77© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2010; 11(2) Ipertensione arteriosa polmonare: stima della casistica italiana e considerazioni sull’impatto sul budget dell’introduzione di tadalafil causa della veloce degradazione a opera della fosfodiesterasi (PDE), in particolare quella di tipo 5, che idrolizza la cGMP, inibendone l’azio- ne vasodilatatoria. Inibitori della PDE-5 come tadalafil, potrebbero quindi prolungare gli effetti vasodilatatori ed antiproliferativi del cGMP. Obiettivo delle analisi qui presentate è ef- fettuare una stima epidemiologica della IAP in Italia e valutare l’impatto dell’introduzione di tadalafil sul budget farmaceutico. MaterIalI e MetodI Stima epidemiologica La stima che effettuiamo della prevalenza della IAP in Italia si basa sui dati di letteratura internazionale relativi alla popolazione affetta da questa malattia. Negli ultimi 30 anni sono stati pubblicati solo 3 studi sull’argomento e rappre- sentano la fonte più impiegata per le stime di incidenza e prevalenza della IAP [1,2,5]. Una stima alternativa dell’epidemiologia viene inoltre condotta attraverso l’analisi dei dati di vendita dei farmaci a indicazione specifica per la IAP. Stima dei costi farmaceutici In letteratura non esistono valutazioni dei costi di trattamento della IAP. Gli schemi di trat- tamento infatti sono molto vari e molto spesso, oltre ai farmaci a indicazione specifica, viene fatto ricorso a interventi non farmacologici e a presidi fuori indicazione (per esempio antiper- IntroduzIone L’ipertensione arteriosa polmonare (IAP) è considerata una malattia rara [1-5]. Secon- do studi epidemiologici condotti in Francia, Svizzera e Scozia l’incidenza varia da 2,4 a 7,6 casi nuovi/anno/1.000.000 abitanti adulti [1-3]. Nell’ultima classificazione fatta dagli esperti [4] l’ipertensione polmonare (IP) è stata suddi- visa in 6 sottogruppi, solo le IP appartenenti al gruppo I sono ascrivibili alla definizione di IAP e comprendono, fra le altre, quella idiopatica (IAPI) e quella associata a malattie del tessuto connettivo. La gravità della IAP tipo I è tale che, senza trattamento specifico, la morte dei pazienti soggiunge in media dopo 2,8 anni dal- la diagnosi mentre, con trattamento adeguato, l’aspettativa di vita si prolunga fino a una media di 5 anni [6,7]. L’ossido nitroso (NO), prodot- to dagli enzimi NO sintetasi, si trova ovunque nell’organismo ma è presente in maggior con- centrazione in vicinanza dei vasi sanguigni e i suoi effetti sono variabili a seconda del recettore sul quale agisce. In particolare, gli effetti a li- vello dell’albero arterioso polmonare provocano una forte vasodilatazione in quanto aumentano e mantengono la concentrazione di guanosina monofosfato ciclico (cGMP) all’interno della componente muscolare non striata vascolare. L’ossido nitroso, infatti, attiva la guanilato ci- clasi, che induce un aumento della produzione di cGMP, il quale a sua volta provoca vasodi- latazione. I suoi effetti sono di breve durata a aBStraCt This contribution is an attempt to estimate a range of Pulmonary Arterial Hypertension (PAH) prevalence in Italy using international literature and Italian drug market sales data and to evaluate the budget impact of the introduction of tadalafil among the actual drugs with specific indication for this pathology. The final epidemio- logical figure obtained shows a wide range of prevalence of PAH in Italy (900-3,000 cases). The introduction of tadalafil as PAH treatment should not cause a cost increase for the pharmaceutical budget considering that this new therapy will occupy essentially the patient segment actually treated with sildenafil and that it reduces, in a significant number of patients, the daily cost of PAH therapy through a stable, fixed dose, administration. Keywords: pulmonary arterial hypertension, tadalafil, budget impact Farmeconomia e percorsi terapeutici 2010; 11(2): 77-82 Luca Guidi (1), Mariano Alejandro Mignini (2) Corresponding author Luca Guidi guidi_luca_lg@lilly.com rICerCa orIgInale (1) Health Outcomes research, Eli Lilly Italia S.p.A (2) Eli Lilly Intensive Care Regional Europe 78 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2010; 11(2) Ipertensione arteriosa polmonare: stima della casistica italiana e considerazioni sull’impatto sul budget dell’introduzione di tadalafil tensivi e diuretici), rendendo ancora più ardua una definizione di costo medio/paziente a meno di non potersi avvalere di dati di tipo osserva- zionale su popolazioni estese. Per questi motivi, nella presente trattazione, ci siamo limitati a va- lutare i costi di terapia delle principali molecole con indicazione specifica per il trattamento della IAP in Italia assumendo quindi la prospettiva del Servizio Sanitario Nazionale (SSN) italiano e in particolare del Servizio Farmaceutico. Attualmente la Farmacopea Italiana pre- vede 5 specialità per via orale con indicazione specifica per la IAP, tutte classificate in Italia in classe H: bosentan (Tracleer®, Actelion Pharm), sitaxentan (Thelin®, Pfizer), ambrisentan (Voli- bris®, GlaxoSmithKline), sildenafil (Revatio®, Pfizer) e tadalafil (Adcirca®, Eli Lilly). Per la presente analisi abbiamo quindi ricavato le quote di utilizzo in Italia dei soli farmaci a in- dicazione specifica e uso orale dal database di IMS Health [8]. rISultatI Epidemiologia internazionale Negli Stati Uniti, durante il 1982, in 32 centri è stato avviato un registro per la raccolta di dati di pazienti diagnosticati come affetti da IAP usando criteri uniformi [1]. Sono stati in- seriti nel registro 187 pazienti con età media di 36 ± 15 anni (intervallo 1-81 anni) e rapporto femmine:maschi pari a 1,7:1. Il periodo medio trascorso dall’inizio della malattia alla diagnosi è stato di 2 anni [6]. La stima finale dello stu- dio ha verificato un’incidenza (annuale) di 1-2 casi per milione di residenti [6]. In Francia nel periodo 2000-2002, il Centro di Riferimento Francese per la IAP ha avviato un registro che includeva 17 ospedali universitari che potesse- ro seguire almeno 5 pazienti di nuova diagnosi per anno [1]. Tra ottobre 2002 e ottobre 2003 sono stati inseriti tutti i pazienti affetti da IAP che si sono rivolti ai centri e la distribuzione delle diagnosi effettuate nel periodo è stata: IAP idiopatica 39,2%, famigliare 3,9%, associata all’uso di anoressigeni 9,5%, da malattia del tessuto connettivo 15,3%, da malattia cardiaca congenita 11,3%, da malattia polmonare 10,4%, IAP associata a HIV 6,2% [1]. Alla diagnosi di IAP il 75% dei pazienti erano in classe III o IV NYHA/OMS, ovvero con sintomatologia pre- sente con attività fisica minima o assente e limi- tazione funzionale importante [1]. Le stime di prevalenza e incidenza in Francia sono risultate essere, rispettivamente 15 e 2,4 casi per milione di residenti [1]. Nel 2007, Peacock e colleghi [2] hanno rac- colto dati relativi ai ricoveri della popolazione scozzese per IAP e li hanno comparati con quelli provenienti dalla Scottish Pulmonary Vascular Unit (SPVU). Usando lo Scottish Morbidity Re- cord Scheme sono stati identificati tutti i pazienti compresi tra i 16 e i 65 anni ricoverati per IAP (sottotipi idiopatica, da malattia cardiovascolare congenita e da malattie dei tessuti connettivi) nel periodo 1986-2001. In questo campione il rapporto femmine:maschi è risultato pari a 2,3 con un’età media di 50 ± 13 e 52 ± 12 rispet- tivamente. La distribuzione per tipo di IAP è stata: idiopatica 46,8%, da malattia del tessuto connettivo 29,7% e da malattia cardiovascola- re congenita 23,5%. L’incidenza annuale è ri- sultata invece essere di 7,1 casi per milione di residenti, mentre la stima di prevalenza è stata valutata in 52 casi per milione di residenti. I dati dall’SPVU erano disponibili per il perio- do 1997-2006; nel 2005, ultimo anno con dati completi, l’incidenza della IAP risultava invece essere pari a 7,6 casi per milione di residenti e la corrispondente prevalenza di 26 casi per mi- lione di residenti [2]. Le ultime linee guida per la diagnosi e la terapia della IAP pubblicate nel 2009 dalla Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pul- monary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) e dall’European Respira- tory Society (ERS), con il supporto della Inter- national Society of Heart and Lung Transplan- tation (ISHLT) riportano una sintesi dei dati sopra descritti [12]. Dei tre articoli citati [1,2,6] solo due sono sufficientemente recenti e rela- Tabella I Numero di casi minimo e massimo a livello nazionale e delle singole Regioni italiane Popolazione residente [13] Pazienti con IP (15 casi/1.000.000) Pazienti con IP (52 casi/1.000.000) Piemonte 4.432.571 66 230 Valle D'Aosta 127.065 2 7 Liguria 1.615.064 24 84 Lombardia 9.742.676 146 507 Trentino A. A. 1.018.657 15 53 Veneto 4.885.548 73 254 Friuli V. G. 1.230.936 18 64 E. Romagna 4.337.979 65 226 Marche 1.569.578 24 82 Toscana 3.707.818 56 193 Umbria 894.222 13 46 Lazio 5.626.710 84 293 Campania 5.812.962 87 302 Abruzzo 1.334.675 20 69 Molise 320.795 5 17 Puglia 4.079.702 61 212 Basilicata 590.601 9 31 Calabria 2.008.709 30 104 Sicilia 5.037.799 76 262 Sardegna 1.671.001 25 87 ITALIA 60.045.068 901 3.122 79© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2010; 11(2) L. Guidi, M. A. Mignini Specialità mg/cps 2007 2008 2009 Tracleer® Cpr riv. 125 mg Cpr riv. 62,5 mg 125 62,5 953.648,00 764.664,00 188.984,00 1.208.005,00 987.302,00 220.703,00 1.503.949,00 1.233.282,00 270.667,00 Revatio® Cpr riv. 20 mg 20 180.050,00 180.050,00 689.642,00 689.642,00 1.088.006,00 1.088.006,00 Thelin® Cpr riv. 100 mg 100 394,00 394,00 23.739,00 23.739,00 47.578,00 47.578,00 Volibris® Cpr riv. 5 mg Cpr riv. 10 mg 5 10 0,00 0,00 0,00 0,00 13.056,00 11.835,00 1.221,00 Tabella II Unità in capsule vendute in Italia nel periodo 2007-2009 dei farmaci a indicazione specifica per la IAP [8] Specialità 2007 2008 2009 Tracleer® 40.497.108 51.696.417 64.367.151 Revatio® 1.124.207 3.172.353 5.004.828 Thelin® 32.041 1.930.510 3.869.152 Volibris® - - 932.854 Tabella III Statistiche di vendita (a valori) dei farmaci in analisi [8] 2007 2008 2009 Mg totali Tracleer® 107.394.500 137.206.687,5 171.076.937,5 Revatio® 3.601.000 13.792.840 21.760.120 Thelin® 39.400 2.373.900 4.757.800 Volibris® - - 71.385 Costo mg (€) Tracleer® 0,38 0,38 0,38 Revatio® 0,31 0,23 0,23 Thelin® 0,81 0,81 0,81 Volibris® - - 13,07 Costo DOT (€) Tracleer® (239,73 mg/die) 90,40 90,32 90,20 Revatio® (60 mg/die)* 18,73 13,80 13,80 Revatio® (240 mg/die)° 74,93 55,20 55,20 Thelin® 81,32 81,32 81,32 Volibris® - - 98,01 DOT totali (n.) Tracleer® 447.988,49 572.347,90 713.635,23 Revatio® (60 mg/die)* 60.016,67 229.880,67 362.668,67 Revatio® (240 mg/die)° 15.004,17 57.470,17 90.667,17 Thelin® 394,00 23.739,00 47.578,00 Volibris® - - 9.518,00 Pazienti totali (n.) Tracleer® 1.227,37 1.568,08 1.955,17 Revatio® (60 mg/die)* 164,43 629,81 993,61 Revatio® (240 mg/die)° 41,11 157,45 248,40 Thelin® 1,08 65,04 130,35 Volibris® - - 26,08 Totale con Revatio® (60 mg/die)* 1.392,87 2.262,92 3.105,21 Totale con Revatio® (240 mg/die)° 1.269,55 1.790,57 2.360,00 Tabella IV Mg totali venduti, rispettivi costi al mg, costi per giorno di terapia (DOT), DOT totali e pazienti totali trattati per IAP delle specialità attualmente in commercio in Italia * 20 mg t.i.d. ° 80 mg t.i.d. 80 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2010; 11(2) Ipertensione arteriosa polmonare: stima della casistica italiana e considerazioni sull’impatto sul budget dell’introduzione di tadalafil tivi ad esperienze europee e verranno pertanto considerati per la stima di prevalenza della IAP. Entrambi gli articoli riportano valori di preva- lenza piuttosto bassi e oscillanti da un minimo di 15 casi per milione di residenti dell’esperienza francese [1], a un massimo di 52 casi per milione di residenti dell’esperienza scozzese [2]. Inoltre in entrambi questi studi si verifica la maggior incidenza di IAP nella popolazione di sesso femminile e una maggior presenza della forma idiopatica [1,2,6]. Considerando quindi i dati di popolazione residente in Italia e nelle singo- le Regioni secondo i dati ISTAT al 1° gennaio 2009 [13] e applicando a questi l’intervallo di prevalenza dei lavori di Humbert [1] e Peacock [2], si ricava il numero minimo e massimo di casi a livello nazionale e delle singole Regioni come riportato in Tabella I. In totale quindi in Italia è possibile stimare da 900 a 3.122 casi di IAP prevalenti con una distribuzione nelle singole Regioni che prevede, proporzionalmente alla popolazione residente, il numero più basso di casi in Valle D’Aosta (2-7) e Molise (5-17) e il numero più elevato in Lom- bardia (146-507) e Campania (87-302). Stima di prevalenza secondo i dati farmaceutici In Tabella II è riportato il numero totale di capsule vendute in Italia nel periodo 2007-2009 ricavato mediante il servizio di interrogazione del database IMS [8]. Analogamente dal database IMS sono state ricavate anche le statistiche di vendita a valori (euro) nei corrispondenti periodi per ognuno dei farmaci considerati (Tabella III). Attraverso i dati riportati nelle Tabelle II e III è stato quindi possibile ricalcolare per ogni specialità, nel periodo considerato, i milligram- mi totali venduti, il costo per milligrammo, il costo a giorno di terapia (DOT) attraverso le dosi riportate dalle rispettive schede tecniche e dalle più recenti linee guida [12], i DOT totali e il numero totale di pazienti come quoziente del numero totale di DOT e della durata annuale di terapia (365 gg, terapia cronica e continuativa). In Tabella IV sono riportati i milligrammi totali venduti delle specialità a indicazione specifica e uso orale attualmente presenti nella Farmaco- pea Italiana e i rispettivi costi per milligrammo, costi per giorno di terapia (DOT), DOT totali e infine il numero totale di pazienti trattati per IAP così come sono calcolabili dai dati di vendita delle specialità e dalle rispettive dosi riportate in scheda tecnica. Da notare che il costo DOT di sildenafil si riduce tra il 2007 e gli anni successivi a causa degli sconti dovuti al SSN. Dalla Tabella IV è possibile evincere che i pazienti trattati con farmaci indicati per il trattamento orale della IAP in Italia variano da 3.105 a 2.360 l’anno, a seconda che si consideri un impiego a dose minima (20 mg t.i.d.) o massima (80 mg t.i.d.) di sildenafil. Budget impact dell’introduzione della nuova specialità tadalafil (Adcirca®) Pur considerando quanto su scritto, dalla Tabella II si evince chiaramente che attual- mente la molecola che maggiormente assorbe risorse economiche nel mercato è bosentan con 64 milioni di euro di vendite a valori su 74 totali [8]. Sildenafil e sitaxentan hanno rappre- sentato, nel 2009, costi per 5 e 3,9 milioni di euro rispettivamente. È ragionevole ipotizzare che per indicazione e caratteristiche farmaco- logiche, tadalafil, recentemente approvato per la rimborsabilità dall’AIFA, andrà a insistere significativamente solo sul segmento di share di sildenafil impattando quindi solo il 7% del mercato totale. In questo ambito tadalafil oltre ad apportare vantaggi sul fronte del numero di somministrazioni quotidiane (1 contro 3) e sul ritardo del peggioramento clinico [14] potrà significare anche un’opportunità di risparmio e maggiore prevedibilità di spesa farmaceutica. Il prezzo di tadalafil (Adcirca®) è pari a 21,17 €/DOT (classe H, prezzo di cessione SSN) al netto degli sconti di legge, risultando inferiore a quello medio tra i dosaggi minimo e massimo di sildenafil (34,5 €/DOT, come ri- portato in Tabella IV). Si deve tenere presente anche che il dosaggio giornaliero di tadalafil è fisso (40 mg/die monosomministrati) e quindi presenta una condizione di prevedibilità della spesa farmaceutica più affidabile di sildenafil il cui costo, a causa di dosi molto variabili (da 20 mg a 80 mg 3 volte al giorno), può oscilla- re da un minimo di 0,65 fino a un massimo di 2,6 volte (alla dose di 80 mg t.i.d.), rispetto a tadalafil. Per esemplificazione si presenta una stima di budget impact dell’introduzione di ta- dalafil nel mercato dei farmaci ad indicazione specifica per la IAP in Italia. Considerando il totale venduto a valori di sildenafil nell’anno 2009 (€ 5.004.828) e applicando il suo costo/ DOT di trattamento del dosaggio medio tra i dosaggi minimo e massimo (pari a 34,5 €/DOT per 150 mg/die) si ricava che i pazienti trattati annualmente sono circa 400 (397,4). In que- sta situazione, ipotizzando che tadalafil possa acquisire il 50% del bacino di sildenafil, i due farmaci sarebbero assunti da quasi 200 (198,72) pazienti ciascuno annualmente. I costi farma- ceutici per l’acquisizione dei due trattamenti sarebbero quindi in un anno: per tadalafil = 198,72 pazienti x 365 gg x - 21,17 € = 1.535.539,13 € per sildenafil: 198,72 pazienti x 365 gg x - 34,5 € = 2.502.413,80 € Per un costo totale di 4.037.952,93 €/ anno, che risulta inferiore a quello attuale di € 966.874,67 (circa il 19% in meno). 81© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2010; 11(2) L. Guidi, M. A. Mignini dISCuSSIone e ConCluSIonI Come precedentemente ricordato le stime epidemiologiche della IAP qui presentate per l’Italia soffrono dell’indisponibilità di dati na- zionali e dell’ampia variabilità sia di associa- zioni farmacologiche che di dosi impiegate per il suo trattamento. Gli studi esistenti sull’epide- miologia della IAP riportano dati da registri e analisi retrospettive piuttosto che osservazioni di ampie popolazioni e quindi probabilmente sottostimano le reali dimensioni del fenomeno non avendo potuto verificare le fasce di popo- lazione non sottoposta a diagnosi. Inoltre que- sti studi non utilizzano metodologie comuni e consistenti. Il dato di prevalenza più basso dell’analisi francese, rispetto a quello scozzese è infatti probabilmente dovuto a un procedimento diagnostico (tramite cateterismo) più accurato e in grado di produrre un minor tasso di falsi posi- tivi [1,2]. Per il futuro vi sono indizi qualitativi che fanno pensare a un progressivo incremento sia dell’incidenza che della prevalenza di que- sta malattia. I fattori chiave associati a questa previsione sono: aumento delle capacità diagno- stiche, una miglior definizione delle malattie associate, inizio del trattamento in fasi sempre più precoci della malattia e maggior sopravvi- venza offerta da nuove terapie [1,2,9-11]. Gli studi internazionali cui ci si è riferiti per le stime effettuate presentano incoerenze metodologiche e di campionamento oltre a non essere riferiti alla popolazione italiana [1,2,6], d’altro canto le statistiche IMS di vendita risultano ancora meno affidabili portando a un chiara sovrasti- ma del bacino di pazienti con IAP trattati con le specialità orali a indicazione specifica a causa dell’ampia variabilità di regimi di associazione e di dosi impiegate. Infatti, sebbene il dato di prevalenza, rica- vabile dalle statistiche di vendita dei farmaci a indicazione specifica, sia casualmente mol- to prossimo alla stima epidemiologica traibile dall’articolo di Peacock e colleghi, non può essere considerato affidabile e a conferma del- la validità per l’Italia delle conclusioni dello studio scozzese. La bassa affidabilità di questo modo di procedere si può spiegare in vari modi: in primis la terapia della IAP frequentemente si avvale dell’associazione di più principi attivi [12]. Inoltre, anche le dosi medie di trattamen- to spesso non sono esattamente quelle indicate nelle schede tecniche dei farmaci [12]. Infatti, come esempio, si può riportare il caso di silde- nafil che a fronte di una dose indicata in scheda tecnica di 20 mg t.i.d (60 mg/die) viene spesso utilizzato fino a dosi di 80 mg t.i.d (240 mg/ die) come riportano le più recenti linee guida per la diagnosi e il trattamento della IAP [12]. Il numero di pazienti che è possibile calcolare in trattamento con sildenafil nell’anno 2009 oscilla infatti da 994 casi considerando una dose di 20 mg t.i.d. a 248 considerando la dose più elevata. Bosentan riporta tra le sue indicazioni an- che il trattamento delle ulcere digitali da scle- rodermia e quindi i suoi dati totali di vendita sono in parte incrementati da questa diversa indicazione d’uso. È infine di difficile quan- tificazione il fenomeno di impiego di questi farmaci al di fuori delle indicazioni EMA. Tutto ciò, se non considerato, può sicuramen- te determinare una sovrastima della casistica ottenibile dalla semplice analisi dei dati di vendita delle specialità medicinali e quindi la valutazione a oggi più vicina alla realtà della prevalenza della IAP in Italia rimane quella ri- cavabile attraverso l’impiego dei dati francesi e scozzesi [1,2] (Tabella I). Tutto ciò si traduce in una stima di prevalenza della casistica IAP in Italia rappresentata da un intervallo molto ampio che oscilla tra i 900 e i 3.000 casi per anno. Tale casistica determina a oggi una spesa farmaceutica per i farmaci a indicazione spe- cifica di circa 74 milioni di euro (consideran- do per tutte le molecole a uso orale le vendite totali) che appaiono largamente influenzati in incremento rispetto all’effettiva casistica trattata sia dalla pratica delle associazioni che dell’impiego al di fuori delle indicazioni EMA. In questo scenario l’introduzione di tadalafil dovrebbe influenzare in senso migliorativo i costi apportati da sildenafil (7% del mercato totale nel 2009) sia nella loro entità che nella loro prevedibilità a causa del minor costo di acquisizione e della dose fissa di impiego. La dose fissa di tadalafil infatti presenta un costo per DOT significativamente inferiore a quello della dose intermedia di sildenafil, sottoposta a una variabilità del 400% tra dose minima e massima (da 60 mg/die a 240 mg/die). In conclusione, la spesa farmaceutica per la IAP potrà aumentare prevalentemente attraverso screening e migliori abilità diagnostiche capaci di evidenziare i pazienti all’esordio della ma- lattia e, dall’altro lato, potrà essere contenuta e razionalizzata attraverso l’impiego dei farmaci disponibili nel rispetto delle indicazioni EMA e il ricorso a nuove molecole presentatesi nel mer- cato con costi di acquisizione paragonabili, se non inferiori, e miglior prevedibilità di spesa. dISCloSure La presente analisi è stata supportata da Eli Lilly Italia. 82 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2010; 11(2) Ipertensione arteriosa polmonare: stima della casistica italiana e considerazioni sull’impatto sul budget dell’introduzione di tadalafil BIBlIografIa Humbert M, Sitbon O, Chaouat A, Bertocchi M, Habib G, Gressin V et al. Pulmonary Arterial Hypertension in 1. France Results from a National Registry. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: 1023-30 Peacock AJ, Murphy NF, McMurray JJ, Caballero L, Stewart S. An epidemiological study of pulmonary arterial 2. hypertension. Eur Respir J 2007; 30: 104-9 Tueller C, Stricker H, Soccal P, Tamm M, Aubert JD, Maggiorini M et al. Epidemiology of pulmonary hypertension: 3. new data from the Swiss registry Swiss Med Wkly 2008; 138: 379-84 Simonneau G, Robbins IM, Beghetti M, Channick RN, Delcroix M, Denton CP et al. Updated Clinical Classification 4. of Pulmonary Hypertension. J Am Coll Cardiol 2009; 54: S43-54 Galiè N, Seeger W, Naeije R, Simonneau G, Rubin LJ. Comparative analysis of clinical trials and evidence-based 5. treatment algorithm in pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 81-8 Rich S, Dantzker DR, Ayres SM, Bergofsky EH, Brundage BH, Detre KM et al. Primary pulmonary hypertension. 6. A national prospective study. Ann Intern Med 1987; 107: 216-23 D’Alonzo GE, Barst RJ, Ayres SM, Bergofsky EH, Brundage BH, Detre KM et al. Survival in patients with primary 7. pulmonary hypertension result from a national prospective registry. Ann Intern Med 1991; 15: 343-9 IMS Health, Milano8. Galiè N, Torbicki A, Barst R, Dartevelle P, Haworth S, Higenbottam T et al. Guidelines on diagnosis and treatment 9. of pulmonary arterial hypertension: the Task Force on Diagnosis and Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2004; 25: 2243-78 Badesch DB, Abman SH, Simonneau G, Rubin LJ, McLaughlin VV. Medical therapy for pulmonary arterial hyper-10. tension: updated ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2007; 131: 1917-28 Thenappan T, Shah SJ, Rich S, Gomberg-Maitland M. A USA-based registry for pulmonary arterial hypertension: 11. 1982-2006. Eur Respir J 2007; 30: 1103-10 Galiè N, Hoeper MM, Humbert M, Torbicki A, Vachiery JL, Barbera JA et al. Guidelines for the diagnosis and 12. treatment of pulmonary hypertension: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hyperten- sion of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS), endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J 2009; 30: 2493-537 Popolazione residente per età, sesso e stato civile al 1° gennaio 2009. Disponibile on line all’indirizzo 13. http://demo. istat.it/pop2009/index.html Galiè N, Brundage BH, Ghofrani HA, Oudiz RJ, Simonneau G, Safdar Z et al. Tadalafil Therapy for Pulmonary 14. Arterial Hypertension. Circulation 2009; 119: 2894-903