazienti con diabete di tipo 2, con durata superiore alle 12 settimane. Un’estesa ricerca in Medline ha permesso di includere tutti i trial eleggibili pubblicati fino a febbraio 2008, giungendo così ad includere 14 trial. L’outcome primario era l’impatto sulla HbA1c, l’outcome secondario l’indice di massa corporea (BMI). Sono stati anche estratti i dati relativi all’incidenza di ipo- glicemie sintomatiche e gravi (Tabella V). Caratteristiche dei pazienti L’approccio ha previsto l’utilizzo di caratte- ristiche anagrafiche dei pazienti corrispondenti alla popolazione arruolata nei trial clinici che rappresentano le fonti principali per i dati di efficacia. Questo approccio permette di mas- simizzare la validità interna, benché sia neces- sario tenere presente che il modello al baseline riflette l’inizio della terapia di 1a linea piuttosto che l’inizio della terapia con saxagliptin. Quin- di, alcuni parametri potrebbero essere cambiati nel tempo intercorso prima che venga simulato l’inizio di saxagliptin. Per esempio, il livello di HbA1c all’inizio della terapia con saxagliptin o con il comparator è determinato dalla soglia applicata nel modello per lo switch di terapia. Per valutare l’impatto di questo approccio, un’analisi di sensibilità viene effettuata sulle soglie di HbA1c che comportano cambio di te- rapia verso la 2a e la 3a linea. Per l’analisi MET + saxaglitpin vs MET + SU le caratteristiche al baseline sono quanto più possibile basate sui valori medi dello studio head-to-head di saxa- gliptin vs SU [26], mentre per l’analisi MET + saxaglitpin vs MET + TZD le caratteristiche al baseline sono quanto più possibile quelle tratte dallo studio di Scott e colleghi [28]. Per le caratteristiche non riportate nei trial di rife- rimento, vengono utilizzati i valori tratti dallo studio UKPDS 33 [12] che è la principale fonte di dati utilizzata nel modello per la previsione delle complicanze associate al diabete (Tabella VI e VII). Utilità Nel modello, il numero di QALY è simu- lato sulla base del principio che ogni paziente inizialmente (prima di qualsiasi complicazione) abbia un certo livello di utilità, che diminuisce con l’aumentare dell’età. A partire da un’utili- tà base pari a 0,88 [24], in concomitanza con lo sviluppo di una complicanza o di un evento indesiderato del trattamento, l’utilità verrà ri- dotta secondo i valori riportati in Tabella VIII. Nel caso in cui il paziente sviluppi più di una complicanza, la riduzione della utilità è addi- zionale. Non essendoci stime relative alla riduzione di utilità per gli eventi associati a diabete nel- la popolazione italiana, nel modello sono state utilizzate le stime ottenute nello studio UKPDS 62 [24]. Questa riduzione nelle utilità è stata Tabella IV Efficacia e sicurezza della terapia di 2a linea MET + saxagliptin e MET + TZD 2a linea (MET + TZD) 2a linea (MET + saxagliptin) Riduzione HbA1c (%) -0,79 -0,73 Peso (kg) + 1, 5 0 Eventi ipoglicemici sintomatici (n.) 0,03 0,03 Probabilità di ipoglicemie gravi (%) 0 0 3a linea (MET + insulina) Riduzione HbA1c (%) -1,1 Peso (kg) +1,7* Eventi ipoglicemici sintomatici (n.) 0,94 Probabilità di ipoglicemie gravi (%) 3,3 Tabella V Efficacia e sicurezza della terapia di 3a linea * derivato dal cambio di BMI e l’ipotesi di altezza 1,70 m Parametro Valore Fonte bibliografica Età (anni) 57,55 [26] Proporzione donne (%) 0,48 [26] Durata diabete (anni) 5,40 [26] Altezza (m) 1,68 [26] Proporzione fumatori (%) 0,32 [12] HbA1c (%) 7,65 [26] Colesterolo totale (mmol/l) 4,85 [26] Colesterolo HDL (mmol/l) 1,2 [26] SBP (mmHg) 135,7 [26] Peso (kg) 88,65 [26] Tabella VI Caratteristiche dei pazienti al baseline (MET + saxaglitpin vs MET + SU) 109© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2010; 11(2) M.Cristiani, A. Citarella, A. Belisari, G. Didoni, L. G. Mantovani, S. Montella stimata attraverso il sistema di classificazione EuroQol (EQ-5D) e con un modello di regres- sione Tobit [24]. La riduzione dell’utilità per ipoglicemia è stata modellata sulla base della perdita di utilità in conseguenza ad ansia e paura di eventi successivi, una volta che si è manife- stato il primo. La perdita di utilità per anno dopo un evento grave è assunta pari a 0,047 e dopo un episodio sintomatico pari a 0,0142 [32]. La perdita di utilità in associazione ad aumento di peso è stata modellata sulla base di una relazio- ne lineare tra BMI e riduzione dell’utilità pari a 0,014 per unità di aumento di BMI [33]. Costi Costo degli eventi I costi per le complicanze associate a diabe- te sono stati stimati, per il baseline, utilizzando principalmente i DRG tratti dalla versione 2008 del Testo Unico di Compensazione regionale (TUC) [34], per il primo anno e per la gestione in acuto. Per gli anni successivi le fonti sono rappresentate da dati pubblicati in letteratura (Tabella IX). Nel modello solo l’ipoglicemia grave è stata associata a un costo, in mancanza di dati dettagliati in merito il costo medio per gestire un episodio grave è stato assunto pari alla media del DRG da ricovero ordinario e del DRG per Day Hospital. Nell’analisi di sensibilità si è testato anche un costo inferiore, diminuito del 50%. Per il costo della cecità riferito ad anni successivi al primo è stata utilizzata l’indenni- tà su base mensile riconosciuta ai non vedenti (Legge 28 marzo 1968, n. 406) [38]. Evento Riduzione di utilità al primo anno e per gli anni successivi Malattia cardiaca ischemica 0,090 Infarto miocardico 0,055 Insufficienza cardiaca 0,108 Ictus cerebrali 0,164 Amputazione 0,280 Visione diminuita 0,029 Cecità 0,074 Insufficienza renale terminale 0,263 Trapianto 0,075 BMI 0,014 Tabella VIII Riduzione di utilità in concomitanza di complicanze micro- o macro-vascolari Parametro Valore Fonte bibliografica Età (anni) 55,1 [28] Proporzione donne (%) 0,41 [28] Durata diabete (anni) 4,97 [28] Altezza (m) 1,67 [28] Proporzione fumatori (%) 0,32 [12] HbA1c (%) 7,73 [28] Colesterolo totale (mmol/l) 4,51 [28] Colesterolo HDL (mmol/l) 1,11 [28] SBP (mmHg) 136 [12] Peso (kg) 84,2 [28] Tabella VII Caratteristiche dei pazienti al baseline (MET + saxaglitpin vs MET + TZD) Tabella IX Costo delle complicanze micro- o macro-vascolari * DRG 294: Day Hospital € 185,28; Ricovero Ordinario € 1.335,17 Complicanza Costo eventi fatali (€) Fonte bibliografica Costo primo anno (€) Fonte bibliografica Costo anni successivi (€) Fonte bibliografica Malattia ischemica - - 1.914 DRG 140 [34] 4.423 [35] Infarto miocardico 3.084 DRG 123 [34] 4.289 DRG 121 [34] 4.913 [36] Scompenso cardiaco 2.715 DRG 127 [34] 2.715 DRG 127 [34] 5.896 [36] Ictus cerebrale 3.449 DRG 14 [34] 3.449 DRG 14 [34] 3.502 [36] Amputazione 9.977 DRG 285 [34] 9.977 DRG 285 [34] - - Cecità - - 1.330 [37] 9.069 [38] Insufficienza renale terminale - - 1.400 [39] 21.634 [39] Ipoglicemia grave - - 760 DRG 294* [34] - - Farmaco Dose giornaliera Costo/die (€) Fonte bibliografica Metformina (Metfonorm®) 2.000 mg 0,18 [40] Saxagliptin (Onglyza®) 5 mg 2,33 [41] Rosiglitazone + metformina (Avandamet®) 8 mg + 2.000 mg 2,11 [28] Glipizide (Mindiab®) 14,7 mg 0,414 [26] Insulina (Humulin®)* 26,59/25,26 0,59/0,56 [42] Tabella X Dosi e costi giornalieri dei singoli farmaci * Per pazienti del peso di 88,65/84,2 kg 110 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2010; 11(2) Valutazione economica dell’impiego di saxagliptin nel trattamento del diabete di tipo 2 in Italia Costo farmaci Per tutte le alternative è stato calcolato un costo giornaliero (Tabella X) e un costo annua- le (Tabella XI). I dosaggi medi giornalieri sono quelli riportati negli studi clinici o nei rias- sunti delle caratteristiche del prodotto (RCP), il prezzo è quello al pubblico. Metformina è utilizzata in combinazione con saxagliptin, SU e TZD, a una dose equivalente a 2 g/die. Il costo annuale delle SU è stato calcolato uti- lizzando una dose media giornaliera di 14,7 mg di glipizide [26], mentre per i TZD sono stati utilizzati dose e prezzo di rosiglitazone (Avandia®) 8 mg/die, così come riportato da Scott e colleghi [28]. Il costo di saxagliptin è quello al pubblico corrispondente al dosaggio di 5 mg/die. L’insulina viene utilizzata come terapia di recupero e, a questo scopo, è stato considerato il prezzo al pubblico di Humulin® 300 UI sc, a una dose giornaliera di 0,3 UI/kg/die. Sono stati calcolati due diversi costi di trattamento relativamente alle associazioni insulina + TZD e insulina + SU, poiché la dose cumulata si basa sulle differenti caratteristiche di peso dei pazien- ti arruolati nei trial di riferimento [26,28]. RISUlTATI Saxagliptin vs SU I risultati dell’analisi di confronto tra saxa- gliptin + MET e SU + MET sono mostrati nel- le Tabelle XII, XIII e XIV. In generale, il costo della terapia farmacologica con saxagliptin è più elevato di quello con SU e solo una parte di questo viene compensato da costi più bassi per ipoglicemia e complicanze. Nell’analisi si è assunto un effetto molto simile sulla HbA1c per entrambe le terapie, così che la differenza nei costi delle complicanze è dovuto principal- mente alle differenze del loro profilo di rischio per incremento di peso e del conseguente incre- mento di rischio per eventi cardiovascolari. Il trattamento con saxagliptin, confrontato con il trattamento con SU, porta ad un miglioramento della qualità della vita e a un ICER, favorevole, del valore di 11.863 €/QALY. La Tabella XV mostra una selezione del- le analisi di sensibilità effettuate. La maggior parte non ha comportato incrementi o cam- biamenti importanti dei risultati ottenuti nel basecase. L’ICER rimane sempre comunque compreso tra un minimo di € 4.700 e un mas- simo di € 20.600. Tra i fattori che principal- mente influiscono sul risultato vi sono la soglia di switch dei trattamenti e gli aspetti associati alle variazioni di peso, sia in termini di rischio di sviluppo di complicanze sia in termini di disutilità conseguente. Anche l’orizzonte tem- porale gioca un ruolo importante e, con esso, il tasso di sconto poiché saxagliptin è una terapia di seconda linea e quindi viene impiegata più tardi nel tempo. SU + MET (€) Saxagliptin + MET (€) Complicanze macrovascolari Malattia ischemica 3.838.919 3.835.108 Infarto miocardio 7.518.335 7.489.026 Scompenso cardiaco 2.015.963 1.971.996 Ictus cerebrale 2.320.962 2.319.885 Complicanze microvascolari Cecità 3.847.470 3.851.934 Nefropatia 1.785.808 1.763.742 Amputazione 302.418 301.471 Ipoglicemia 289.378 267.671 Trattamento 3.727.578 5.158.354 Totale 25.646.830 26.959.188 Tabella XI Dosi e costi annuali delle alternative terapeutiche Alternativa terapeutica Costo annuale (€) Metformina 66 Metformina + glipizide 216,9 Metformina + rosiglitazone 770 Metformina + saxagliptin 915 Metformina + insulina (SU) 282 Metformina + insulina (TZD) 271 SU + MET Saxagliptin + MET Eventi evitati Complicanze macrovascolari Malattia ischemica 130,3 130,4 +0,1 Infarto miocardio 334,4 332,8 -1,6 Scompenso cardiaco 110,7 108,1 -2,6 Ictus cerebrale 131,5 131,0 -0,5 Complicanze microvascolari Cecità 73,6 73,4 -0,1 Nefropatia 32,6 32,2 -0,4 Amputazione 51,3 51,0 -0,3 Complicanze fatali Macrovascolari 191,3 189,6 -1,7 Microvascolari 45,7 45,2 -0,5 Altre cause 747,9 750,0 +2,1 Tabella XII Numero di eventi totali prevedibili Tabella XIII Costi complicanze, trattamento e totali 111© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2010; 11(2) M.Cristiani, A. Citarella, A. Belisari, G. Didoni, L. G. Mantovani, S. Montella Saxagliptin vs TZD Le tabelle XVI, XVII e XVIII mostrano i risultati dell’analisi principale del confronto tra saxagliptin + MET e TZD + MET. I risultati mostrano che il trattamento con saxagliptin è caratterizzato da un ICER molto favorevole, essendo il costo totale molto simile tra le due alternative e l’efficacia a favore di saxaglip- tin. L’ICER al basecase è di poco superiore ai € 1.100 giacché a fronte di un costo ag- giuntivo di € 144.000 circa per trattare 1.000 soggetti in 40 anni, vengono ottenuti quasi 130 QALY in più con saxagliptin rispetto a TZD, così da ottenere un ICER di gran lunga inferiore alla soglia massima riconosciuta di € 60.000 [43]. La Tabella XIX mostra una selezione del- le analisi di sensibilità effettuate. La maggior parte di esse non induce variazioni importanti SU + MET Saxagliptin + MET Differenza Costi scontati (€) 25.646.830 26.959.188 1.312.358 QALY scontati 13.311 13.422 111 LYG scontati 21.259 21.262 3 Costo per QALY (€) 11.863 Tabella XIV Risultati dell’analisi di costo-efficacia per coorte di pazienti in analisi LYG = Life Years Gained; QALY = Quality Adjusted Life Years Tabella XV Analisi di sensibilità saxagliptin vs SU Parametro Valore QALY guadagnati Differenza costo (€) Costo/QALY (€) Basecase 111 1.312.358 11.863 Orizzonte temporale 10 anni 68 1.414.160 20.614 20 anni 101 1.377.721 13.631 Soglia HbA1c 7-7 109 511.807 4.682 Soglia HbA1c 7-8 130 2.575.184 19.826 Compliance 80% 111 1.408.757 12.734 Costo SU -20% 111 1.463.787 13.232 Costo conseguenze -25% 111 1.336.485 12.081 25% 111 1.288.129 11.644 Variazione peso saxagliptin -1,1 kg 192 1.757.468 9.165 Tasso di sconto 0% 154 1.363.236 8.846 Variazione disutilità BMI -50% 71 1.312.358 18.582 50% 151 1.312.358 8.712 Costo ipoglicemie -50% 111 1.812.501 16.384 TZD + MET Saxagliptin + MET Eventi evitati Complicanze macrovascolari Malattia ischemica 138,6 139,0 +0,4 Infarto miocardio 355,9 353,6 -2,2 Scompenso cardiaco 106,3 99,4 -6,9 Ictus cerebrale 136,0 134,5 -1,5 Complicanze microvascolari Cecità 73,7 73,9 +0,2 Nefropatia 35,3 35,4 +0,1 Amputazione 56,3 56,5 +0,2 Complicanze fatali Macrovascolari 193,1 190,7 -2,4 Microvascolari 49,9 49,9 +0,0 Altre cause 728,7 731,1 +2,4 Tabella XVI Numero di eventi totali prevedibili 112 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2010; 11(2) Valutazione economica dell’impiego di saxagliptin nel trattamento del diabete di tipo 2 in Italia nel risultato ottenuto dall’analisi principale. Escludendo la riduzione dell’orizzonte tempo- rale ed il costo delle alternative di confronto, unitamente a variazioni penalizzanti parametri indirettamente associabili al peso (disutilità da BMI) che comunque portano ad un ICER mai superiore ai 6.600 €, in tutti gli altri casi il ri- sultato rispetto al basecase viene migliorato fino ad ottenere saxagliptin dominante verso TZD qualora non si consideri il tasso di sconto (0%). Come già rilevato per il confronto con SU, il fattore tempo gioca un ruolo importante (quindi anche il tasso di sconto) poiché saxa- gliptin è una terapia di seconda linea e quindi viene impiegata più tardi nel tempo. DISCUSSIONE Nella presente analisi vengono riportati i risultati di lungo periodo, espressi in termini di costi e conseguenze derivanti dall’impiego di una strategia terapeutica con saxagliptin per il trattamento di pazienti italiani con DMT2, non controllati dalla sola metformina. In par- ticolare, è stato messo a confronto il rapporto di costo-utilità del regime terapeutico combi- nato saxagliptin + metformina con glipizide + metformina e con rosiglitazone + metformina. L’analisi ha considerato una popolazione di pazienti corrispondente alla popolazione target ideale di saxagliptin, ovvero coloro nei quali la sola terapia con metformina non riesce a con- Tabella XVII Costi complicanze, trattamento e totali TZD + MET (€) Saxagliptin + MET (€) Complicanze macrovascolari Malattia ischemica 4.183.684 4.199.515 Infarto miocardio 8.315.034 8.249.676 Scompenso cardiaco 2.171.429 1.856.956 Ictus cerebrale 2.472.149 2.442.156 Complicanze microvascolari Cecità 3.916.021 3.943.312 Nefropatia 2.011.530 2.008.853 Amputazione 325.145 326.583 Ipoglicemia 262.713 263.025 Trattamento 5.746.617 6.258.628 Totale 29.404.322 29.548.704 TZD + MET Saxagliptin + MET Differenza Costi scontati (€) 29.404.322 29.548.704 144.383 QALY scontati 13.895 14.022 127 LYG scontati 22.436 22.463 27 Costo per QALY (€) 1.134 Tabella XVIII Risultati dell’analisi di costo-efficacia per coorte di pazienti in analisi LYG = Life Years Gained; QALY = Quality Adjusted Life Years Parametro Valore QALY guadagnati Differenza costo (€) Costo/QALY (€) Baseline 127 144.383 1.134 Orizzonte temporale 10 anni 55 358.213 6.564 20 anni 103 219.364 2.130 Soglia HbA1c 7-7 124 99.975 808 7-8 155 93.137 599 Compliance 80% 127 41.819 328 Costo TZD -20% 127 684.522 5.377 Costo conseguenze -25% 127 236.368 1.857 25% 127 52.397 412 Variazione peso saxagliptin - 0,4 kg 160 127.582 799 Tasso di sconto 0% 194 - 7.119 Dominante Diminuzione utilità BMI -50% 74 144.383 1.964 50% 181 144.383 797 Costo ipoglicemie -50% 127 144.237 1.133 Tabella XIX Analisi di sensibilità saxagliptin vs TZD [28] 113© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2010; 11(2) M.Cristiani, A. Citarella, A. Belisari, G. Didoni, L. G. Mantovani, S. Montella trollare i valori glicemici. Nel confronto con SU + metformina (basato su uno studio di fase III [26]) si è ipotizzata un’efficacia sostanzialmen- te simile riferita alla riduzione della HbA1c e i risultati osservati a favore di saxagliptin sono principalmente determinati da una ridotta fre- quenza di eventi ipoglicemici (associati quin- di a una riduzione di utilità e, solo per i gravi, anche a un costo) e da una modifica del peso corporeo (associato a una riduzione delle utilità e a un effetto sugli eventi correlati al diabete). Nel confronto con TZD + metformina (basato sullo studio di Scott e colleghi [28]) i risultati sono invece determinati principalmente da una differenza nella variazione di peso a favore di saxagliptin. Come conseguenza, in entrambi i confronti, saxagliptin riduce sensibilmente il numero di eventi macrovascolari, in particolare scompenso cardiaco e infarto del miocardio. Il numero di eventi microvascolari è invece risultato margi- nalmente a favore delle alternative, in ragione dell’effetto marginalmente superiore in termini di HbA1c. Da notare che le morti non associate a diabete risultano più elevate nel gruppo sa- xagliptin. Questo fatto può essere ascrivibile al ridotto rischio di eventi macrovascolari nel gruppo saxagliptin e quindi, poiché un minor numero di pazienti è interessato da minori even- ti fatali macrovascolari, semplicemente ci sono più pazienti in questo gruppo che decedono per cause naturali (non associate al diabete). Nel confronto effettuato vi sono due effetti che lavo- rano in direzione opposta: l’effetto di riduzione dell’HbA1c, superiore nelle alternative consi- derate, e l’aumento di peso, superiore in SU e TZD, con conseguente riduzione delle utilità e aumento del rischio di eventi macrovascolari. I risultati indicano che l’aumento di peso con- trobilancia la riduzione di HbA1c, giacché sa- xagliptin è associato a un guadagno in anni di vita salvata e QALY. Il profilo farmacoeconomico di saxagliptin che emerge da questa analisi sembra essere fa- vorevole. Avendo come termine di paragone le SU, il costo per QALY ottenuto nell’analisi al basecase è prossimo a € 12.000 (€ 11.863). Il peso corporeo e la riduzione di utilità associata ad un suo incremento, nonché gli effetti sugli eventi associati al diabete sono tra i principali fattori da cui dipende l’entità del risultato. L’ap- proccio seguito nel basecase è stato conserva- tivo, giacché è stato attribuito a saxagliptin un effetto neutro in termini di variazione del peso corporeo laddove comunque un effetto, e di se- gno opposto (-1,1 kg), era registrato nel trial di riferimento. Dall’analisi di sensibilità emerge chiaramente che, considerando questo effetto di riduzione del peso, il profilo farmacoecono- mico di saxagliptin sarebbe ancora più favore- vole (9.000 € per QALY), ma emerge anche che una riduzione del 50% del valore della disutilità associata a un aumento del BMI porta ad un va- lore di costo utilità incrementale comunque ben al di sotto della soglia massima di accettabilità (60.000 € per QALY [43]) . Il confronto con TZD + metformina delinea una sostanziale costo neutralità di saxagliptin + metformina. A fronte di una più elevata effi- cacia, nel complesso saxagliptin risulta costare poco più del comparator, determinando così un costo per QALY incrementale pari a solamente 1.100 €/QALY. Questo risultato al baseline si è dimostrato robusto in diverse analisi di sensibi- lità che hanno portato a registrare un massimo di 5.000 € per QALY, allorché, per esempio, venga considerato un costo di terapia con TZD pari al 20% inferiore rispetto a quello utilizza- to. Il fattore di sconto e l’orizzonte temporale adottato sono altri fattori che possono incidere sensibilmente sul risultato finale. Sia nel caso del confronto con SU che nel caso dei TZD, il risultato peggiore in termini di rapporto incre- mentale di costo utilità è stato registrato con un orizzonte temporale ridotto a soli 10 anni. In en- trambi i casi il risultato non si è mai avvicinato alla soglia massima di accettabilità dell’ICER (60.000 € per QALY) [43], attestandosi a circa 20.000 €/QALY e 6.500 €/QALY, rispettiva- mente verso le SU e i TZD. CONClUSIONI Questa analisi mostra che la terapia con sa- xagliptin + metformina è in grado di produrre un beneficio incrementale (QALY) a un costo considerato accettabile, quando confrontata con le due strategie terapeutiche più frequen- temente adottate in pazienti con DMT2 non controllati dalla sola metformina. In aggiunta, tali conclusioni sono risultate robuste al varia- re dei parametri considerati nell’analisi. Poiché il sovrappeso è un problema non trascurabile nei pazienti con DMT2, la neutralità relativa al peso rende possibile incrementare l’utilità dei pazienti. Allo stesso tempo saxagliptin è associato a frequenze di ipoglicemie analoghe a quelle del placebo, a fronte invece di caratte- ristiche ben più problematiche per le SU sotto questo profilo. L’ipoglicemia e la paura delle ipoglicemie impedisce, infatti, l’ottenimento di uno stretto controllo glicemico, che a sua volta aumenta il rischio di eventi macrovascolari in questi pazienti. DISClOSURE La presente analisi è stata supportata da Bristol-Myers Squibb e Astrazeneca. 114 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2010; 11(2) Valutazione economica dell’impiego di saxagliptin nel trattamento del diabete di tipo 2 in Italia BIBlIOgRAfIA Muggeo M, Verlato G, Bonora E, Bressan F, Girotto S, Corbellini M et al. The Verona diabetes study: a population-1. based survey on known diabetes mellitus prevalence and 5-year all-cause mortality. Diabetologia 1995; 38: 318- 25 American Diabetes Association. Diagnosis and classification of diabetes mellitus. 2. Diabetes Care 2005; 28: S37- S42 World Health Organization Consultation Group. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and 3. its complications. Part 1: diagnosis and classification of diabetes mellitus. Geneva: World Health Organization, 1999 Bonora E, Kiechl S, Willeit J, Oberhollenzer F, Egger G, Meigs JB et al. 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