63© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2010; 11(2) Spondilite anchilosante e artrite psoriasica: conseguenze cliniche ed economiche dell’uso di etanercept reumatoide (RA) [2]. L’artrite psoriasica è in- vece un’artropatia cronica infiammatoria che si manifesta maggiormente nei pazienti affetti da psoriasi che nella popolazione generale [7]. La prevalenza delle SpA non è uniforme nel mondo perché dipende dalla frequenza dell’antigene di istocompatibilità HLA-B27 che varia da popola- zione a popolazione [6]. In Italia non sono stati eseguiti sino a oggi ampi studi di popolazione su queste patologie; si ritiene, tuttavia, che la loro prevalenza sia intorno all’1,5-2% nonostan- te la bassa frequenza dell’antigene HLA-B27, inferiore al 4%. Gli obiettivi terapeutici nella cura delle spondiloartriti sono il controllo del dolore e della rigidità, il miglioramento funzionale e la prevenzione della disabilità. La terapia delle SpA si basa, in generale, sull’associazione di un antinfiammatorio non steroideo (FANS) con far- maci cosiddetti “modificanti l’evoluzione della malattia” (Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs o DMARDs) quali la sulfasalazina, il metotressato, la leflunomide e la ciclosporina [8,9]. Questi ultimi, comunque, non ricoprono un ruolo centrale nella terapia delle spondiloar- triti, così come nella RA, non avendo dimostrato la capacità di ridurre la progressione del danno IntroduzIone Le spondiloartriti (SpA), o spondilo-enteso- artriti sieronegative, rappresentano un gruppo di malattie infiammatorie articolari che hanno in comune molteplici aspetti epidemiologici, patogenetici, clinici e radiologici [1]. Il termi- ne spondilo-entesoartrite rimarca i tre aspetti principali che caratterizzano queste affezioni: l’interessamento del rachide, delle entesi (cioè il punto di inserzione ossea di legamenti, ten- dini e di altre componenti fibro/cartilaginee dell’apparato locomotore) e delle articolazioni periferiche. Si tratta di malattie molto frequenti che complessivamente colpiscono l-2% della popolazione [2]. Oggi si distinguono 5 forme di spondiloartriti: la spondilite anchilosante pri- mitiva (AS), l’artrite psoriasica (PsA), l’artrite reattiva, la spondiloartrite associata a malattie infiammatorie intestinali o artrite enteropati- ca, e la spondiloartrite indifferenziata [3-5]. Quest’ultima è caratterizzata dall’assenza dei requisiti per l’inserimento nelle forme definite [4-6]. L’AS ha solitamente esordio nella se- conda e terza decade di vita ed è più frequente nel sesso maschile. In molti casi la malattia è progressiva ed è causa di un grado di disabili- tà non inferiore a quello provocato dall’artrite ABStrACt Spondyloarthritis (SpA) is the name for a family of inflammatory rheumatic disease that can affect the spine and joints, ligaments and tendons. Spondyloarthritis disease include ankylosing spondylitis, reactive arthritis, psoriatic arthritis, the spondylitis associated with the inflammatory bowel diseases and the undifferentiated spondyloarthritis. The most common treatments prescribed for spondyloarthritis are nonsteroidal anti-inflam- matory drugs (NSAIDs) given in combination with disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs). Due to a recently suggested role of the tumour necrosis factor (TNFa) in the pathogenesis of SpA, new therapies specifically blocking TNFa have been investigated. Anti-TNF medications currently available on the Italian market are etanercept, infliximab and adalimumab. The aim of the present work was to furnish a clinical and pharmaco-economical profile of etanercept in treatment of psoriatic arthritis and ankylosing spondylitis based on a review of the published literature. Economical evaluations performed in several countries indicate that total treatment costs are lower with etanercept and adalimumab as compared to infliximab, mainly because of differences in the route of administration. Etanercept appears to be cost effective for the treatment of psoriatic arthritis and ankylosing spondylitis especially considering improved health related quality of life and lower medical costs due to superior efficacy of treatment. Keywords: psoriatic arthritis, ankylosing spondylitis, etanercept Farmeconomia e percorsi terapeutici 2010; 11(2): 63-76 Viola Sacchi (1), Orietta Zaniolo (1), Ignazio Olivieri (2) Corresponding author Orietta Zaniolo o.zaniolo@adreshe.com revIew (1)AdRes, Health Economics & Outcome Research, Torino (2)Direttore del Dipartimento Regionale di Reumatologia, Ospedale San Carlo di Potenza ed Ospedale Madonna delle Grazie di Matera 64 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2010; 11(2) Spondilite anchilosante e artrite psoriasica: conseguenze cliniche ed economiche dell’uso di etanercept erosivo. Da alcuni anni sono disponibili etaner- cept, infliximab e adalimumab, farmaci bloccan- ti il Tumor Necrosis Factor α (antiTNFα) [8,9] molto efficaci su segni e sintomi delle SpA e che hanno dimostrato di poter arrestare o ritardare l’evoluzione del danno articolare. Tali benefi- ci clinici e il miglioramento della qualità della vita del paziente, compensano i maggiori costi di acquisizione di tali farmaci, rispetto alla te- rapia convenzionale. Obiettivo del presente lavoro è delineare il profilo di etanercept sul piano clinico e farma- coeconomico, sulla base delle evidenze pubbli- cate in letteratura. SpondIloArtrItI: ezIologIA, SegnI e SIntomI Nell’eziopatogenesi delle SpA rivestono un ruolo importante i fattori genetici predisponen- ti (es. HLA B27) e ambientali scatenanti (es. agenti infettivi). Le infezioni batteriche sono da tempo riconosciute come un possibile fattore eziologico di molte SpA ed è stata dimostrata la possibilità da parte di Chlamydie e di alcuni enterobatteri di scatenare un’artrite reattiva. La sede primaria del processo infiamma- torio delle SpA è l’entesi, cioè il punto di in- serzione ossea di legamenti, tendini e di altre componenti fibro/cartilaginee dell’apparato lo- comotore [10]. Tale interessamento è responsa- bile di gran parte delle manifestazioni cliniche tipiche delle SpA, sia assiali che periferiche, quali la sacroileite, la spondilite, l’entesite e l’oligoartrite [1,3-6]. Vanno inoltre menzionate le manifestazioni extra-articolari come quelle oculari (uveite an- teriore, congiuntivite), mucocutanee (psoriasi, cheratoderma blenorragico, balanite circinata), cardiache (insufficienza aortica, disturbi di con- duzione atrio-ventricolare) e intestinali (colite cronica) [1,3-6]. Non esistono test di laboratorio diagnostici per le SpA e l’aggettivo sieronegativo sottolinea la negatività dei test per il fattore reumatoide nella maggior parte dei casi di spondiloartri- te [1]. Un incremento degli indici di flogosi si riscontra in circa il 60% dei casi. La presenza o l’assenza dell’HLA B27 non è sufficiente a confermare o a escludere la diagnosi di spon- diloartrite. Sebbene la diagnosi di spondiloar- trite si basi essenzialmente sulle manifestazioni cliniche, le metodiche di imaging sono fonda- mentali per confermare il sospetto diagnostico, per definire l’estensione della malattia e per se- guirne l’evoluzione. Le alterazioni rilevabili con la radiologia convenzionale sono solitamente tardive. Per poter identificare i segni precoci del coinvolgimento entesitico, occorre utiliz- zare metodiche a più elevata sensibilità quali l’ecografia combinata con il power Doppler e, soprattutto, la risonanza magnetica nucleare, mentre la scintigrafia è un esame oggi poco utilizzato perché, benché dotato di elevata sen- sibilità, risulta poco specifico. Non è sempre agevole differenziare tra loro le diverse SpA perché sono molti gli aspetti cli- nici in comune. L’European Spondyloarthropa- thy Study Group (ESSG) nel 1991 ha proposto criteri classificativi dell’intero gruppo delle SpA [11]; tali criteri (Tabella I) hanno un’alta spe- cificità e sensibilità, ma non sono sufficienti a classificare pazienti con manifestazioni isolate (artrite periferica, dattilite, entesite, rachialgia infiammatoria o uveite anteriore acuta). I criteri individuati e pubblicati da Amor e colleghi nel 1990 (Tabella II) hanno il vantag- gio, rispetto a quelli dell’ESSG, di poter clas- sificare come SpA indifferenziate anche quelle forme che non presentano almeno uno dei due criteri maggiori ESSG (dolore infiammatorio vertebrale o artrite periferica) [12]. Comunque, anch’essi non sono in grado di classificare pa- zienti con manifestazioni isolate (nessun sin- golo criterio raggiunge il punteggio minimo di 6). Recentemente il gruppo ASAS (Assessment of Spondylo Arthritis International Society) ha proposto nuovi criteri per la classificazione delle forme assiali [13,14] e periferiche [15] di spon- diloartrite. Nei criteri per le forme assiali com- Criteri maggiori (almeno uno) Criteri minori (almeno uno) Dolore infiammatorio vertebrale (cervicale, - dorsale o lombare) con almeno 4 delle seguenti caratteristiche: durata superiore ai 3 mesi; esordio insidioso; miglioramento con l’esercizio; associato a rigidità mattutina; insorto in soggetto di età inferiore ai 45 anni Artrite periferica asimmetrica o prevalentemente - localizzata agli arti inferiori Familiarità (primo o secondo grado) per spondilite - anchilosante, psoriasi, artrite reattiva, uveite acuta o malattia infiammatoria intestinale Psoriasi (pregressa o in atto, documentata da un - medico) Malattia infiammatoria intestinale (morbo di - Crohn o colite ulcerosa, confermati con esame radiologico o endoscopico) Dolore gluteo alternante (riferito o in atto) - Entesopatia (dolore spontaneo, riferito o in atto, o - dolorabilità alla pressione all’inserzione calcaneare del tendine d’Achille o della fascia plantare) Uretrite o cervicite non gonococcica o diarrea - acuta nel mese precedente l’insorgenza dell’artrite Reperto radiologico di sacroileite definita (se - bilaterale grado 2-4, se monolaterale grado 3-4) Tabella I Criteri classificativi delle spondiloartriti dell’European Spondyloarthropathy Study Group [11] (con sacroileite: sensibilità 87%, specificità 87%; senza sacroileite: sensibilità 77%, specificità 89%) 65© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2010; 11(2) V. Sacchi, O. Zaniolo, I. Olivieri pare per la prima volta la risonanza magnetica nucleare, esame che è in grado di evidenziare la sacroileite nelle fase pre-radiografia, quando il danno all’osso determinato dal processo infiam- matorio non è ancora visibile sulla radiografia standard del bacino. L’endpoint di efficacia primario general- mente adottato negli studi clinici riguardanti l’AS è il miglioramento di almeno il 20% dei segni e sintomi individuati dal gruppo di studio ASAS, i quali includono la funzionalità fisica, misurata attraverso il Bath Ankylosing Spon- dylitis Functional Index (BASFI), e il dolore spinale misurato attraverso una scala VAS a 10 cm, oppure il miglioramento almeno del 50% dell’attività della patologia misurata attraverso il punteggio BASDAI (Bath Ankylosing Spon- dylitis Disease Activity Index). Gli outcome secondari sono solitamente costituiti dalle ri- sposte ASAS 50 e 70, che rappresentano rispet- tivamente il miglioramento di almeno il 50% e il 70% dei segni e sintomi ASAS. Per quanto riguarda gli studi sulla PsA, la ri- sposta al trattamento viene generalmente misu- rata considerando i criteri di risposta dell’ACR (American College of Rheumathology) 20-50- 70. Si tratta di criteri utilizzati originariamente per la valutazione dei pazienti affetti da RA e che riguardano principalmente la misurazio- ne del danno articolare. Un criterio di risposta sviluppato appositamente per la valutazione all’interno dei trial sulla PsA è invece lo PsARC (Psoriatic Arthritis Response Criteria), che tie- ne conto della valutazione del danno articolare da parte del medico e del paziente stesso. Pur es- sendo stata sviluppata appositamente per la PsA, non incorpora nessun punteggio di valutazione della psoriasi: questa risposta viene valutata con l’utilizzo dell’indice PASI (Psoriasis Area and Severity Index). Per essere valutabile attraverso l’utilizzo di questo indice il paziente deve avere almeno il 3% della superficie corporea affetta da psoriasi [16]. Un altro outcome misurabile è il punteggio HAQ (Health Assessment Question- naire Disability Index), che si focalizza sulla misurazione della disabilità fisica e del dolore. L’HAQ fa parte dei criteri ACR ed è stato valu- tato in pazienti affetti da PsA, dimostrando una buona correlazione con l’attività della patologia. Si tratta di uno strumento utile nella misurazio- ne dell’impatto funzionale e psicologico della malattia, ed è una misura convenzionalmente usata nel determinare il punteggio QoL nelle valutazioni economiche. Costo di malattia delle spondiloartriti I pazienti affetti da PsA e AS presentano un costo di malattia molto simile a quello dei pazienti affetti da RA [17]. Tuttavia le con- seguenze socioeconomiche dell’AS, a causa dell’insorgenza precoce, possono essere anche più rilevanti di quelle associate a quest’ultima. Il principale driver di costo nell’AS, come nel- la RA, è la riduzione della funzionalità fisica [18]. I capitoli a maggior spesa sono determi- nati da ospedalizzazioni, fisioterapia, terapia convenzionale e farmaci [19]. Anche la perdita di produttività costituisce un importante onere sociale: i tassi di disoccupazione nella popola- zione affetta da AS risultano maggiori che nella popolazione generale. Una recente review, che ha preso in esame 6 studi economici relativi al trattamento dell’AS, ha quantificato diverse voci di costo confron- tandole con quelle relative alla RA (Tabella III) [20]. Il costo totale medio per paziente, comprensivo dei costi sanitari e della perdita di produttività di pazienti e familiari, risulta essere di 14.906 €/anno per la RA, e di 9.374 €/anno per l’AS. I costi relativi alla perdita di produttività rappresentano nelle due patologie rispettivamente il 57% e il 66% del totale: è stata osservata però un’ampia variabilità tra gli stu- Parametro Punteggio Sintomi clinici o storia di: Dolore notturno e/o rigidità mattutina del rachide lombare o dorsale - Oligoartrite asimmetrica - Dolore gluteo mal localizzato - Dolore gluteo alternante - Dita delle mani o dei piedi “a salsicciotto” - Talalgia o altra entesopatia ben definita - Irite - Uretrite non gonococcia o cervicite entro un mese dall’esordio dell’artrite - Diarrea acuta entro un mese dall’esordio dell’artrite - Psoriasi e/o balanite e/o malattia infiammatoria intestinale in atto o pregressa - 1 2 1 2 2 2 2 1 1 2 Reperti radiologici Sacroileite (stadio 2 o più se bilaterale, stadio 3 o più se unilaterale) - 2 Predisposizione genetica Positività dell’antigene HLA B27 e/o storia familiare di spondilite anchilosante, artrite - reattiva, psoriasi, uveite o malattia infiammatoria cronica 2 Risposta al trattamento Miglioramento del dolore entro 48 ore dall’assunzione di un FANS e/o rapida (48 ore) - ricomparsa dopo la sospensione 2 Tabella II Criteri classificativi delle spondiloartriti secondo Amor e colleghi [12]. Un paziente è considerato affetto da spondiloartrite in presenza di un punteggio ≥ 6 (sensibilità 90%, specificità 87%) 66 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2010; 11(2) Spondilite anchilosante e artrite psoriasica: conseguenze cliniche ed economiche dell’uso di etanercept di analizzati. Per quanto riguarda i costi diretti dell’AS (escludendo la perdita di produttività) questi sono leggermente inferiori a quelli del- la RA: non è tuttavia considerato l’utilizzo dei farmaci antiTNFα per questa patologia, che se inclusi determinerebbero un decisivo aumento del costo di malattia. I costi relativi alle cure ambulatoriali sono nettamente superiori a quelli ospedalieri. Per quanto riguarda questi ultimi, il costo dei ricoveri nelle strutture per acuti è molto maggiore di quello dei ricoveri in strut- ture per lungodegenza o riabilitative. In Spagna, il costo medio annuale dell’AS è di 20.328 €/paziente (costo mediano, 7.920 €) di cui il 22,8% è rappresentato dai costi diretti, il 43,5% dalle cure informali e il 33,7% dalla perdita di produttività. Come prevedibile, i costi aumentano con il peggiorare delle condizioni fi- siche, variando in un range compreso tra 5.000 e 75.000 €/paziente/anno [21]. Boonen e colleghi hanno valutato i costi dell’AS basandosi sui dati relativi a 216 pazien- ti provenienti da Paesi Bassi, Francia e Belgio. La perdita annua di reddito risulta pari a 1.371 €/paziente. Anche in questo caso i costi più alti risultano associati al peggioramento della condi- zione fisica o a un’età più elevata [22]. Un’ele- vata durata della patologia, un basso grado di educazione e il peggioramento delle condizioni fisiche sono i migliori predittori di costo. I costi Artrite reumatoide Spondilite anchilosante N. studi Costo medio (€/pz/anno) IC 25%-75% (€/pz/anno) N. studi Costo medio (€/pz/anno) IC 25%-75% (€/pz/anno) COSTI DIRETTI Costi sanitari Costi ambulatoriali Visite mediche Medico di base Reumatologo Altre visite specialistiche Servizi non medici Fisioterapista Altri terapisti Infermiera specialistica Psicologo Accessi in pronto soccorso Medicazioni FANS Steroidi DMARDs antiTNF Gastro-protettori Analgesici Farmaci per l’osteoporosi Alti farmaci Procedure diagnostiche Radiografie Altre procedure Chirurgia ambulatoriale Costi ospedalieri Strutture per acuti Chirurgia Non-chirurgia Strutture per lungodegenza Costi a carico di paziente e familiari Trasporto Assistenza domiciliare Adattamento abitazione Dispositivi medici Paramedico Tempo del paziente Cure informali Altri costi 23 23 22 6 6 8 15 6 4 3 2 7 23 6 5 7 4 3 4 1 2 18 6 7 13 22 16 6 5 9 19 8 13 1 14 7 1 9 9 4.170 2.981 527 105 314 153 402 365 265 204 132 133 1.567 287 48 694 3.820 224 67 38 253 370 256 206 114 1.243 1.236 256 279 171 2.284 70 730 288 446 131 1.614 1.969 907 2.756-4.561 1.754-3.660 288-718 53-158 158-425 46-234 106-560 165-584 81-411 50-283 80-184 42-194 605-1.652 94-499 13-70 267-953 2.602-4.408 85-299 22-87 - 209-296 177-474 131-300 37-253 36-139 446-1.649 431-1.519 162-239 237-404 58-322 628-3.092 28-102 98-984 - 65-297 38-220 - 450-2.471 480-937 6 6 6 2 2 2 5 3 3 0 0 1 6 1 0 2 0 1 1 0 1 3 2 1 4 6 2 0 0 2 6 2 5 0 3 5 1 1 1 1.992 1.400 301 38 158 156 428 307 43 - - 0 628 518 - 661 - 87 93 - 344 164 81 92 48 592 499 - - 204 1.104 54 564 - 230 400 612 273 187 1.359-2.474 1.114-1.419 236-306 38-39 125-192 125-188 197-513 225-442 34-52 - - - 296-701 - - 367-954 - - - - - 128-219 68-95 - 18-76 245-983 372-627 - - 121-286 541-1.431 38-71 257-849 - 37-332 32-798 - - - COSTI INDIRETTI Assenze brevi Disabilità e ritiro dal lavoro (HCA) Totale costi produttività (HCA) Disabilità e ritiro dal lavoro (FCA) Totale costi produttività (FCA) 6 4 14 2 4 2.770 6.467 8.452 865 1.441 855-2.378 4.195-8.999 4.144-11.566 412-1.067 702-1.307 4 4 5 2 2 913 5.657 6.278 884 2.271 388-1.079 4.777-7.271 5.111-7.725 706-1.062 1.572-2.970 Tabella III Costi sanitari medi diretti e indiretti relativi ad artrite reumatoide e a spondilite anchilosante. I costi indiretti sono stati calcolati utilizzando il metodo del capitale umano (human capital approach, HCA) o il metodo del costo frizionale (friction cost approach, FCA) [20] 67© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2010; 11(2) V. Sacchi, O. Zaniolo, I. Olivieri medi diretti sanitari ammontano a 2.122, 1.402 e 941 €/paziente/anno rispettivamente nei Pa- esi Bassi, in Francia e in Belgio. Questi costi risultano comunque nettamente più bassi dei costi sociali [19]. Il costo medio totale a carico del paziente con AS è di 525 €/anno in Portogallo e cresce, anch’esso, al peggiorare dello stato di salute [23]. Lo stesso costo risulta simile nello studio di Boonen e colleghi, dove è stato stimato pari a € 431 per Paesi Bassi, Francia e Belgio [22]. Uno studio tedesco del 2002, che ha valu- tato sia i costi diretti che quelli indiretti di AS e PsA, ha stimato un ammontare dei costi diretti pari a 3.676 €/pz/anno nell’AS e 3.156 €/pz/ anno nella PsA. I costi totali calcolati attraverso l’approccio del capitale umano (HCA) ammon- tano in tutto a € 13.513 nell’AS e a € 11.075 nella PsA, e arrivano rispettivamente a circa € 29.647 e € 37.440 nei pazienti con una riduzione della funzionalità superiore al 50% [24]. I costi della PsA non risultano dunque molto dissimili da quelli dell’AS. Una valutazione italiana del costo di malat- tia della PsA è stata svolta nel 2005 da Olivieri e colleghi. Lo studio è stato effettuato su 107 pazienti in 9 centri italiani, i pazienti sono sta- ti valutati per un totale di 18 mesi, 6 mediante analisi retrospettiva e 12 in modo prospettico: gli antiTNFα sono stati utilizzati solo nella fase prospettica e l’87% dei pazienti è stato trattato con etanercept [25]. La prospettiva di costo adottata è quella sociale che comprende le spese sostenute dal terzo pagante (in Italia, il SSN), dai pazienti e dalle loro famiglie. Sono stati considerati i costi delle terapie, quelli del- le ospedalizzazioni, degli esami diagnostici e di laboratorio, degli interventi chirurgici, delle procedure riabilitative e quelli delle visite me- diche. I costi sono stati stimati in euro del 2007 moltiplicando le risorse assorbite per il loro costo unitario. Il costo medio per paziente misurato nella fase retrospettiva ammonta a € 942,87 per i costi diretti e a € 576,30 per i costi indiretti, per un totale di circa € 1.500 in sei mesi (circa 3.000 €/anno). I farmaci rappresentano il 41,4% del totale, mentre le ospedalizzazioni l’11% (Ta- bella IV). La misurazione delle alterazioni nel consumo di risorse successive all’introduzio- ne degli antiTNF ha consentito di stimare un rapporto di costo/efficacia incrementale, come descritto più avanti nel testo. etAnerCept: profIlo ClInICo Profilo farmacologico e ruolo in terapia Etanercept, come gli altri agenti antiTNFα adalimumab e infliximab, è indicato nel tratta- mento della spondilite anchilosante severa in fase attiva e dell’artrite psoriasica attiva e pro- gressiva quando la risposta a precedenti tratta- menti con DMARDs è stata o è divenuta inade- guata. La dose raccomandata per etanercept è, in entrambi i casi, di 25 mg somministrati due volte a settimana, o 50 mg somministrati una volta alla settimana. Etanercept è costituito da una proteina ri- combinante derivata dal recettore per TNFα umano, che inibisce l’azione del TNFα. Il far- maco lega e inibisce l’attività biologica sia del TNF che della linfotossina, inibendo competiti- vamente il legame della molecola agli specifici recettori e prevenendo così l’attivazione del segnale TNF-mediata. L’efficacia dei farmaci antiTNFα (essenzialmente infliximab ed eta- nercept) sulla sintomatologia dolorosa delle spondiloartriti è stata valutata in numerosi stu- di in aperto e controllati. La capacità di questi farmaci di ridurre l’intensità dell’edema osseo, sia a livello assiale che periferico, suggerisce inoltre che essi possano modificare l’evoluzione della malattia [2]. Recentemente sono state proposte due linee di raccomandazioni per l’identificazio- ne dei pazienti affetti da SpA da trattare con i famaci antiTNFα: le raccomandazioni del gruppo di studio ASAS, specifiche per la spon- dilite anchilosante [26] e quelle dello Spon- dyloArthritis Research Consortium of Canada (SPARCC), valide per tutte le spondiloartriti [27]. Secondo le raccomandazioni del gruppo ASAS, costruite sulla base dell’opinione di esperti, i pazienti eleggibili al trattamento de- vono rispondere ai criteri di New York modi- ficati per la spondilite anchilosante, avere una malattia attiva da almeno 4 settimane con un BASDAI di almeno 4 (0-10) e il parere posi- tivo di un esperto sulla necessità di iniziare la terapia con antiTNFα; inoltre essi non devono aver risposto ad almeno due tentativi adeguati di terapia antiflogistica non steroidea con due differenti farmaci, ai FANS o alla sulfasalazina in caso di interessamento articolare periferico, o alle infiltrazioni locali di steroidi in caso di interessamento di entesi periferiche. Inoltre i pazienti non devono avere controindicazioni alla terapia con farmaci antiTNFα. Secondo i Costo diretto globale nei 6 mesi di analisi retrospettiva (€) Media IC 95% Costo diretto globale 942,87 721,29-1.164,46 Costo dei farmaci 630,85 446,24-815,47 Costo di ospedalizzazione 167,50 47,25-287,75 Costo al SSN 883,09 662,94-1.103,26 Costo indiretto 576,30 276,33-876,28 Costo sociale 1.519,17 1.146,36-1.891,99 Tabella IV Costo della cura dei pazienti con artrite psoriasica nei 6 mesi di analisi retrospettiva senza utilizzo di antiTNFα (modificata da Olivieri, 2008 [25]) 68 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2010; 11(2) Spondilite anchilosante e artrite psoriasica: conseguenze cliniche ed economiche dell’uso di etanercept criteri SPARCC, redatti sulla base delle evi- denze scientifiche, etanercept e infliximab sono indicati per il controllo dei segni e dei sintomi della spondiloartrite in fase di mode- rata o marcata attività che non hanno risposto per un periodo di osservazione di tre mesi ad almeno due FANS a dosi piene. Il loro uso in monoterapia è suggerito per almeno un anno. I FANS, il metotressato e la sulfasalazina posso- no essere somministrati contemporaneamente agli antiTNFα; per metotressato e sulfasala- zina vi sono però evidenze robuste solo per il controllo delle manifestazioni periferiche della patologia [2]. Efficacia di etanercept nelle spondiloartriti L’efficacia di etanercept nel trattamento della PsA negli adulti è stata valutata fonda- mentalmente in due RCT [28,29]. Il primo, di minore durata, è stato effettuato su 60 pazienti, mentre il secondo, più recente, ha reclutato un totale di 205 pazienti. Entrambi i trial sono stati condotti su pazienti adulti (18-70 anni) affetti da PsA in stato attivo e che presentavano una risposta inadeguata ai FANS. Agli studi hanno partecipato anche pazienti in trattamento con metotressato o corticosteroidi, e i pazienti sono stati stratificati considerando l’utilizzo di meto- tressato. Il 63% circa dei pazienti di entrambi i trial risultava affetto da psoriasi significativa- mente attiva (più del 3% della superficie corpo- rea). La popolazione arruolata nei trial differisce in parte da quella per cui il farmaco è indica- to, dal momento che i pazienti non dovevano necessariamente aver dimostrato una risposta inadeguata ai DMARDs. In entrambi i trial, etanercept è stato som- ministrato per via sottocutanea alla dose di 25 mg due volte a settimana, per un periodo di 12 [28] o 24 [29] settimane. L’endpoint primario del primo trial era lo PsARC, quello del secon- do l’ACR 20. In entrambi gli studi sono stati valutati PsArc, ACR 20-50-70 e HAQ, mentre solo nel primo è stato valutato il PASI. I dati relativi al follow-up sono disponibili a 12 e a 36 mesi. Nel trial del 2000, la probabilità di ottenere una valutazione positiva dello PsARC in seguito al trattamento con etanercept è risultata quasi 4 volte superiore rispetto a quella relativa al trat- tamento con il placebo; lo stesso accade nel trial del 2004 per l’ACR20 sia a 12 che e 24 settima- ne (Tabella V). In entrambi i casi la differenza con placebo risulta statisticamente significativa in favore di etanercept, come anche tutte le mi- surazioni di efficacia relative alla patologia ar- ticolare, fatta eccezione per il tasso di responder ACR70 nello studio del 2000, probabilmente, peraltro, a causa del basso numero di pazienti considerato. Il farmaco è risultato efficace anche sulla psoriasi (punteggio PASI). Studio Durata Outcome Etanercept Placebo RR (95%IC) Mease, 2000 [28] 12 settimane PsARC 26/30 (87%) 7/30 (23%) 3,71 (1,91; 7,21) ACR20 22/30 (73,0%) 4/30 (13%) 5,50 (2,15; 14,04) ACR50 15/30 (50,0%) 1/30 (3%) 15,00 (2,11; 106,49) ACR70 4/30 (13%) 0/30 (0%) 9,00 (0,51; 160,17) HAQ (n = 29) 64,2 (n = 30) 9,9 - PASI 75 5/19 (26%) 0/30 (0% ) 11,00 (0,65; 186,02) PASI 50 8/19 (42%) 4/19 (21%) 2,00 (0,72; 5,53) Mease, 2004 [29] 24 settimane PsARC 71/101 (70%) 24/104 (23%) 3,05 (2,10; 4,42) ACR20 50/101 (50%) 14/104 (13%) 3,68 (2,17; 6,22) ACR50 37/101 (37%) 4/104 (4%) 9,52 (3,52; 25,75) ACR70 9/101 (9%) 1/104 (1%) 9,27 (1,20; 71,83) HAQ (n = 96) 53,6 (n = 99) 6,4 - PASI 75 15/66 (23%) 2/62 (3%) 7,05 (1,68; 29,56) PASI 50 31/66 (47%) 11/62 (18%) 2,65 (1,46; 4,80) PASI 90 4/66 (6%) 2/62 (3%) 1,88 (0,36; 9,90) Tasso di progressione annualizzato (SD) -0,03 (0,73) 0,53 (1,39) -0,56* (-0,86; -0,26) Tabella V Risultati principali dei trial clinici su etanercept nel trattamento dell’artrite psoriasica espressi in percentuale di pazienti che raggiungono i criteri di risposta e rischio relativo (modificata da Woolacott, 2006 [16]) * differenza media etanercept vs placebo ACR 20-50-70 = criteri di risposta dell’American College of Rheumathology; HAQ = Health Assessment Questionnaire Disability Index; PASI = Psoriasis Area and Severity Index; PsARS = Psoriatic Arthritis Response Criteria 69© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2010; 11(2) V. Sacchi, O. Zaniolo, I. Olivieri I dati in pool dei due trial dimostrano che, dopo 12 settimane di trattamento, l’85% cir- ca dei pazienti riceventi etanercept raggiunge un miglioramento significativo del punteggio PsARC, il 65% dei pazienti soddisfa i criteri di risposta ACR20, il 45% quelli ACR50 e il 12% quelli ACR70, dimostrando globalmente una buona efficacia nel miglioramento dei sintomi legati all’artrite. Anche il punteggio HAQ risul- ta in media significativamente migliore rispetto a placebo. L’analisi per sottogruppi condotta sul trial del 2004 ha mostrato che l’effetto os- servato per etanercept è indipendente dall’uso concomitante di metotressato. I risultati a 24 settimane, misurati solo nel più recente, confer- mano di fatto quelli osservati a 12 settimane. I risultati del follow-up in aperto indicano che il miglioramento viene mantenuto a un anno dal trattamento [16]. Uno studio osservazionale italiano in aper- to, condotto su 32 pazienti non adeguatamente controllati con l’utilizzo di DMARDs e FANS e trattati con etanercept al dosaggio di 50 mg due volte a settimana per 12 settimane e, suc- cessivamente, di 25 mg due volte a settimana, ha confermato l’efficacia di etanercept nel trattamento a lungo termine della PsA: dopo 3 anni di trattamento i sintomi (valutati utiliz- zando l’EULAR DAS-28 – European League Against Rheumatism- disease activity score in 28 articolazioni – e il PASI) risultavano ben controllati nella maggior parte dei pazienti e l’attività della patologia risultava generalmen- te basso [30]. In uno studio multicentrico del 2010, 752 pazienti affetti sia da psoriasi che da PsA sono stati trattati per 12 settimane con etanercept al dosaggio di 50 mg una o due volte a settima- na prima di proseguire per altre 12 settimane al dosaggio inferiore (1 volta a settimana). La somministrazione bisettimanale si è rivelata più efficace nel trattamento della psoriasi: il 46% dei pazienti ha raggiunto infatti una buo- na valutazione fisica della patologia, rispetto al 32% dei pazienti riceventi il regime in mono- somministrazione. Quest’ultimo sembra invece più appropriato per il trattamento della PsA, dal momento che i due gruppi presentano una percentuale equivalente di pazienti responder (77% e 76%) [31]. In un recente studio che ha valutato l’effetto di etanercept sugli outco- me riportati dal paziente, dopo il trattamento della durata di 24 settimane è stato rilevato un miglioramento della funzione fisica, misurato tramite HAQ-DI (Stanford Health Assessment Questionnaire Disability Index), SF-36 (Medi- cal Outcomes Study Short-Form), EQ5D VAS (EQ5D Visual Analog Scale) e criteri ACR per la valutazione del dolore del paziente, di circa 10 volte superiore a quello osservato nei pazienti trattati con placebo. Il miglioramento risulta anche in questo caso mantenuto nei 2 anni successivi [32]. L’efficacia di etanercept nel trattamento della spondilite anchilosante è stata valutata in numerosi studi clinici randomizzati e controllati con placebo. La maggior parte dei pazienti ar- ruolati era di sesso maschile, con un’età media compresa fra i 32 e i 42 anni, e soffriva di AS in media da 8-16 anni. In tutti i trial considerati, dopo 12 o 24 set- timane di terapia etanercept ha mostrato tassi di risposta ASAS significativamente superiori a quelli di placebo (Tabella VI). Gli unici casi in cui la differenza non è risultata significativa sono i valori di risposta ASAS 70 nello studio di Gorman e in quello di Calin. McLeod e colleghi hanno condotto una metanalisi sui suddetti trial [33]; in Tabella VII Studio Competitors Durata trattamento N. pazienti RR ETN vs placebo McLeod, 2007 [33] ETN 25 mg/2 a sett vs placebo 12 settimane 150 + 51 ASAS 20 = 1,91 ASAS 50 = 2,85 ASAS 70 = 2,89 Brandt, 2003 [34] ETN 25 mg/2 a sett vs placebo 6 settimane 16 + 17 ASAS 20 = 3,14 ASAS 50 = 3,43 Calin, 2004 [35] ETN 25 mg/2 a sett vs placebo 12 settimane 45 + 39 ASAS 20 = 2,50 ASAS 50 = 4,77 ASAS 70 = 2,38 Davis, 2003 [36] ETN 25 mg/2 a sett vs placebo, 24 settimane 138 + 139 ASAS 20 = 2,53 ASAS 50 = 3,96 ASAS 70 = 4,59 Gorman, 2002 [37] ETN 25 mg/2 a sett vs placebo 4 mesi 20 + 20 ASAS 20 = 2,67 ASAS 50 = 5,50 ASAS 70 = – Tabella VI Principali risultati dei trial condotti su etanercept nel trattamento della spondilite anchilosante [33] ASAS 20-50-70 = criteri di classificazione dell’Assessment of Spondylo Arthritis International Society; ETN = etanercept Criterio RR (95% IC) ETN vs placebo 12 settimane 24 settimane ASAS 20 2,13 (1,73-2,63) 2,53 (1,80-3,57) ASAS 50 3,53 (2,50-4,98) 3,96 (2,37-6,63) ASAS 70 3,38 (2,10-5,45) 4,59 (2,32- 9,07) Tabella VII Rischi relativi (RR) di risposta ASAS 20-50-70 secondo la metanalisi di McLeod e colleghi [33] 70 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2010; 11(2) Spondilite anchilosante e artrite psoriasica: conseguenze cliniche ed economiche dell’uso di etanercept sono riportati i risultati in pool, in termini di risposta ASAS, emersi da questo lavoro. Per quanto riguarda gli altri outcome misurati nei trial, la metanalisi ha rilevato che il trattamento con etanercept rispetto a placebo riduce del 18% il BASDAI, e migliora il punteggio funzionale BASFI di 1,48 punti a 12 settimane, e di 1,42 punti a 24 settimane [33]. Il trattamento con etanercept determina la regressione dell’infiammazione spinale misura- ta con risonanza magnetica, come dimostrato in uno studio che ha preso in analisi un sottogruppo di pazienti dal trial di Davis [38]. Etanercept si è dimostrato inoltre efficace nel migliorare la qualità della vita (HRQoL) nei pazienti affetti da AS [39]. Sicurezza In letteratura è presente un vasto numero di articoli relativi all’insorgenza di eventi av- versi con etanercept, la maggioranza dei quali riguarda l’utilizzo in pazienti affetti da artrite reumatoide. In 24 settimane di terapia gli eventi av- versi più frequenti risultano essere le reazioni nel sito di iniezione, la cefalea e le infezioni (in particolare delle vie respiratorie superiori) [16]. Sull’uso del farmaco nei pazienti affetti da PsA l’esperienza clinica è ancora limitata: è dunque necessario effettuare un monitoraggio a lungo termine e ulteriori approfondimenti, mentre per quanto riguarda gli eventi avversi riportati negli studi di etanercept per il tratta- mento dell’AS l’evento avverso più frequente risulta essere la reazione nel sito di infusione [33]. In Tabella VIII sono riassunte le reazioni avverse derivanti dagli studi clinici negli adul- ti e dall’esperienza post-marketing e che sono riportate in RCP [40]. profIlo eConomICo dI etAnerCept Review della letteratura Questa rassegna è stata effettuata sulla base di una ricerca nella banca dati MEDLINE. Sono state utilizzate le seguenti parole chiave: “eta- nercept”, “cost”, “cost-effectiveness”, “cost- utility”, “psoriatic arthritis”, “ankylosing spon- dylitis”, incrociate con i seguenti limiti: anno di pubblicazione tra il 2000 e il 2010, “only item with abstract”, “English”, “human”. Analisi farmacoeconomiche nel trattamento della spondilite anchilosante In uno studio di modelling del 2007 [41] sono stati stimati i costi e i benefici legati al trat- tamento della AS con etanercept nel Regno Uni- to, su un orizzonte temporale di 25 anni, al fine di riflettere la natura cronica della patologia. I dati di efficacia del modello sono tratti da 3 trial di fase III e tengono in considerazione i punteg- gi ottenuti negli indici BASDAI e BASFI, che hanno mostrato di essere fortemente associati ai costi e alle utilità della malattia [42,43]. I costi sono stati stimati retrospettivamen- te, analizzando i dati relativi a pazienti in cura presso un’unità di reumatologia londinese. Il modello, i cui risultati sono rappresentati nelle Figure 1 e 2, confronta costi ed efficacia della terapia a base di etanercept + FANS con quelli relativi al trattamento con soli FANS. Secondo il modello, etanercept induce un costo addizio- nale annuo variabile fra 439 e 3.200 sterline; su un orizzonte temporale di 25 anni, il costo addizionale del trattamento risulta di £ 35.978, accompagnato da un guadagno di 1,58 QALY, il che determina un rapporto di costo-efficacia in- crementale (ICER) di 22.700 £/QALY. L’ICER Frequenza Patologie Molto comuni ≥ 1/10 Infezioni (incluse infezioni alle alte vie respiratorie, bronchiti, cistiti, infezioni della pelle), reazioni al sito di iniezione (inclusi sanguinamento, ecchimosi, eritema, prurito, dolore, gonfiore) Comuni ≥ 1/100, < 1/10 Reazioni allergiche, formazione di autoanticorpi, prurito cutaneo, febbre Non comuni ≥ 1/1.000, < 1/100 Infezioni gravi (inclusa polmonite, cellulite, artrite settica, sepsi, trombocitopenia, uveite, patologie polmonari interstiziali (inclusa polmonite e fibrosi polmonare), tumore cutaneo non melanotico, angioedema, orticaria, rash, rash psoriasiforme, psoriasi (inclusa nuova insorgenza e pustulare) Rare ≥ 1/10.000, < 1/1.000 Tubercolosi, infezioni opportunistiche (incluse infezioni fungine invasive, protozoarie, batteriche e micobatteriche atipiche, anemia, leucopenia, neutropenia, pancitopenia, gravi reazioni allergiche e anafilattiche (inclusi angioedema e broncospasmo) convulsioni, episodi di demielinizzazione del SNC, peggioramento dell’insufficienza cardiaca congestizia, enzimi epatici elevati, vasculite cutanea, sindrome di Steven-Johnson, eritema multiforme, Lupus eritematoso cutaneo subacuto, lupus eritematoso discoide, sindrome lupus simile Molto rare ≥ 1/100.000, < 1/10.000 Anemia aplastica, necrolisi epidermale tossica Non nota La frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili Sindrome da attivazione dei macrofagi, vasculite positiva agli anticorpi citoplasmatici anti- neutrofilici Tabella VIII Reazioni avverse associate a etanercept [40] 71© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2010; 11(2) V. Sacchi, O. Zaniolo, I. Olivieri per orizzonti temporali inferiori varia fra 27.600 £/QALY (per 2 anni), 23.000 £/QALY (5 anni) e 22.600 £/QALY (15 anni). In uno studio olandese del 2006 [44] la per- formance economica di etanercept e infliximab è stata confrontata con quella della terapia stan- dard per l’AS su un orizzonte temporale di 5 anni. Lo studio è stato realizzato sulla base di un modello di Markov. Le probabilità di efficacia della terapia, quelle di ricaduta o quelle relative alla tossicità dei farmaci derivano da due trial randomizzati europei, mentre le utilità e i costi assegnati sono stati estrapolati dai dati relativi ai primi 2 anni di osservazione di uno studio longitudinale su 130 pazienti tedeschi. Su cin- que anni di orizzonte temporale dello studio, il totale dei QALYs vissuti in media per paziente risulta pari a 2,89 con la terapia standard, a 3,16 con etanercept e 3,11 con infliximab. I costi cumulativi risultano, rispettivamente, pari a € 21.261, € 52.137 e € 62.047. L’ICER stimato risulta di 118.022 €/QALY per etanercept vs terapia standard e di 189.564 €/QALY per in- fliximab vs terapia standard. Nell’analisi condotta dal NICE, che ha esa- minato i risultati derivanti dai modelli economici condotti dalle aziende produttrici di adalimumab, etanercept e infliximab e da un modello condot- to dall’Assessment Group del NICE, l’ICER sti- mato per adalimumab e per etanercept varia da 22.000 £/QALY guadagnato (assumendo, a parità di efficacia, che i punteggi ottenuti negli indici BASDAI e BASFI rimangano stabili per 20 set- timane) a 31.000 £/QALY guadagnato (tenendo conto di un 17% circa di risoluzione spontanea dei sintomi). Nelle medesime condizioni il range stimato per infliximab è compreso tra 49.000 e 65.000 £/QALY guadagnato. Alla luce dei risul- tati il NICE Technology Appraisal Guidance con- clude che adalimumab ed etanercept rappresen- tano un’alternativa costo efficace nel trattamento della spondilite anchilosante severa [45]. Analisi farmacoeconomiche nel trattamento dell’artrite psoriasica Il rapporto di costo-efficacia relativo ai farmaci per il trattamento della PsA in Italia è stato valutato nello studio di Olivieri del 2008, precedentemente citato, considerando i dati relativi ai 12 mesi di analisi prospettica, in cui l’87% dei pazienti è stato trattato con etaner- cept [25]. I costi sono espressi in euro del 2007 e calcolati moltiplicando le risorse assorbite per il loro costo unitario, nella prospettiva del terzo pagante (SSN); la qualità di vita legata allo stato di salute (HRQoL) è stata stimata utilizzando specifici questionari. L’utilizzo di antiTNFα ha indotto un aumento dei costi diretti di circa € 5.000 per 6 mesi di terapia, rispetto alla strate- gia non comprensiva degli agenti biologici a fronte di un guadagno di 0,12 QALY. Il costo incrementale sostenuto dal SSN risulta quindi Figura 1 QALY guadagnati su un orizzonte temporale di 25 anni del trattamento con etanercept (ETN) + FANS rispetto ai soli FANS [41] Figura 2 Costo addizionale annuo e rapporto di costo-efficacia incrementale (ICER) del trattamento con etanercept + FANS rispetto ai soli FANS [41] Figura 3 Rapporto costo efficacia incrementale della terapia con antiTNFα rispetto al periodo precedente e seguente [25] 72 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2010; 11(2) Spondilite anchilosante e artrite psoriasica: conseguenze cliniche ed economiche dell’uso di etanercept di € 40.877 per QALY guadagnato. A un valore soglia di disponibilità a pagare di € 60.000, la probabilità che la terapia con antiTNFα risulti costo-efficace è del 97% (Figura 3). Uno studio di costo-efficacia volto al con- fronto di etanercept e infliximab con la terapia convenzionale (TC) è stato svolto nella pro- spettiva del servizio sanitario inglese. I dati di efficacia sono stati aggregati con tecniche di statistica bayesiana a partire dai risultati dei principali trial di fase III. L’efficacia dei tre trattamenti dopo fallimento di almeno due te- rapie DMARD è stata confrontata attraverso un modello analitico decisionale probabilistico, con orizzonte temporale pari a 10 anni. L’uti- lizzo di risorse è stato desunto dalla letteratura, da database nazionali e da opinione di esperti. L’ICER di etanercept vs TC risulta di 26.361 £/ QALY, mentre infliximab vs etanercept induce un costo incrementale per QALY guadagnato pari a £ 165.363 [46] (Tabella VIII). L’uso di etanercept, nelle stesse condizioni, è stato confrontato con quello di metotressato più ciclosporina e con quello di leflunomide, lungo un orizzonte temporale di 10 anni, da un altro studio inglese: etanercept induce in questo caso un guadagno di 0,82 QALY rispetto alla prima alternativa e di 0,65 QALY rispetto alla seconda, determinando un ICER di 28.189 £/ QALY rispetto a metotressato e 37.066 £/QALY rispetto a leflunomide [47] (Tabella IX). Un modello economico di coorte condotto dall’Assessment Group del NICE, ha confron- tato il trattamento con etanercept e infliximab con il trattamento palliativo. L’efficacia dei tre trattamenti è stata confrontata attraverso un’ana- lisi di sensibilità probabilistica, prendendo in considerazione quattro orizzonti temporali: 1,5, 10 e 40 anni. La risposta alla terapia è stata valutata mediante misurazione del punteggio HAQ e i pazienti che dopo iniziale risposta alla terapia (riduzione del punteggio HAQ) sono andati incontro a rebound sono stati suddivisi in due possibili scenari: nel best-case dopo risposta iniziale alla terapia, il punteggio HAQ torna al valore iniziale e aumenta con la stessa ve- locità con cui aumenta in presenza di naturale progressione della malattia. Nel worst-case al fallimento della terapia il punteggio HAQ torna ai livelli normali ma poi aumenta raggiungen- do valori che avrebbe raggiunto se non avesse inizialmente risposto alla terapia). Nel best-case il costo incrementale stimato di etanercetp vs trattamento palliativo è com- preso tra 14.820 e 49.370 £/QALY guadagnato, mentre il range stimato nel worst-case varia da 25.440 a 49.440 £/QALY guadagnato. L’anali- si ha inoltre dimostrato che, a parità di effica- cia, infliximab viene dominato da etanercept in entrambi gli scenari di rebound, a causa di maggiori costi di acquisizione e somministra- zione [48]. Costo di terapia A scopo indicativo, al fine di stimare il costo corrente della terapia a base di antiTNFα in Ita- lia, è stato calcolato il costo di un anno di trat- tamento con etanercept rispetto al trattamento con anticorpi monoclonali antiTNF. A tal fine è stato valorizzato il dosaggio riportato in RCP per ognuno di questi farmaci nell’ambito delle due indicazioni in oggetto. Per ogni principio attivo le formulazioni disponibili sul mercato presentano lo stesso costo al milligrammo, per- tanto la scelta della confezione da valorizzare è stata basata sulla coerenza con il dosaggio richiesto. I tre farmaci sono inseriti nel pron- tuario dei farmaci ospedalieri con modalità di dispensazione OSP2. Il loro costo è stato per- tanto calcolato sulla base del prezzo ex-factory al netto degli sconti obbligatori per le forniture ospedaliere [49-52]. È da notare che tale con- fronto non vuol essere un’analisi di minimizza- zione di costi: in questo ambito l’efficacia non è tenuta in considerazione e le tre terapie sono confrontate solo sulla base del loro costo d’ac- quisizione e di somministrazione. Gli schemi posologici valorizzati sono i seguenti: etanercept: 50 mg somministrati una volta - a settimana per via sottocutanea (o 25 mg due volte a settimana); Strategia Costo medio (£) QALY ICER (£) Infliximab 64.274 4,636 165.363* Etanercept 44.111 4,514 26.361° Terapia convenzionale 10.718 3,248 - Tabella VIII Dati di efficacia di uno studio di confronto tra etanercept e infliximab con la terapia convenzionale su un orizzonte temporale di 10 anni [46] * Infliximab vs etanercept ° Etanercept vs terapia convenzionale ICER = Incremental Cost Effectiveness Ratio; QALY = Quality Adjusted Life Years Etanercept Ciclosporina Leflunomide Costi totali (£) 51.122 28.010 26.822 QALY 4,49 3,67 3,84 Costi incrementali* (£) - 23.112 24.300 QALY incrementali* - 0,82 0,65 ICER* (£/QALY) - 29.189 37.066 Tabella IX Confronto di costo-efficacia tra etanercept, metotressato + ciclosporina e leflunomide lungo un orizzonte temporale di 10 anni [47] * Etanercept vs ICER = Incremental Cost Effectiveness Ratio; QALY = Quality Adjusted Life Years 73© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2010; 11(2) V. Sacchi, O. Zaniolo, I. Olivieri adalimumab: 40 mg somministrati ogni due - settimane per via sottocutanea; infliximab: prima infusione di 5 mg/kg se- - guita da infusioni supplementari di 5 mg/kg alle settimane 2 e 6 dalla prima, con ripeti- zione dopo un tempo che può variare dalle 6 alle 8 settimane, in caso di AS, e pari a 8 settimane in caso di PsA. Il calcolo è stato effettuato sulla base del peso medio italiano (69,8 kg) [53]. Etanercept e adalimumab presentano un costo di acquisizione sovrapponibile, mentre infliximab induce una spesa superiore di circa 2.000 €/anno (Tabella X). Oltre a tale costo è stato stimato indicati- vamente quello relativo alla somministrazione dei tre farmaci. Infliximab, somministrato per via endove- nosa (ev), viene preparato e infuso in ambiente ospedaliero e la sua somministrazione comporta un consumo di risorse in termini di materiale e di tempo di lavoro del personale sanitario. Etanercept e adalimumab sono invece assunti per via sottocutanea; la loro somministrazione non richiede l’utilizzo di materiale aggiuntivo (sono commercializzati in siringhe preriempite), mentre necessita l’assistenza di un infermiere in caso di pazienti che non possono iniettarsi il farmaco autonomamente o con l’ausilio di un familiare. ConCluSIonI Le spondiloartriti sono un gruppo di pato- logie potenzialmente invalidanti che si mani- festano prevalentemente in età giovanile. La spondilite anchilosante in particolare esordi- sce solitamente in individui giovani e di sesso maschile, e determina una riduzione delle ore lavorative, modificazioni nella carriera e spes- so l’interruzione precoce dell’attività lavorati- va. Di conseguenza, un trattamento in grado di provocare un sollievo effettivo e prolungato dei sintomi e di ritardare o evitare la disabilità futura aumenta le possibilità del paziente di proseguire nell’attività lavorativa e riduce le necessità di effettuare operazioni o ricoveri, determinando un beneficio finanziario sia per il paziente che per la società. Etanercept ha dimostrato di essere un far- maco efficace e ben tollerato nel trattamento sia della spondilite anchilosante sia in quello dell’artrite psoriasica. Le due patologie pre- sentano un costo di malattia piuttosto elevato; etanercept, come gli altri antiTNFα, presenta un costo di acquisizione più elevato di quello della terapia convenzionale, ma l’aumento del costi diretti legati all’acquisizione del farmaco viene in buona parte compensato dalla riduzione degli altri costi associata alla superiore efficacia del trattamento. In più il farmaco determina un netto guadagno in termini di qualità della vita. Nel trattamento della spondilite anchilosante, infatti, a fronte di un ICER più favorevole per etanercept e adalimumab, rispetto a infliximab, il NICE conclude che etanercept rappresenta un’alternativa costo-efficace nel trattamen- to della malattia. Analogamente, per la cura dell’artrite psoriasica, l’aumento dei costi diretti di terapia si accompagnano a un miglioramen- to della qualità della vita e a una probabilità di costo-efficacia di etanercept pari al 97%. Anche in questo caso l’analisi condotta dal NICE ha dimostrato che etanercept è più costo-efficace rispetto a infliximab. In generale, il costo associato alla terapia (tenendo conto unicamente dei costi di acqui- sizione e somministrazione dei farmaci) a base di etanercept, in Italia e in altri paesi europei, risulta sovrapponibile a quello di adalimumab e inferiore a quello di infliximab. In conclusione, etanercept si dimostra un’al- ternativa costo-efficace nel trattamento della spondilite anchilosante e dell’artrite psoriasica. A fronte di un costo di acquisizione più elevato rispetto alla terapia convenzionale, vi è infatti con etanercept un miglioramento della qualità della vita del paziente e una riduzione degli altri costi di malattia associata alla superiore effica- cia del trattamento. dISCloSure Il presente lavoro è stato realizzato con il supporto di Pfizer Italia srl. Farmaco Confezione Prezzo al pubblico (€) Prezzo Ex- Factory# (€) Costo/mg (Ex-Factory) (€) Mg/somm N somm/ anno Costo/ anno (€) Etanercept 4 siringhe preriempite 50 mg* (sc) 1.600,05 957,56 4,79 50,00 52,00 12.448,28 Adalimumab 2 siringhe preriempite 40 mg + 2 tamponi (sc) 1.675,37 931,88 11,65 40,00 26,00 12.114,46 Infliximab 1 fl 100 mg + 1 fiala 2 ml (ev) 894,76 466,24 4,66 349,00 8,75° 14.237,90 Tabella X Costo di acquisizione degli antiTNFα per anno di trattamento per paziente con AS o con PsA # Al netto di sconti obbligatori alle strutture ospedaliere (etanercept: 1,23%, adalimumab: 8,20%, infliximab: 14,0%) * Lo schema che prevede due iniezioni da 25 mg due volte a settimana presenta lo stesso costo annuo ° Calcolate ipotizzando, dopo le prime tre somministrazioni, un intervallo di 8 settimane fra due infusioni successive 74 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2010; 11(2) Spondilite anchilosante e artrite psoriasica: conseguenze cliniche ed economiche dell’uso di etanercept BIBlIogrAfIA Moll JMH, Haslock I, Wright V. 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