149© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2009; 10(4) di trattamento hanno sviluppato resistenza a tre classi di antivirali entro 6 anni dall’inizio della terapia [2]. I pazienti affetti da virus già resi- stenti ad almeno tre classi di farmaci presentano una mortalità e un’incidenza di nuove diagnosi di AIDS quasi doppie, rispetto ai pazienti con virus ancora suscettibili [2]. Vi è quindi una co- stante necessità di sviluppare nuovi farmaci che presentino un meccanismo d’azione innovativo e un profilo di resistenza diverso da quelli già presenti sul mercato, visto il numero elevato e sempre crescente di virus resistenti ai farmaci attualmente disponibili. La scoperta, negli ultimi anni, dell’interazio- ne fra glicoproteine virali e recettori della cel- lula ospite e la comprensione della sua cruciale importanza nel processo di internalizzazione del virus, hanno portato a focalizzare l’attenzione sullo sviluppo di molecole in grado di bloccare questo meccanismo. Maraviroc (UK-427.857) è il primo anta- gonista del recettore CCR5 (uno dei corecet- tori essenziali alla penetrazione del virus nella cellula ospite) a essere stato approvato dalla IntroduzIone In Italia si stima vi siano più di 120 mila soggetti con infezione da virus umano dell’im- munodeficienza (HIV) e a essi si aggiungono ogni anno tra i 3.500 e i 4.000 nuovi casi. A oggi quasi 60.000 persone si sono ammalate di AIDS in conseguenza dell’infezione e 35.300 di queste sono morte. In Italia i casi si concen- trano prevalentemente nelle regioni del Nord, mentre quelle meridionali sembrano essere meno colpite [1]. La terapia HAART (Highly Active AntiRe- troviral Therapy – trattamento antiretrovirale altamente attivo) è attualmente la strategia più efficace nell’ottenere il controllo dell’infezione. È purtroppo frequente lo sviluppo di resistenze ai farmaci antiretrovirali, dovute allo svilup- parsi di mutazioni del virus HIV: su una coorte di quasi 3.500 pazienti in terapia HAART fra Europa, Israele e Argentina, l’11,2% (IC95% = 1,27-2,43) di quelli treatment-naive (preceden- temente non sottoposti a trattamento con far- maci antiretrovirali) e il 21,4% (IC95% = 19,3- 23,5) di quelli con una precedente esperienza ABStrACt Since 1995, life expectancy and quality of life of HIV patients improved significantly due to the use of Highly Active Anti-Retroviral Therapy (HAART), consisting of different combinations of three classes of antiretro- viral agents, nucleoside and non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, and protease inhibitors. Recently, new treatment options for individuals developing resistance to these drugs have become available, with the appearance of new drug classes like integrase inhibitors, fusion inhibitors and CCR5 antagonists. Maraviroc is the first antiretroviral agent belonging to the latter drug class approved for clinical use. CCR5 receptor an- tagonists act by blocking the interaction of the HIV virus with the CCR5 chemokine receptor, a co-receptor essential to the entry process of R5-tropic viruses. The drug is indicated, in combination with other antire- troviral products, for treatment-experienced adult patients infected with only CCR5-tropic HIV-1 detectable virus strains. Results of main phase III clinical trials indicate that maraviroc, in combination with optimized background therapy (OBT), causes significantly greater reductions in viral load and increases in CD4+ cell count, as compared to OBT alone in this kind of patients. In Italy, the monthly cost of maraviroc therapy is about € 780. A number of economic evaluations, performed for different settings, demonstrate that the therapy including maraviroc is cost-effective if compared to OBT alone, determining an ICER generally below the th- reshold of three times the GDP per capita. In the Italian context, the ICER determined by OBT + maraviroc vs OBT alone is approximately 45,000 €/LYG. Keywords: HAART, maraviroc, antiretroviral agent, HIV Farmeconomia e percorsi terapeutici 2009; 10(4): 149-159 Efficacia e costi del trattamento con maraviroc nell’infezione da HIV Viola Sacchi (1), Lorenzo Pradelli (1) Corresponding author Viola Sacchi v.sacchi@adreshe.com VALUTAZIONE eConoMICA (1)AdRes, Health Economics & Outcomes Research, Torino 150 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2009; 10(4) Efficacia e costi del trattamento con maraviroc nell’infezione da HIV FDA e dall’EMEA. Il farmaco è indicato, in combinazione con altri medicinali antivirali, per il trattamento di pazienti adulti affetti dal virus HIV-1; esso va usato soltanto in pazien- ti già trattati in precedenza e che presentino un’infezione causata esclusivamente dal virus HIV-1 R5-tropico, individuati mediante test di tropismo virale [3]. LA TErApIA HAArT Nessuna delle strategie terapeutiche a oggi disponibili per l’infezione da HIV consente di ottenere una guarigione completa: gli obiettivi primari della terapia sono fondamentalmente il controllo della replicazione virale e il prolun- gamento del tempo libero dalla progressione di malattia. Il raggiungimento di questi obiet- tivi è stato reso possibile dall’introduzione nella pratica clinica, all’incirca nel 1995, del- la HAART, che ha notevolmente cambiato il decorso clinico dell’infezione, aumentando la sopravvivenza e migliorando la qualità di vita del paziente. La scelta del momento in cui iniziare il trat- tamento antiretrovirale è uno dei fattori più im- portanti da tenere in considerazione nell’impo- stazione della terapia. La decisione di intrapren- dere o meno il trattamento va presa sulla base di vari fattori: è infatti necessario considerare, oltre ai benefici collegati a un inizio precoce del trattamento, i rischi legati alla tossicità dei farmaci e alla possibilità che emergano ceppi virali resistenti. L’inizio della HAART è in genere consiglia- to a tutti i soggetti con infezione sintomatica da HIV e a quelli con una conta di cellule CD4+ inferiore alle 350 cellule/µl. Per i soggetti asin- tomatici con un numero di linfociti CD4+ supe- riore alle 350 cellule/µl, la scelta di iniziare o meno la terapia va basata sulla considerazione di ulteriori fattori, fra cui eventuali comorbidi- tà, rischio di progressione della malattia e ca- pacità del paziente di aderire a un trattamento a lungo termine. In generale, un’elevata carica virale plasmatica, un rapido declino delle cel- lule CD4+ e la presenza di fattori di rischio per patologie non correlate all’AIDS (in particolare cardiovascolari) suggeriscono l’opportunità di un inizio quanto più precoce possibile del trat- tamento [4,5]. L’uso di almeno tre farmaci in combina- zione si è rivelato efficace nel raggiungere la massima soppressione della replicazione virale (livelli plasmatici di RNA virale inferiori alle 50 copie/ml) riducendo contemporaneamente la probabilità di selezionare ceppi resistenti. I farmaci antiretrovirali a oggi disponibili per la terapia HAART si differenziano in: inibitori nucleosidici (NRTI) e/o nucleoti- - dici (NtRTI): tenofovir, abacavir, didano- sina, emtricitabina, lamivudina, stavudina, zidovudina; inibitori non-nucleosidici (NNRTI): efavi- - renz, nevirapina ed etravirina; inibitori della proteasi (IP): lopinavir, ata- - zanavir, fosamprenavir, indinavir, ritonavir, saquinavir, tipranavir e darunavir; inibitori della fusione:enfuvirtide; - inibitori dell’integrazione: raltegravir; - inibitori dell’entry: maraviroc. - Benché vi siano prove scientifiche che una replicazione virale incontrollata porti a un mag- gior rischio di sviluppare ulteriori patologie (anche non direttamente correlate all’infezione da HIV) pur in presenza di un elevato numero di linfociti CD4+, il frequente sviluppo di re- sistenze ai farmaci antivirali impone di rispar- miare una o più classi terapeutiche per linee di trattamento successive [4]. Le principali linee guida [4,5] raccoman- dano l’uso in prima linea di un’associazione di due farmaci tra NRTI e NtRTI, detta back- bone, alla quale aggiungere un terzo farmaco (anchor) scelto tra un agente IP e uno NNRTI. Le combinazioni backbone attualmente racco- mandate sono basate su abacavir o tenofovir (o, come seconda scelta, zidovudina o didanosina) associati a lamivudina o emtricitabina. Come farmaci IP di prima scelta è possibile utilizzare lopinavir o fosamprenavir, da somministrare in associazione a ritonavir, che ne potenzia i livelli plasmatici attraverso l’inibizione del citocromo P450. Come NNRTI è generalmente raccoman- dato l’uso di efavirenz o, in alternativa, di ne- virapina [4,5]. Una combinazione di soli NRTI (regime convergente puro) è raccomandata solo nei casi in cui non sia possibile prescrivere altri regimi: questo a causa della minor efficacia virologica dimostrata rispetto a combinazioni costituite da più classi di farmaci [4-6]. L’unica combi- nazione di questo tipo attualmente raccoman- data dalle linee guida è abacavir + lamivudina + zidovudina [4,5]. La terapia antiretrovirale andrebbe modifi- cata in caso di fallimento virologico, definito come insufficiente soppressione della viremia (valori superiori alle 50 copie/ml) dopo 24 settimane di terapia o incremento della stessa, confermato in due determinazioni consecuti- ve. Il cambiamento va effettuato impiegando un farmaco verso il quale il virus sia ancora suscettibile: questo può appartenere alla stessa classe farmacologica o a una diversa e andrebbe scelto sulla base dei risultati di appropriati test di resistenza [4,5]. La recente comparsa di farmaci apparte- nenti a nuove classi, come raltegravir (inibitore dell’integrasi) e maraviroc (antagonista del co- recettore CCR5) contribuirà senz’altro alla defi- nizione di regimi terapeutici innovativi: questo risulterà particolarmente utile per i pazienti in cui si verificano fallimenti terapeutici [5]. 151© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2009; 10(4) V. Sacchi, L. Pradelli MArAVIrOc Farmacologia clinica Il meccanismo con cui il virus HIV-1 infetta le cellule ospiti coinvolge la molecola recetto- riale CD4, presente sui linfociti T e normal- mente coinvolta nel meccanismo di risposta immunitaria, in particolare nella trasduzione del segnale di riconoscimento antigenico. L’in- terazione con CD4 non è tuttavia sufficiente a permettere l’infezione: per l’internalizzazione del virus sono necessari i due recettori delle chemochine CCR5 e CXCR4, i cui ligandi naturali (le chemochine CCL3, CCL4, CCL5) sono coinvolti nel completamento della risposta immunitaria [7]. I due recettori interagiscono con una particolare glicoproteina di superficie del virus (gp120) provocando un cambiamento conformazionale che porta a esporre la molecola virale gp41, che lega il recettore CD4 e permette l’infezione del linfocita [7]. A seconda dei ceppi, il virus HIV può uti- lizzare entrambi i corecettori CCR5 e CXCR4 per entrare nella cellula (virus D/M o dual- tropic), oppure può interagire solo con il pri- mo (R5-tropico) o con il secondo (X4-tropico) [8]. Più del 70% dei ceppi presenti nei pazienti neo-infettati e treatment-naive è costituito da virus R5-tropici, mentre la variante che utiliz- za il recettore CXCR4 si manifesta solitamen- te in un secondo tempo ed è spesso associata a una più rapida e aggressiva progressione della patologia [9]. Nel corso degli anni sono stati fatti nume- rosi tentativi di sviluppare molecole in grado di bloccare il recettore CCR5. Esiste infatti negli esseri umani una mutazione naturale del gene per CCR5 (la deplezione Δ-32) che sembra for- nire una certa protezione nei confronti del vi- rus, senza tuttavia comportare una diminuzione nell’aspettativa di vita del soggetto: l’efficienza del sistema immunitario è infatti garantita dal- la notevole ridondanza del sistema di segnala- zione intercellulare basato sulle chemochine [9]. Individui omozigoti per la mutazione Δ-32 hanno dimostrato un’elevata resistenza all’infe- zione nonostante l’esposizione a condizioni ad alto rischio, mentre gli eterozigoti, se infettati, manifestano una progressione della malattia si- gnificativamente più lenta rispetto agli individui non mutanti [10]. Maraviroc lega selettivamente e reversibil- mente il recettore CCR5, con un elevato tem- po di dissociazione [11]: il farmaco impedisce in questo modo il legame del recettore con la glicoproteina virale gp120 e la conseguente in- ternalizzazione del virus. L’escape da maraviroc è stato documentato all’interno degli studi MOTIVATE e può essere collegato all’emergenza di un virus D/M o alla persistenza di un virus R5-tropico dopo il falli- mento della terapia. L’emergenza di un ceppo D/M pre-esistente è stata associata all’utilizzo di maraviroc in assenza di altri farmaci attivi nel- la terapia ottimizzata [12]. Per quanto riguarda la persistenza di un virus R5-tropico, essa ap- pare collegata nella maggior parte dei casi alla mancata aderenza alla terapia. Su un 18% circa di pazienti che non hanno risposto alla terapia, infatti, il 12,1% presentava un virus con percen- tuale di massima inibizione (MPI) superiore al 95%, dunque non resistente. Solo nel 6,6 % dei casi è stata documentata una vera e propria resi- stenza al farmaco (MPI < 95%), come illustrato in Figura 1 [13]. Questi dati dimostrano come maraviroc presenti un alta barriera genetica alla comparsa di un virus resistente. Inoltre, i pazien- ti con un virus R5-tropico al fallimento e resi- stenti a maraviroc presentavano, nella stragran- de maggioranza dei casi, un punteggio pesato di suscettibilità alla terapia wOBTSS (weighted Optimized Background Therapy Susceptibility Score) < 1 e stavano pertanto effettuando una monoterapia funzionale con maraviroc. In vitro maraviroc non ha mostrato alcun antagonismo nei confronti degli altri agenti antiretrovirali, è risultato attivo nei confronti di ceppi resistenti agli altri antiretrovirali ed è stato in grado di esplicare un effetto additivo coi farmaci HAART più comunemente utiliz- zati nell’ottenere la soppressione della carica virale [14]. Farmacocinetica La farmacocinetica di maraviroc è stata va- lutata sia in volontari sani sia in soggetti affetti da HIV (Tabella I). In volontari sani, maschi, trattati con dosi orali singole (1-1.200 mg) o multiple (3-300 mg BID, o 600 mg QD), il far- maco viene assorbito rapidamente (Tmax = 0,5-4 ore) [15]. Il T1/2 medio, dopo somministrazione Figura 1 Risultati terapeutici alla settimana 48 negli studi MOTIVATE 1 e 2 in base alla risposta virologica [13] MVC = maraviroc; Responders = pazienti che raggiungono e mantengono HIV RNA < 50 copie/ml 152 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2009; 10(4) Efficacia e costi del trattamento con maraviroc nell’infezione da HIV di dosi multiple, è di 17 ore. Maraviroc presen- ta una biodisponibilità orale del 23% dopo una dose di 100 mg e del 33% dopo 300 mg; Cmax e AUC vengono ridotte del 33% in volontari sani dopo un pasto abbondante e molto calorico [16]. Nei principali studi di efficacia e sicurezza di maraviroc (trial MOTIVATE 1 e 2) non ci sono state restrizioni alimentari, pertanto maraviroc può essere assunto con o senza cibo. Il farmaco si distribuisce ampiamente nei tessuti (volume apparente di distribuzione plasmatica = 194 l) e viene metabolizzato prevalentemente dal coenzima CYP3A4 attraverso monossidazione (29%), idrossilazione (10%) e N-dealchilazione (7%). Solo il 65,3% del farmaco viene metabo- lizzato, mentre il resto è escreto immodificato (8,3 % nell’urina e 26,4% nelle feci). Nel com- plesso, l’escrezione avviene per il 19,6% con le urine e per il 76,4% per via fecale. Maraviroc si lega moderatamente alle proteine plasmatiche (75,5%) e principalmente ad albumina e α1- glicoproteina acida. Sesso e razza non sembrano influenzarne il metabolismo [17]. Maraviroc è commercializzato sotto forma di compresse rivestite da 150 o 300 mg. La dose raccomandata differisce a seconda dei farmaci somministrati in concomitanza, in particolare in base al loro effetto sul coenzima CYP3A4, di cui maraviroc è un substrato: gli inibitori del CYP3A4 tendono infatti ad aumentarne le con- centrazioni plasmatiche, mentre gli induttori ne diminuiscono la biodisponibilità. La dose raccomandata è generalmente di 300 mg BID (due volte al giorno) per via orale in caso di co- somministrazione con farmaci antiretrovirali che non ne alterano il metabolismo, come enfuvir- tide e gli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (zidovudina, lamivudina e tenofovir) [3]. Quando il farmaco viene assunto insieme a farmaci inibitori del coenzima (accompagnati o meno da induttori), come nel caso di IP (ata- zanavir, lopinavir), ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, nefazadone e telitromicina (ma non della combinazione tipranavir /ritonavir), la dose raccomandata è di 150 mg BID [3]. La co-somministrazione con induttori del coenzima CYP3A4 (efavirenz, etravirina, rifampina, car- bamazepina, fenobarbital, fentoina) in assenza di inibitori, richiede invece una dose di 600 mg BID [3]. Vi sono alcune eccezioni: la sommini- strazione di tipranavir/ritonavir, fosamprenavir o di nevirapina non sembra infatti modificare la farmacocinetica di maraviroc e non richiede quindi modifiche della dose normalmente consi- gliata di 300 mg BID [3]. La somministrazione contemporanea di un induttore e di un inibitore di CYP3A4 causa generalmente un aumento delle concentrazioni di maraviroc che pertanto deve essere somministrato alla posologia di 150 BID [3]. Maraviroc non ha effetto inibitorio sul- la maggior parte degli isoenzimi del citocromo P450 e non è un induttore di CYP3A4: esso non ha quindi effetto sulla concentrazione dei farma- ci metabolizzati da questi isoenzimi. Maraviroc non modifica la farmacocinetica di lamivudina/ zidovulina, midazolam, tenofovir, cotrimoxazo- lo o etinil/levonorgestel [18,19]. Efficacia (trial clinici) L’efficacia di maraviroc è stata valutata in monoterapia su soggetti asintomatici e in associazione ad altri farmaci antiretrovirali in soggetti sia treatment-naive sia treatment- experienced. Parametro Valore Soggetti Biodisponibilità 33% SaniVolume di distribuzione 1,94 l Escrezione 19,6% renale e 76,4% fecale Legame alle proteine plasmatiche 75,5% (4,3%) HIV positivi in trattamento con antiretrovirali T max 0,5-4 h C max 266 ng/ml C min 37,2 ng/ml AUC 1.513 ng *h/ml T 1/2 15,9-22,9 h Tabella I Parametri farmacocinetici di maraviroc dopo somministrazione ripetuta di 300 mg BID per via orale. Modificato da Lieberman-Blum et al. [16] Figura 2 Il punteggio wOBTSS registrato all’interno degli studi MOTIVATE 1 e 2 è un forte predittore di risposta virologica a 48 settimane. Il numero di pazienti in ciascun gruppo è riportato fra parentesi [12] BID = due volte/dì; BLQ = Below the Limit of Quantification (tropismo non identificabile); MVC = maraviroc; PBO = placebo; QD = una volta/dì; VL = Viral Load; wOBTSS = punteggio pesato di suscettibilità alla terapia 153© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2009; 10(4) V. Sacchi, L. Pradelli L’ultima categoria di pazienti è quella per cui maraviroc ha ottenuto l’approvazione uffi- ciale ed è pertanto utilizzabile nella pratica cli- nica; per tale ragione descriveremo in dettaglio solo gli studi condotti su questa popolazione di pazienti. I due principali trial clinici effettuati su ma- raviroc (MOTIVATE 1 e 2 – Maraviroc versus Optimized Therapy in Viremic Antiretroviral Treatment-Experienced Patients) hanno analiz- zato l’efficacia e la tollerabilità del farmaco in combinazione con OBT (Optimized Background Therapy, da 3 a 6 farmaci antiretrovirali sele- zionati in base a test di resistenza) su pazienti già resistenti ad almeno tre classi di farmaci e affetti da virus HIV-1 R5-tropico [20] (Tabella II). I due studi, in doppio cieco controllati con placebo, presentano un disegno molto simile, differenziandosi solo in base alla locazione ge- ografica. I risultati combinati alla settimana 24 hanno mostrato una riduzione nella carica virale superiore nei due bracci trattati con maraviroc (QD = -1,88 log10 copie/ml, BID = -1,96 log10 copie/ml) rispetto al gruppo di controllo (-0,99 log10 copie/ml). La percentuale di pazienti con un livello di RNA virale inferiore alle 50 co- pie/ml è risultata pari al 44,0% e 45,3% nei due gruppi trattati con maraviroc (QD e BID, rispettivamente) e al 23,0% nel gruppo di con- trollo (P < 0,001) [16]. Anche l’aumento medio nella conta dei linfociti CD4+ è risultato signi- ficativamente superiore nei gruppi trattati con maraviroc, con un aumento di +108,7 cellule/ mm3 e +106,3 cellule/mm3 nei gruppi QD e BID, rispettivamente, contro le +57,4 cellule/mm3 nel braccio di controllo. L’uso di maraviroc in questa tipologia di pazienti è stato approvato dall’FDA sulla base dei risultati dei due trial alla settimana 24, poi confermati dai risultati alla settimana 48 (Tabella II) [20]. L’efficacia dei farmaci somministrati insie- me all’inibitore del CCR5 è cruciale nel deter- minare il successo della terapia con maraviroc. Un’analisi post-hoc realizzata sui risultati degli studi MOTIVATE nella popolazione seleziona- ta, escludendo tutti i fallimenti non virologici, ha dimostrato come le percentuali di risposta virologica aumentino proporzionalmente al nu- mero dei farmaci attivi presenti nell’OBT (defi- niti sulla base del punteggio wOBTSS), mentre diminuiscono i fallimenti dovuti all’emergenza dei virus D/M (Figura 2) [12]. L’uso di un antagonista del recettore CCR5 in pazienti affetti da virus HIV dual tropic o da entrambi i ceppi R5 e X4-tropici (mixed) po- trebbe teoricamente determinare l’emergenza di un ceppo D/M-tropico pre-esistente [16]. Per valutare la reale entità di questo rischio è stato svolto un apposito trial in pazienti con tropismo specificatamente non-R5, precedentemente trat- tati con altri farmaci antiretrovirali [21]. Lo stu- dio pilota, di fase IIb, è stato eseguito in doppio cieco, randomizzato e controllato con placebo, con disegno simile ai due trial MOTIVATE. Popolazione 1.049 pz (> 16 anni) con infezione da virus R5-tropico, livelli di RNA plasmatico > 5.000 copie/ml già resistenti ad almeno 3 classi di antiretrovirali Baseline Carica virale MVC QD = 4,86 log 10 copie/ml MVC BID = 4,85 log 10 copie/ml Placebo = 4,86 log 10 copie/ml Conta CD4+ MVC QD = 171 cellule/mm3 MVC BID = 167 cellule/mm3, placebo = 171 cellule/mm3 Disegno Randomizzato 2:2:1, multicentrico, doppio cieco, controllato con placebo fase IIb/ III. Durata: 96 settimane Regimi OBT (3-6 farmaci antiretrovirali) + MVC 300 mg QD (n = 414)# MVC 300 mg BID (n = 426)# Placebo (n = 209) Efficacia (a 48 settimane) Riduzione carica virale MVC QD = -1,68 log 10 copie/ml (-0,90 vs placebo IC97,5% = -1,17/-0,62) MVC BID = -1,84 log 10 copie/ml (-1,05 vs placebo IC97,5% = -1,33/-0,78) Placebo = -0,79 log 10 copie/ml Pz con carica virale < 400 copie/ml MVC QD = 43,2%* MVC BID = 45,5%* Placebo = 16,7% Pz con carica virale < 50 copie/ml MVC QD = 52%* MVC BID = 56%* Placebo = 22% Conta CD4+ MVC QD = 116 cellule/mm3 (IC95% = 36/74)* MVC BID = 124 cellule/mm3 (IC95% = 44/82)* Placebo = 61 cellule/mm3 Tabella II Caratteristiche degli studi MOTIVATE 1 e 2 [20] # dose ridotta a 150 mg se presente un inibitore del CYP450 nella OBT * p < 0,001 BID = due volte/dì; MVC = maraviroc; OBT = Optimized Background Therapy; QD = una volta/dì 154 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2009; 10(4) Efficacia e costi del trattamento con maraviroc nell’infezione da HIV Dopo 24 settimane di trattamento, la riduzione della carica virale non differisce significativa- mente fra i tre bracci di trattamento (-0,91 log10 copie/ml e -1,20 log10 copie/ml nei gruppi trat- tati rispettivamente con maraviroc QD e BID e -0,97 log10 copie/ml nel gruppo placebo), così come la proporzione di pazienti che presenta- no una carica virale inferiore alle 400 o alle 50 copie/ml [21]. La differenza nella conta delle cellule CD4+ a 24 settimane è risultata invece statisticamente significativa (60 e 62 cellule/ mm3 nei due bracci maraviroc QD e BID, e 35 cellule/mm3 nel gruppo placebo; p < 0,04). I pazienti che hanno interrotto lo studio a causa di fallimento virologico della terapia sono stati 77. Il fallimento è apparso essere correlato a un cambiamento di tropismo a vantaggio del virus X4-tropico con maggior frequenza nei pazien- ti trattati con maraviroc (12 pazienti su 33 nel gruppo QD, 12 su 21 nel gruppo BID) rispetto ai pazienti del gruppo di controllo (2 pazienti su 23). Ciononostante, il numero delle cellule CD4+ è apparso superiore nei pazienti trattati con maraviroc: l’emergenza del virus X4-tropi- co non sembra pertanto alterare il recupero im- munologico, non comportando alcuna riduzione del numero delle cellule CD4+ rispetto ad altri pazienti o ai pazienti con virus R5-tropico. Le conseguenze legate all’emergere di ceppi virali misti sono state valutate anche all’interno degli studi MOTIVATE. Dall’analisi dei dati è emerso come, dopo la sospensione del farmaco a causa di una ridotta risposta virologica dovuta al sopravvento di un virus D/M, il virus ritorni ad essere esclusivamente R5-tropico nella maggior parte dei pazienti ed entro un mese dall’interru- zione della terapia (Tabella III) [22]. Sicurezza e tollerabilità Maraviroc risulta ben tollerato al dosaggio approvato per l’uso clinico di 300 mg BID. Nella popolazione dei due principali trial clini- ci, MOTIVATE 1 e 2, il profilo di tollerabilità e l’incidenza di eventi avversi legati al tratta- mento non si sono discostati da quelli misurati nel gruppo trattato con OBT + placebo (Tabella IV). Gli eventi avversi riportati in almeno il 5% dei pazienti nei suddetti trial comprendono diar- rea, astenia, febbre, cefalea e nausea. Durante lo studio si sono verificati 74 eventi di categoria C (indice di AIDS) in 68 pazienti: complessi- vamente, l’incidenza di questo genere di eventi è risultata del tutto simile nei due bracci, men- tre il tempo all’insorgenza è significativamente aumentato nei pazienti trattati con maraviroc + OBT, rispetto a quelli che hanno ricevuto OBT + placebo (p = 0,042). Tali risultati sono proba- bilmente correlati alla maggiore soppressione virologica e/o all’importante recupero immu- nologico ottenuti col farmaco [23]. Nel corso degli studi di fase III è stata moni- torata con particolare attenzione la funzionalità epatica, vista la capacità di altri antagonisti del recettore CCR5 (aplaviroc) di causare danni epatici (epatotossicità e neoplasie) [16]. Nei due trial MOTIVATE l’incidenza di eventi epatici avversi è apparsa simile fra il braccio trattato e quello di controllo: degli 829 pazienti moni- torati, l’interruzione del trattamento a causa di eventi epatici è stata riscontrata solo nell’1,4% dei pazienti in tutti e 3 i bracci di trattamento, mentre un aumento di grado 3 o 4 (rispettiva- mente superiore a 5 o 10 volte il normale valore massimo) nei livelli di AST, ALT e bilirubina totali si è verificato nel 4,3%, 3,5% e 6,8% dei pazienti trattati con maraviroc rispetto al 2,9%, 3,4% e 5,3% dei pazienti che hanno ricevuto placebo [16,20]. L’incidenza di tali eventi risul- ta quindi simile tra i due gruppi di trattamento, attestando che l’uso di maraviroc non espone i pazienti al rischio di tossicità epatica grave. Uno studio crossover volto specificatamen- te a definire il coinvolgimento di maraviroc nel prolungamento dell’intervallo QT (studio svolto Studio Interruzione per AEs SAEs Morti Fätkenheuer, 2005 [11] 1,22% MVC 1 caso di diarrea grave (risolto in 11 gg senza farmaci) - MOTIVATE 1 e 2 [20] 5% MVC QD, 4% MVC BID, 5% placebo 18% MVC QD, 21% MVC BID e 18% placebo 6 MVC QD, 9 MVC BID e 2 placebo (apparentemente nessuna morte correlata al farmaco) Saag, 2009 [21] 1,6% MVC QD, 3,3% MVC BID e 1,8% placebo Simile nei 2 gruppi 2% MVC QD, 2% MVC BID e 3% placebo Tabella IV Sicurezza e tollerabilità di maraviroc nei principali trial clinici AEs = Adverse Events; BID = due volte/dì; MVC = maraviroc; SAEs = Serious Adverse Events; QD = una volta/dì Trattamento Pazienti (n.) Virus D/M o X4 all’ultimo follow-up Virus R5 all’ultimo follow-up Pazienti (n.) Mediana (gg) Pazienti (n.) Mediana (gg) MVC 44 14 16 30 203 Solo OBT 3 2 22 1 20 Tabella III Reversione a R5 dopo sospensione del trattamento con maraviroc negli studi MOTIVATE 1 e 2. Nel 68% dei casi il virus era R5 all’ultimo follow-up; inoltre la durata di questo era significativamente più breve nei pazienti con virus D/M o X4 all’ultima visita. Nei casi in cui il follow-up è durato più di un mese, è stata registrata reversione del virus a R5 in 30 pazienti su 31 [22] MVC = maraviroc; OBT = Optimized Background Therapy 155© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2009; 10(4) V. Sacchi, L. Pradelli su 61 volontari sani trattati con maraviroc 100- 300-900 mg, placebo o moxifloxacina 400 mg come controllo attivo) non ha evidenziato parti- colari differenze fra le dosi di maraviroc testate e il placebo [24]. Gli effetti del farmaco in gra- vidanza non sono ancora stati del tutto chiariti: negli studi su animali maraviroc ha dimostrato tossicità embrionale solo a dosi elevate e non sono a oggi disponibili dati sufficienti sul suo effetto durante la gravidanza umana. Non è noto se maraviroc venga o meno secreto nel latte ma- terno: in ogni caso si raccomanda alle donne af- fette da HIV di astenersi dall’allattare i figli per prevenire la trasmissione dell’infezione [3]. cONsIdErAZIONI EcONOMIcHE Dal 1997 si è registrato, in Italia, un pro- gressivo decremento della mortalità per AIDS fino a raggiungere i circa 200 pazienti deceduti nell’anno 2007 [1]. L’aumento nell’aspettativa di vita dei malati di HIV è dovuto all’introduzione sul mercato di terapie sempre più efficaci ma nel contempo più costose: questo ha portato sia a un incremento della durata del trattamento sia alla comples- siva variazione delle dinamiche di formazione dei costi relativi alla patologia. Sono infatti aumentati i costi relativi alle terapie farmaco- logiche, soprattutto a causa della presenza di nuove e più costose classi di farmaci e della maggior diffusione nella pratica clinica della HAART: questo aumento è però bilanciato dal- la riduzione nei costi ospedalieri, determinata dalla diminuzione della durata della degenza e dalla minore frequenza dei ricoveri, a sua volta legate alla maggior efficacia delle terapie far- macologiche [25]. In Italia la gestione del paziente con HIV/ AIDS è generalmente affidata a reparti specia- lizzati all’interno delle strutture ospedaliere: in alternativa è possibile ricorrere a centri di Day- Hospital, assistenza sanitaria domiciliare o case- famiglia convenzionate con il Servizio Sanitario Nazionale (SSN) [1]. I costi sanitari diretti della malattia comprendono il costo della diagnosi, del monitoraggio (controllo costante di alcuni pa- rametri come il livello di viremia o dei linfociti CD4+), della gestione delle infezioni opportuni- stiche, della malattia allo stadio terminale e della terapia farmacologica. Il costo del trattamento farmacologico comprende non solo il costo di acquisizione dei farmaci, ma anche le spese per la gestione degli effetti collaterali, per le visite mediche e per gli esami volti a valutare lo svi- luppo di resistenze e gli eventuali aggiustamenti della dose. Anche i costi relativi al fallimento virologico con il conseguente switch ad altra terapia rientrano in questa categoria. I farmaci antiretrovirali sono dispensati di- rettamente nei centri ospedalieri che seguono i pazienti affetti da HIV, a spese del SSN. Il costo di acquisizione della terapia HAART spazia da € 15,17 (abacavir + lamivudina + zidovudina) a € 27,52 (tenofovir + emtricitabina + ataza- navir) giornalieri, con una media di 22 €/die: il costo medio mensile è quindi di circa € 650 [25]. Queste stime derivano dalla valorizzazione Figura 3 Rappresentazione del modello di Markov utilizzato nell’analisi economica, con relativi stati di salute. Le frecce nere rappresentano l’evoluzione naturale della patologia, con una perdita di cellule CD4+ rappresentata dalla discesa negli stati di Markov (rettangoli grigi). Il successo della terapia determina un aumento nel numero delle cellule CD4+ a cui consegue una risalita negli stati (frecce grigie) e una riduzione nel rischio di contrarre infezioni opportunistiche (IO). Modificata da Kuehne et al. [29] 156 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2009; 10(4) Efficacia e costi del trattamento con maraviroc nell’infezione da HIV delle combinazioni di antiretrovirali più comu- nemente utilizzate nella pratica clinica e non comprendono le spese di somministrazione, di monitoraggio, di gestione degli effetti collaterali o dello sviluppo di resistenza al regime utiliz- zato. Il costo dei farmaci è stato calcolato sulla base del prezzo ex-fabrica (66,65% del prezzo al pubblico al netto dell’IVA) aggiornato a mag- gio 2008 e del dosaggio giornaliero riportato negli RCP (Riassunto delle Caratteristiche di Prodotto) dei farmaci considerati. Il costo mensile ex-fabrica del trattamen- to con maraviroc è di € 812,25 per la terapia con una dose di 150 o 300 mg BID (il doppio in caso di trattamento con la dose da 600 mg BID). Tale costo è comparabile a quello della terapia con un altro agente antiretrovirale di recente approvazione, l’inibitore dell’integrasi raltegravir (809,86 €/mese ex-fabrica) [26]. Il prezzo reale di cessione di maraviroc al SSN risulta in realtà inferiore a causa degli sconti negoziati direttamente con l’azienda: il costo al netto di tutti gli sconti della confezione da 150 mg (che copre un mese di terapia a questo dosaggio) è di € 780, che si traduce in un costo effettivo giornaliero di € 26 [27]. La terapia con maraviroc deve essere neces- sariamente preceduta da un test di tropismo volto a verificare la presenza del solo virus R5-tropico [3]. Il costo elevato di tale test (1.960 dollari negli USA) farebbe notevolmente lievitare il prezzo del trattamento [16]: esso viene tuttavia offerto gratuitamente dalla casa produttrice del farmaco a tutti i pazienti intenzionati a intrapren- dere la terapia [28]. Un’analisi di costo-efficacia di maraviroc è stata condotta mediante una simu- lazione Montecarlo basata su una coorte di pa- zienti che rispecchia la popolazione oggetto dei due trial MOTIVATE [29]. Il modello di Markov utilizzato è rappresentato in Figura 3. Nell’ana- lisi vengono confrontate due strategie: la prima prevede il trattamento del soggetto HIV-positivo con la sola OBT, mentre la seconda implica lo svolgimento del test di tropismo e il trattamento con maraviroc in aggiunta a OBT, nel caso in cui l’infezione risulti determinata dal solo virus R5- tropico. La prospettiva di costi adottata è quella del SSN italiano, con un orizzonte temporale che si estende per l’intera durata della vita residua dei pazienti. Viene utilizzato uno specifico modello mar- koviano (ARAMIS: AntiRetroviral Analysis by MonteCarlo Individual Simulation), con cicli della durata di un mese. Il modello è basato su una microsimulazione a livello paziente, per cui tutti i pazienti attraversano il modello indipen- dentemente. In questo modo le storie cliniche individuali vengono memorizzate e influenzano direttamente le probabilità di progressione di ma- lattia. I pazienti simulati transitano attraverso una serie di stati di Markov, definiti tramite sei cate- gorie basate sulla conta delle cellule CD4+, a cui si aggiunge lo stato di morte. La storia naturale della malattia prevede un decremento progres- sivo del numero di cellule CD4+, con passaggio a uno stato di salute di categoria inferiore; tale decremento è associato a una maggiore mortalità e a un aumentato rischio di sviluppare infezioni opportunistiche. Il successo della terapia deter- mina invece un aumento nel numero delle cellule CD4+ e dunque una risalita negli stati di Markov, con riduzione della mortalità e del rischio di con- trarre infezioni opportunistiche. Parallelamente alla simulazione dell’esperienza clinica del pa- ziente, il modello tiene conto dei costi ad essa associati e della sopravvivenza ponderata per la qualità di vita, determinando tali elementi indi- pendentemente per ciascun paziente. L’efficacia della terapia farmacologica (che determina la risalita negli stati di Markov) è stata modellizzata tenendo conto della soppres- sione virale, della conta linfocitaria e del tasso di fallimento virologico registrati nei trial MO- TIVATE. I costi sono stati calcolati sulla base del consumo di risorse misurato in 14 centri statunitensi e valorizzato secondo le tariffe ita- liane vigenti, attualizzate al valore del 2006. Il costo del test di tropismo non è stato conside- rato, in quanto totalmente a carico dell’azienda, e il costo giornaliero di terapia per maraviroc è impostato pari a € 27. Come riportato in Tabella V, l’utilizzo di maraviroc nei pazienti affetti dal solo virus R5-tropico determina un aumento della so- pravvivenza di 10,5 mesi, che, ponderato per la qualità di vita, corrisponde a un guadagno di 9 mesi con un costo aggiuntivo di € 40.415 per paziente. Il regime terapeutico comprendente maraviroc comporta un costo di € 29.520 per anno di vita vissuto, costo pari a € 27.242 per la sola OBT. Quando, nelle analisi farmacoeconomiche, un’opzione terapeutica risulta più costosa e contemporaneamente più efficace di un’altra, è necessario calcolare il rapporto di costo/ef- ficacia incrementale (ICER) per valutarne la convenienza in termini di costo/efficacia. Esso rappresenta il costo in denaro necessario a otte- nere un’unità di beneficio aggiuntiva, solitamen- te espressa come un anno di vita in più (LYG, Life Years Gained) o un anno di vita guadagnato ponderato per la qualità di vita (QALY, Quali- ty Adjusted Life Year). L’ICER deve poi essere Tabella V Costi medi (lifetime) per paziente, anni di vita guadagnati (LYG, Life Years Gained) e anni guadagnati ponderati per la qualità di vita (QALY, Quality Adjusted Life Year) della sola OBT (Optimized Background Therapy) e dell’utilizzo di maraviroc in aggiunta a OBT. Modificato da Kuehne et al. [29] Costi medi (€) LYG (anni) QALY (anni) OBT 169.642 6,23 5,09 OBT + maraviroc 210.057 7,12 5,84 Differenza 40.415 0,89 0,75 157© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2009; 10(4) V. Sacchi, L. Pradelli confrontato con un determinato valore-soglia che l’individuo, la società o il Servizio Sani- tario è disponibile a pagare per l’ottenimento dell’unità di beneficio. L’ICER relativo all’utilizzo di maraviroc + OBT, rispetto alla sola OBT, risulta pari a cir- ca 45.000 €/LYG (54.000 €/QALY), cifra che scende a 41.500 €/LYG, se si considerano solo i pazienti in terapia con meno di tre agenti antire- trovirali attivi e a 38.500 €/LYG nel caso in cui maraviroc venga utilizzato in sostituzione di un farmaco OBT inattivo anziché semplicemente in aggiunta alla terapia. Secondo la chiave inter- pretativa suggerita dal programma di valutazio- ne delle tecnologie sanitarie dell’OMS (WHO CHOICE), il trattamento con maraviroc può dunque essere considerato come costo/efficace, poiché il suo costo per anno di vita guadagna- to è inferiore a tre volte il PIL procapite [30]. Nell’interpretare questi risultati è inoltre oppor- tuno considerare che il solo costo di gestione del paziente con HIV (escluso quindi il costo di ma- raviroc) comporta una spesa di quasi € 30.000 all’anno, dunque circa tre quarti del costo per anno di vita guadagnato. Il costo aggiuntivo determinato dall’utilizzo di maraviroc (quasi 10.000 €/anno) è infatti, come già accennato, in parte bilanciato dai risparmi causati dagli eventi (in particolare infezioni opportunistiche) evitati grazie all’utilizzo del farmaco. Il modello ARAMIS, utilizzato nella valuta- zione farmacoeconomica di maraviroc sopra de- scritta, è stato adattato anche a contesti differenti da quello italiano. In una valutazione economi- ca svolta negli USA, il modello ha predetto un ICER di 60.100 $/QALY (44.181 €/QALY) per l’uso di maraviroc + OBT contro la sola OBT, valore che varia a seconda della proporzione di soggetti affetti dal solo virus R5-tropico (65.500 $/QALY col 30% dei pazienti e 56.400 $/QALY con l’80%) [31]. La variazione dell’ICER in funzione della prevalenza di virus R5-tropici è dovuta all’inclusione nel modello dei costi per il test di tropismo, che negli USA, a differenza di ciò che avviene in Italia, non è offerto dall’azien- da produttrice del farmaco. Nel contesto sani- tario messicano invece, l’ICER medio risulta pari a 42.429 $/QALY (€ 31.260), e si riduce a $ 29.737 nei pazienti sensibili a soli 2 componenti dell’OBT, mentre risulta pari a 67.171 $/QALY in soggetti sensibili a 3 componenti antivirali [32]. Un altro modello, sempre ambientato in Messico e sviluppato su un orizzonte temporale di 5 anni, ha stimato per maraviroc un ICER di 15.385 $/QALY (€ 11.310), che è associato a una probabilità dell’80% di essere costo/efficace per una soglia di disponibilità a pagare per QALY guadagnato di $ 37.500 [33]. cONcLUsIONI Maraviroc è un nuovo farmaco per il trat- tamento dell’HIV, indicato, in combinazione con altri farmaci antiretrovirali, per i pazienti affetti dal solo virus R5- tropico. Esso sfrutta un meccanismo di azione innovativo, impedendo l’internalizzazione del virus, attraverso il bloc- co del recettore CCR5 per le chemochine, che funge anche da corecettore virale. Maraviroc deve essere utilizzato come te- rapia di seconda linea, in associazione ad altri farmaci per l’HIV: tuttavia, i virus R5-tropici sono più numerosi e più sensibili alle terapie nel primo periodo dell’infezione. Questi virus sem- brano anche rivestire un ruolo importante nel processo di trasmissione virale [34]. L’utilizzo di maraviroc in una fase precoce della malattia potrebbe quindi rivelarsi utile, contribuendo ad arrestare il rapido declino delle cellule T CD4+/ CCR5+ e svolgendo un ruolo importante nella prevenzione della trasmissione della malattia, visto anche il meccanismo di azione del farmaco volto a interrompere il processo di internalizza- zione del virus [34]. Uno dei maggiori timori riguardo all’utiliz- zo di maraviroc in una fase più precoce della malattia riguarda l’insorgenza di ceppi di virus X4-tropico più virulenti, soprattutto in pazienti affetti da entrambi i ceppi virali o da virus dal tropismo misto. I risultati degli studi svolti su questa tipologia di pazienti sono rassicuranti: il fallimento virologico della terapia si è dimo- strato sì correlato all’emergere di un virus X4- tropico pre-esistente, ma il numero delle cellule CD4+ è rimasto sostanzialmente elevato anche nei pazienti che hanno sperimentato l’emergen- za di un virus con diverso tropismo. Questo suggerisce che il ceppo X4 emerso non fosse particolarmente patogenico [16,34]. La maggiore limitazione all’utilizzo di ma- raviroc sembra essere la necessità di effettuare il test di tropismo prima dell’inizio della terapia; questo pone un problema di natura logistica ed economica, visto l’elevato costo del test, che però attualmente viene fornito gratuitamente dall’azienda produttrice di maraviroc [28]. A oggi non sono stati documentati feno- meni di cross-resistenza di maraviroc con altri farmaci antiretrovirali, mentre il farmaco ha dimostrato di avere un’alta barriera genetica alle mutazioni. In conclusione, appare che l’utilizzo di que- sto farmaco, come di altri appartenenti alle nuo- ve classi, permetterà di proporre nuovi regimi terapeutici ai pazienti che hanno sperimentato uno o più fallimenti. L’unica analisi di costo/ efficacia disponibile per l’Italia indica come il costo aggiuntivo legato alla sua introduzione sia accettabile alla luce dei benefici clinici attesi con il suo utilizzo. dIscLOsUrE Il presente lavoro è stato realizzato con il supporto di Pfizer Italia srl. 158 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2009; 10(4) Efficacia e costi del trattamento con maraviroc nell’infezione da HIV BIBLIOGrAFIA Dati epidemiologici - Ministero della Salute. Disponibile on line all’indirizzo http://www.ministerosalute.it/hiv/1. paginaInternaHiv.jsp?id=198&menu=strumentieservizi (ultima consultazione giugno 2009) Mocroft A, Ledergerber B, Viard JP, Staszewski S, Murphy M, Chiesi A et al. Time to virological failure of 3 classes 2. of antiretrovirals after initiation of highly active antiretroviral therapy: results from the EuroSIDA study group. J Infect Dis 2004; 190: 1947-56 CELSENTRI3. ® – Riassunto delle caratteristiche di prodotto. Disponibile on line all’indirizzo http://www.emea. europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/celsentri/H-811-PI-en.pdf (ultima consultazione giugno 2009) Hammer SM, Eron JJ Jr, Reiss P, Schooley RT, Thompson MA, Walmsley S et al; International AIDS Society-USA. 4. Antiretroviral treatment of adult HIV infection: 2008 recommendations of the International AIDS Society-USA panel. JAMA 2008; 300: 555-70 Commissione Nazionale per la lotta contro l’AIDS “Aggiornamento delle conoscenze sulla terapia dell’infezione 5. da HIV”. Indicazioni Principali per Soggetti Adolescenti o Adulti. Ministero della Salute, 2008. Disponibile on line all’indirizzo http://www.ministerosalute.it/imgs/C_17_pubblicazioni_799_allegato.pdf (ultima consultazione giugno 2009) Ribaudo HJ, Kuritzkes DR, Gulick RM. A comparison of three initial antiretroviral AIDS regimens. 6. N Engl J Med 2007; 357: 1056-7 Moore JP, Dams RW. The entry of entry inhibitors: A fusion of science and medicine. 7. Proc Natl Acad Sci USA 2003; 100: 10598-602 Berger EA, Doms RW, Fenyö EM, Korber BT, Littman DR, Moore JP et al. A new classification for HIV-1. 8. Nature 1998; 319: 240 Schlecht HP, Schellhorn S, Dezube BJ, Jacobson JM. New approaches in the treatment of HIV/AIDS - focus on 9. maraviroc and other CCR5 antagonists. Ther Clin Risk Manag 2008; 4: 473-85 Marmor M, Sheppard HW, Donnell D, Bozeman S, Celum C, Buchbinder S et al. Homozygous and Heterozygous 10. CCR5-[DELTA]32 Genotypes Are Associated With Resistance to HIV Infection. J Acquir Immune Defic Syndr 2001; 27: 472-81 Fätkenheuer G, Pozniak AL, Johnson MA, Plettenberg A, Staszewski S, Hoepelman AI et al. Efficacy of short term 11. monotherapy with maraviroc, a new CCR5 antagonist, in patients infected with HIV-1. NatMed 2005; 11: 1170-2 Valdez H, Lewis M, Delogne C, Simpson P, Chapman D, McFadyen L et al. Weighted OBT Susceptibility Score 12. (wOBTSS) is a Stronger Predictor of Virologic Response at 48 Weeks than Baseline Tropism Result in MOTIVATE 1 and 2. 48th Annual ICAAC/IDSA. Washington, DC, 2008. Poster H-1221 Jubb R, Lewis M, Simpson P, Craig C, Haddrick M, Perros M et al. CCR5-tropic Resistance to Maraviroc is Un-13. common Even Among Patients on Functional MVC Monotherapy or with Ongoing Low-level Replication. 16th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Montréal, 2009. Poster M-199 Dorr P, Westby M, Dobbs S, Griffin P, Irvine B, Macartney M et al. Maraviroc (UK-427,857), a potent, orally bio-14. available, and selective small-molecule inhibitor of chemokine receptor CCR5 with broad-spectrum anti-human immunodeficiency virus type 1 activity. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49: 4721-32 Abel S, van der Ryst E, Rosario MC, Ridgway CE, Medhurst CG, Taylor-Worth RJ et al. Assessment of the 15. pharmacokinetics, safety and tolerability of maraviroc, a novel CCR5 antagonist, in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol 2008; 65: 5-18 Lieberman-Blum SS, Fung HB, Bandres JC. Maraviroc: a CCR5-receptor antagonist for the treatment of HIV-1 16. infection. Clin Ther 2008; 30: 1228-50 CELSENTRI17. ® Scientific Discussion – European Medicines Agency (EMEA), 2008. Disponibile on line all’indi- rizzo http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/celsentri/H-811-en6.pdf (ultima consultazione giugno 2009) Abel S, Russell D, Whitlock LA, Ridgway CE, Muirhead GJ. Effect of maraviroc on the pharmacokinetics of mi-18. dazolam, lamivudine/zidovudine, and ethinyloestradiol/levonorgestrel in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol 2008; 65: 19-26 Abel S, Russell D, Whitlock LA, Ridgway CE, Muirhead GJ. The effects of cotrimoxazole or tenofovir co-admi-19. nistration on the pharmacokinetics of maraviroc in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol 2008; 65: 47-53 159© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2009; 10(4) V. Sacchi, L. Pradelli Gulick RM, Lalezari J, Goodrich J, Clumeck N, DeJesus E, Horban A et al. Maraviroc for previously treated patients 20. with R5 HIV-1 infection. N Engl J Med 2008; 359: 1429-41 Saag M, Goodrich J, Fätkenheuer G, Clotet B, Clumeck N, Sullivan J et al. A double-blind, placebo-controlled trial 21. of maraviroc in treatment-experienced patients infected with non-R5 HIV-1. J Infect Dis 2009; 199: 1638-47 Van der Ryst E, Westby M. Changes in HIV-1 co-receptor tropism for patients participating in the maraviroc MO-22. TIVATE 1 and 2 clinical trials. 47th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC). Chicago, 2007. Abstract H-715 Hardy WD, Gulick R, Mayer HB, Fätkenheuer G, Nelson M, Heera J et al. Efficacy and safety of maraviroc in 23. treatment-experienced (TE) patients infected with R5 HIV-1: 96-week combined analysis of the MOTIVATE 1 and 2 studies. 9th Intl Cong. on Drug Ther in HIV Infection. Glasgow, 2008. Presentation O425 Davis JD, Hackman F, Layton G, Higgins T, Sudworth D, Weissgerber G. Effect of single doses of maraviroc on 24. the QT/QTc interval in healthy subjects. Br J Clin Pharrnacol 2008; 65: 68-75 Zaniolo O. Efficacia e costi del trattamento con abacavir preceduto da screening per la reazione di ipersensibilità 25. nell’infezione da HIV. Farmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9: 197-213 Informatore Farmaceutico – 69a edizione. Milano: Ed. Elsevier Masson, 200926. Personal Communication dell’azienda produttrice di maraviroc27. GU n. 81 del 5-4-2008 - Suppl. Ordinario n.82. Regime di rimborsabilità e prezzo di vendita del medicinale «Celsentri 28. (maraviroc)», autorizzato con procedura centralizzata europea dalla Commissione europea. (Determinazione/C n. 191/2008). DETERMINAZIONE 11 marzo 2008 Kuehne FC, Moore L, Chancellor J, Roiz J, Weinstein D, Procaccini M. A microsimulation of the cost-effectiveness 29. of maraviroc for antiretroviral treatment-experienced HIV-infected individuals from an Italian perspective. ECHE 7th European Conference in Health Economics. Rome, 2008 WHO CHOosing Interventions that are Cost Effective (WHO CHOICE), 2000. Disponibile online all’indirizzo 30. http://www.who.int/choice/costs/CER_levels/en/index.html (ultima consultazione giugno 2009) Chancellor JVM, Kühne FC, Mollon P, Louie M, Powderly WG. A microsimulation of the cost-effectiveness of 31. maraviroc for antiretroviral treatment-experienced HIV-infected individuals. ISPOR 13th Annual International Meeting. Toronto, 2008 Mould-Quevedo JF, Contreras-Hernandez I, Becker DL, Chancellor J, Kühne FC, Marfatia S. Cost-effectiveness 32. of Maraviroc for Hiv in Mexico. ISPOR 14th Annual International Meeting. Orlando, 2009. Code: PIN35 Mould-Quevedo JF, Contreras-Hernandez I, Rely K, Davila-Loaiza G. The economic impact of maraviroc for an-33. tiretroviral treatment-experienced HIV-infected individuals in Mexico. ISPOR 14th Annual International Meeting. Orlando, 2009. Code: PIN36 Dolin R. A new class of anti-HIV therapy and new challenges. 34. N Engl J Med 2008; 359: 1509-11