161© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2009; 10(4) stenza (intesa come uso continuo del farmaco per il periodo di tempo di trattamento specifi- cato) sono fattori piuttosto comuni nei pazienti ipertesi [9-17] e rappresentano probabilmente i fattori che maggiormente influenzano i risultati del trattamento. Obiettivo di questo lavoro è illustrare i ri- sultati dello studio PAPEETE [18], che è stato condotto allo scopo di valutare la persistenza al trattamento con farmaci antipertensivi nell’ef- fettiva pratica quotidiana. Per tale valutazione sono stati esaminati i dati relativi ai pazienti in trattamento con antipertensivi presenti nel da- tabase amministrativo dell’Azienda Sanitaria Locale di Pavia. Il database è stato consultato per determinare la terapia antipertensiva ini- zialmente prescritta, tasso e momento di inter- ruzione del trattamento, co-somministrazione di altri farmaci e passaggio dal trattamento iniziale a un altro. Sono inoltre stati valutati i fattori, legati al paziente e al farmaco, che in- fluenzano la persistenza alla terapia e la spesa farmaceutica nei pazienti persistenti e in quelli IntroduzIone Nonostante numerosi studi clinici controllati abbiano dimostrato l’importanza della continui- tà del trattamento antipertensivo per controllare i valori pressori e conseguentemente ridurre gli eventi cardiovascolari (CV) [1-4], nella prati- ca clinica quotidiana un numero molto elevato di pazienti ipertesi interrompe precocemente il trattamento e la percentuale di pazienti trattati che raggiunge valori pressori nella norma è soli- tamente inferiore al 25% [5]. Nei Paesi europei, solo l’8% dei pazienti ipertesi raggiunge i valori pressori target, contro il 23% di Canada e USA [5]. Le ragioni principali del mancato controllo pressorio (che condiziona, insieme agli effetti indesiderati, l’elevato abbandono terapeutico) sono probabilmente da ricercare nella prescri- zione di basse dosi di farmaci, nell’inadeguata titolazione della dose quando necessaria [6], nella sottostima del rischio da parte di medici e pazienti [7] e nei bassi livelli di compliance e di persistenza al trattamento [8]. In particolare la scarsa compliance e i bassi livelli di persi- ABStrACt This paper summarizes the results of the PAPEETE study (Population-based Analysis of PErsistence with treatment and Economics of TElmisartan) that assessed trends in prescriptions, determinants and timing of treatment discontinuation and/or changes in antihypertensive drug therapy in a cohort of hypertensive patients living in Pavia. In the study were included all new users 18 years old or over receiving a first prescription for diuretics, beta-blockers, calcium channel-blockers, ACE inhibitors (ACEi) or angiotensin receptor blockers (ARBs) between 1 January 2003 and 31 December 2006. The follow-up period for each patient was 12 months starting from enrolment date. Based in the presence of continuous therapy, patients were defined as persistent and non-persistent users. A total of 61,493 patients was included in the study of whom 11.2% were persistent. Persistence with the treatment seems to be associated with patient-related factors and with the class of anti- hypertensive drug initially prescribed with the lowest persistence to antihypertensive treatment with diuretics (3.0%) and the highest with ARBs (18.8%). Keywords: antihypertensive drug therapy, persistence to treatment, drug utilization Farmeconomia e percorsi terapeutici 2009; 10(4): 161-169 trend di prescrizione e persistenza nella terapia antipertensiva: risultati dello studio PAPeete (Population-based Analysis of PErsistence with treatment and Economics of TElmisartan) Francesco Vittorio Costa (1) Corresponding author Francesco Vittorio Costa fvcosta@libero.it AnAlISI eConomICA (1) Ospedale Madre Fortunata di Toniolo, Bologna 162 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2009; 10(4) Trend di prescrizione e persistenza nella terapia antipertensiva: risultati dello studio PAPEETE non persistenti [18]. L’analisi della persistenza riveste oggi un ruolo importante nell’ambito delle scelte che clinici e decisori, in ambito di politica sanitaria, devono operare. I dati relati- vi alla continuità terapeutica vanno a integrare oggi i dati di efficacia e tollerabilità in quanto una buona persistenza è il presupposto essen- ziale perché la terapia possa risultare efficace. La persistenza terapeutica rappresenta quindi, insieme alla disamina delle indicazioni tera- peutiche, un criterio imprescindibile di scelta nell’ambito delle terapie croniche quali quelle per l’ipertensione arteriosa e le sue complicanze (mortalità e morbidità CV). metodI Fonte dei dati Lo studio PAPEETE ha arruolato tutti i sog- getti presenti nel registro dell’ASL di Pavia e che, su un totale di 500.000 residenti, avevano ricevuto una prima prescrizione per farmaci an- tipertensivi nel corso della durata dello studio [18]. La ASL di Pavia ha sviluppato un network informativo che regolarmente misura il volume della spesa generata dalla distribuzione dei far- maci ai beneficiari. In particolare, questo archi- vio amministrativo/contabile viene utilizzato per misurare la spesa relativa al rimborso che le farmacie ricevono per l’erogazione dei farma- ci. Il database è stato strutturato per permettere una lettura dei dati paziente-orientata in modo che le prescrizioni registrate vengano attribuite univocamente al paziente che le riceve. I dati disponibili comprendono: codice sanitario del paziente, codice del medico prescrittore, codice ATC (Anatomical Therapeutical Chemical) del farmaco acquistato, numero di confezioni pre- scritte, numero di unità per confezione e relati- vo dosaggio, costo per unità e per confezione e data di prescrizione. L’identificazione univoca del paziente avviene mediante il codice sanita- rio individuale che, incrociato con il database anagrafico e ospedaliero, permette di ottenere informazioni che possono essere integrate con la data di nascita, il sesso e tutti i dati relativi a eventuali precedenti ospedalizzazioni per pato- logie cardio-cerebrovascolari. Disegno dello studio Lo studio PAPEETE è uno studio retrospet- tivo di coorte, che ha incluso solo i pazienti che hanno ricevuto una prima prescrizione per far- maci antipertensivi nel corso del periodo di re- clutamento. I pazienti arruolati nello studio era- no dunque nuovi utilizzatori, con età maggiore o uguale a 18 anni e che tra il 1° gennaio 2003 e il 31 dicembre 2006 (periodo di reclutamento) hanno ricevuto una prima prescrizione per una delle seguenti classi di farmaci antipertensivi: diuretici, β-bloccanti, calcio antagonisti, ACE inibitori (ACEi), bloccanti dei recettori dell’an- giotensina (ARB) o altri farmaci antipertensivi. Le classi di farmaci considerati e i relativi codici ATC sono riassunti in Tabella I. Sono stati definiti nuovi utilizzatori i pazien- ti che non avevano ricevuto alcuna prescrizione per farmaci antipertensivi nei 12 mesi preceden- ti la data di arruolamento. I pazienti deceduti o che si erano trasferiti nel corso del follow-up (12 mesi successivi al periodo di arruolamen- to) sono stati esclusi dallo studio. Un’ulteriore caratterizzazione dei pazienti arruolati è stata fatta sulla base della presenza, durante i 12 mesi che hanno preceduto l’arruolamento, di due o più prescrizioni per farmaci ipolipemizzanti, antiaggreganti piastrinici o altri farmaci cardio- vascolari. È stata inoltre valutata la presenza tra il 1° gennaio 2002 e la data di arruolamento di due o più prescrizioni per antidiabetici e una o più ospedalizzazioni per patologie cardio-ce- rebrovascolari (ipertensione arteriosa, infarto acuto del miocardio, coronaropatie, scompenso cardiaco, insufficienza circolatoria cerebrale, arteriosclerosi o aneurisma delle arterie princi- pali e insufficienza renale cronica). In Tabella II sono riassunte le ospedalizzazioni considerate nell’analisi e il relativo codice ICD9 (Interna- tional Classification of Diseases). Tabella I Classi di farmaci considerati nell’analisi e relativo codice ATC Classe di farmaci Codice ATC Antipertensivi Diuretici - β-- -bloccanti Calcio antagonisti - ACE inibitori - ARB - Altri antipertensivi - C03 C07A/B C08 C09A/B C09C/D C02 Ipolipemizzanti C10 Antiaggreganti piastrinici B01 Altri farmaci cardiovascolari C01 Antidiabetici A10 Patologia cardio-cerebrovascolare causa dell’ospedalizzazione Codice ICD9 Ipertensione arteriosa 401-405 Infarto acuto del miocardio 410 Coronaropatie 411-414 Scompenso cardiaco 428 Insufficienza circolatoria cerebrale 430-438 Arteriosclerosi o aneurisma delle arterie principali 440-442 Insufficienza renale cronica 535 Tabella II Ospedalizzazioni per patologie cardio-cerebrovascolari considerate nell’analisi e relativo codice ICD9 163© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2009; 10(4) F. V. Costa Il periodo di follow-up per ogni paziente è stato di 12 mesi a partire dalla data di arruola- mento. Sulla base della continuità o meno del trattamento, i pazienti arruolati sono stati classi- ficati in utilizzatori persistenti e non persistenti. In Tabella III vengono illustrate le ulteriori sud- divisioni all’interno delle due classificazioni. rISultAtI Caratteristiche dei pazienti e trend di prescrizione dei farmaci Un totale di 61.493 (su un bacino di 500.000 residenti) pazienti ipertesi sono stati arruolati nello studio PAPEETE. Come mostrato in Ta- bella IV, in cui sono riportate le caratteristiche dei pazienti secondo la classe farmacologi- ca dell’antipertensivo prescritto al momento dell’arruolamento, l’età media dei soggetti in esame è di 58,8 ± 15,8 anni, 45,8% sono ma- schi e 54,2% femmine. I farmaci più prescritti sono gli ACEi, seguiti da β-bloccanti, diuretici, calcio antagonisti e ARB. Combinazioni estemporanee di due o più farmaci sono state prescritte all’11% dei pa- zienti, mentre la combinazione fissa più pre- scritta è risultata essere costituita da ACEi + idroclorotiazide. I pazienti che hanno ricevuto β-bloccanti sono più giovani e sono stati prece- dentemente ospedalizzati per eventi CV, men- tre i diuretici e le combinazioni estemporanee sono stati prescritti principalmente nei soggetti Classificazione Descrizione Utilizzatori persistenti Same therapy - Add-on therapy - Switcher - Hanno mantenuto la stessa classe di farmaci Hanno aggiunto uno o più farmaci alla terapia iniziale Hanno cambiato classe di farmaci rispetto alla terapia iniziale Utilizzatori non persistenti Occasional - Stopper - Intermittent - Hanno ritirato una sola volta il farmaco in farmacia Hanno interrotto precocemente il trattamento Hanno seguito una terapia intermittente con intervalli variabili tra le diverse prescrizioni Tabella III Classificazione e suddivisione degli utilizzatori persistenti e non persistenti Diu. β-bloc. Ca ant. ACEi ARB Altri AI β-blocc + Diu. ACEi + Diu. ARB + Diu. Altre comb. Tot. Pazienti N - % - 8.538 13,9 8.793 14,3 7.012 11,4 14.010 22,8 5.712 9,3 1.438 2,3 737 1,2 5.352 8,7 3.139 5,1 6.762 11,0 61.493 100 Età media anni - DS - 61,8 17,3 54,9 14,4 57,4 16,7 59,4 15,2 59,6 14,2 54,8 15,7 58,4 15,1 58,3 16,2 59,5 14,8 60,6 15,9 58,8 15,8 Sesso (% maschi) 32,7 41,4 47,9 50,6 49,7 50,8 35,4 44,7 46,4 53,0 45,8 Terapia antidiabetica (%) 5,4 3,3 4,1 8,4 9,3 4,7 4,1 4,5 4,0 5,8 5,9 Terapia ipolipemizzante (%) 4,0 6,7 4,2 5,2 6,1 3,8 3,7 4,0 4,2 2,6 4,7 Terapia antipiastrinica (%) 10,2 7,1 5,5 6,9 5,9 5,3 2,7 4,6 4,5 4,9 6,5 Terapia cardiovascolare (%)* 5,7 3,8 2,4 2,4 2,1 1,4 0,7 1,4 1,6 2,4 2,9 Precedenti ospedalizzazioni per CV (%) 7,7 11,0 7,8 9,7 7,2 6,1 4,2 5,5 5,9 21,0 9,7 Pazienti con 2 o più comorbilità (%) 7,4 6,8 4,6 6,3 5,7 4,5 1,6 3,3 3,3 6,5 5,8 Tabella IV Caratteristiche dei pazienti secondo la classe di antipertensivi di arruolamento. Modificata da Costa, 2009 [18] * farmaci cardiovascolari esclusi quelli già citati ACEi = ACE inibitori; AI = antipertensivi; Altre comb. = altre combinazioni; ARB = bloccanti dei recettori dell’angiotensina; β-bloc. = β-bloccanti; Ca ant.= calcio antagonisti; CV = eventi cardiovascolari; Diu. = diuretici Classe di farmaci Trend di prescrizione (2003-2006) ACE inibitori -0,2% ACE inibitori (combinazioni fisse) -2,2% ARB +1% ARB + idroclorotiazide +2,1% β-bloccanti +2,9% β-bloccanti (combinazioni fisse) Invariato Calcio antagonisti -2,7% Diuretici -0,8% Tabella V Trend di prescrizione delle classi di antipertensivi tra il 2003 e il 2006 164 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2009; 10(4) Trend di prescrizione e persistenza nella terapia antipertensiva: risultati dello studio PAPEETE più anziani. D’altro canto, gli ACE inibitori e gli ARB sono stati maggiormente prescritti nei pazienti che ricevevano anche un trattamento antidiabetico. In Tabella V e in Figura 1 è ripor- tata la variazione percentuale di prescrizione dei farmaci tra il 2003 e il 2006. Persistenza al trattamento In Tabella VI è riportata la distribuzione dei pazienti persistenti e non persistenti dopo 1 anno dall’inizio della terapia. I pazienti persi- stenti sono più anziani, in prevalenza maschi e con un maggior rischio CV, come testimoniato dal concomitante utilizzo di farmaci e dalla pre- senza di precedenti ospedalizzazioni per eventi CV (Tabella VII). I livelli di persistenza variano tra le diverse classi di antipertensivi. Il più basso livello di persistenza è stato evidenziato con i diuretici: solo il 3% dei pazienti che hanno iniziato la te- rapia con un diuretico, infatti, erano ancora in trattamento dopo 1 anno (l’1,7% assumeva la stessa terapia). Il più alto livello di persistenza è stato invece evidenziato nei pazienti che hanno iniziato la terapia con ARB di cui il 13,3% ha mantenuto la stessa terapia e il 18,8% è rimasto in trattamento. Considerando insieme la mono- terapia e le associazioni a dosi fisse la persisten- za con ARB arriva al 34%, con ACE inibitori al 18,5% e con i β-bloccanti al 17,9%. Predittori di non persistenza L’analisi dei predittori del rischio di non persistenza correlati al paziente (riportati in Figura 1 Rappresentazione grafica del trend di prescrizione delle classi di antipertensivi tra il 2003 e il 2006 * combinazioni fisse N % sul totale dei pz arruolati % sui persistenti/ non persistenti Pazienti arruolati nello studio 61.493 100 - Utilizzatori persistenti Che hanno mantenuto la terapia iniziale - Che hanno aggiunto uno o più farmaci alla terapia iniziale - Che cambiato classe di farmaci rispetto alla terapia iniziale - 6.882 4.109 828 1.945 11,2 6,7 1,3 3,2 100 59,7 12,0 28,3 Utilizzatori non persistenti Che hanno ritirato il farmaco una sola volta (occasionali) - Che hanno interrotto precocemente il trattamento (stopper) - Che hanno seguito una terapia intermittente con intervalli variabili tra le - diverse prescrizioni (intermittenti) 54.611 21.732 12.680 20.199 88,8 35,3 20,6 32,8 100 39,8 23,2 37,0 Tabella VI Distribuzione dei pazienti persistenti e non persistenti dopo 1 anno di terapia antipertensiva Tabella VII Caratteristiche degli utilizzatori persistenti e non persistenti * p<0,001; ° p<0,01; ^ p<0,05 Utilizzatori persistenti Utilizzatori non persistenti N % 6.882 11,2 54.611 88,8 Età media* (anni ± DS) 61,9 ± 12,6 58,4 ± 16,1 Sesso* (% maschi) 54,5 44,7 In terapia antidiabetica* (%) 8,2 5,6 In terapia ipolipemizzante* (%) 6,0 4,6 In terapia antiaggregante° (%) 7,3 6,4 In terapia cardiaca^ (%) 3,3 2,8 Ospedalizzazioni CV* (%) 17,2 8,7 ≥ 2 comorbilità* (%) 8,5 5,4 165© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2009; 10(4) F. V. Costa Tabella VIII e in Figura 2) ha evidenziato come i pazienti più anziani abbiano una significativa riduzione del rischio di non persistenza (-1,5% per ogni anno in più di età). Inoltre, le donne hanno un 37% in più di rischio di non persi- stenza, mentre i pazienti trattati con farmaci antidiabetici e ipolipemizzanti sono significati- vamente più persistenti, rispetto ai soggetti che sono stati precedentemente ospedalizzati per un evento CV (+74%). In Figura 3 è rappresentato il rischio relativo di non persistenza al trattamento antipertensivo delle varie classi di antipertensivi (in monote- rapia e in associazione). Infatti, prendendo ARB come farmaco di riferimento, si osserva un aumento del rischio relativo con i β-bloccanti (RR = 1,753), con gli ACEi (RR = 1,853), con i calcio antagonisti (RR = 1,867) e con i diuretici (RR = 7,412). Iniziando la terapia con un’associazione fis- sa il rischio di non persistenza è risultato solo leggermente aumentato iniziando il trattamento con una combinazione fissa di ARB + diuretico (RR = 1,256), ma era significativamente mag- giore con una combinazione fissa di β-bloccanti (RR = 2,875) e ACE inibitori (RR = 2,908). La Figura 4 mostra il rischio relativo di non persistenza alla terapia iniziale degli ARB confrontati con il progenitore losartan. In figu- ra 4a monoterapia e combinazioni a dose fissa vengono considerate separatamente mentre in figura 4b sono considerate insieme. Consideran- do separatamente monoterapia e terapia combi- nazione fissa, è stato evidenziato un rischio di non-persistenza minore per candesartan, irbe- Fattore predittivo correlato al paziente RR# No terapia antiaggregante 0,898 Età 0,985* No terapia ipolipemizzante 1,181° No terapia antidiabetica 1,224* Sesso femminile 1,371* No ospedalizzazione per CV 1,741* Tabella VIII Predittori di rischio di non persistenza alla terapia antipertensiva correlati al paziente # al crescere dei valori cresce il rischio di non persistenza; * p<0,001; ° p<0,01 Figura 2 Rischio relativo di non persistenza dovuto a predittori paziente- correlati. Modificata da Costa, 2009 [18] * indica l’aumento per ogni anno di età Figura 3 Rischio relativo di non persistenza farmaco- correlata delle varie classi di antipertensivi (in monoterapia e in associazione) rispetto agli ARB 166 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2009; 10(4) Trend di prescrizione e persistenza nella terapia antipertensiva: risultati dello studio PAPEETE sartan, valsartan e telmisartan in monoterapia, e con valsartan e telmisartan in combinazione a dose fissa. Considerando la monoterapia e la combinazione a dose fissa gli unici due ARB con un rischio di non persistenza minore di losartan sono valsartan e telmisartan. Trend di persistenza La percentuale di pazienti persistenti ha mo- strato un continuo incremento nel corso degli anni di studio, passando dall’8,4% del 2003 al 14,6% del 2006, come rappresentato in Figura 5. Il trend positivo di persistenza riscontrato è stato associato a un aumento delle quote pre- scrittive di ARB tra il 2003 e il 2006 con una correlazione tra i due fenomeni altamente si- gnificativa (r = 0,85; p < 0,001). Costo economico della non persistenza Il calcolo dei costi economici della non persistenza ha tenuto conto solo del costo dei farmaci per la terapia e ha escluso la presunta riduzione dei costi totali, sociali ed economi- ci, dovuti alla riduzione degli eventi a causa del migliore controllo pressorio nei pazienti persistenti. Il costo dei farmaci nelle varie categorie di pazienti in analisi è riportata in Tabella IX dal- la quale si può rilevare come oltre il 70% della spesa sia stato utilizzato da pazienti che non hanno continuato la terapia e che quindi da essa non hanno tratto alcun beneficio. dISCuSSIone I risultati dello studio PAPEETE conferma- no quelli di studi precedenti che hanno mostrato l’elevato tasso di interruzione del trattamento antipertensivo solo pochi mesi dopo la prescri- zione [17]. Anche nello studio PAPEETE, infatti, dopo 1 anno di terapia, solo l’11,2% dei nuovi pazienti assumeva regolarmente i farmaci pre- scritti e il 35,3% dei pazienti aveva interrotto il trattamento dopo la prima prescrizione. Nella popolazione in studio, una migliore persisten- za è stata associata a età più elevate e maggior rischio CV. Infatti, l’analisi dei dati ha eviden- ziato che i soggetti più persistenti erano quelli con un precedente evento CV e quelli che rice- vevano antidiabetici e ipolipemizzanti insieme agli antipertensivi. In altre parole una migliore persistenza sembrerebbe essere associata a una maggiore consapevolezza dei rischi correlati alla malattia. I risultati dello studio PAPEETE, inol- tre, confermano la differenza di discontinuità del trattamento tra le diverse classi di antipertensivi [11,14-17,19-21]: la migliore persistenza è stata Figura 4 Rischio relativo di non persistenza alla terapia antipertensiva iniziale con ARB in confronto a losartan. In Figura 4a vengono considerate separatamente monoterapia e associazioni fisse, mentre in Figura 4b monoterapia e associazioni fisse vengono considerate insieme. Modificata da Costa, 2009 [18] * p ≤ 0,001; ** p < 0,01; *** p < 0,05 Cande = candesartan; Epro = eprosartan, Irbe = irbesartan; Losa = losartan; Telmi = telmisartan; Valsa = valsartan 167© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2009; 10(4) F. V. Costa infatti evidenziata nei pazienti che hanno ricevu- to come primo farmaco un ARB e la peggiore in coloro che iniziavano la terapia con un diuretico. È da notare che il secondo miglior livello di per- sistenza è stato evidenziato con la somministra- zione di una combinazione dose fissa di ARB e una bassa dose di diuretico tiazidico. Tra i vari fattori che influenzano la persistenza alla terapia con farmaci antipertensivi, uno dei più signifi- cativi è la presenza di effetti collaterali, per cui l’elevata tollerabilità degli ARB potrebbe giu- stificare il loro alto livello di persistenza. Infat- ti, in confronto agli ARB si osserva un aumento del rischio relativo di non persistenza iniziando la terapia con β-bloccanti (RR = 1,753), ACEi (RR = 1,853), calcio antagonisti (RR = 1,867) e diuretici (RR = 7,412). Inoltre, il rischio di non persistenza è risultato solo leggermente aumenta- to iniziando il trattamento con una combinazione fissa di ARB + diuretico (RR = 1,256), ma era significativamente maggiore con una combina- zione fissa di β-bloccanti (RR = 2,875) e ACE inibitori (RR = 2,908). Queste osservazioni hanno importanti impli- cazioni cliniche, in quanto la discontinuità nei trattamenti è la principale causa [22] dell’in- sufficiente controllo pressorio osservato nella popolazione ipertesa in tutto il mondo [5,23-25] e un insufficiente controllo pressorio è respon- sabile di un’alta incidenza di eventi CV. Per quanto riguarda l’onere economico del mancato controllo pressorio uno studio ha stimato che se in Europa la gestione dell’ipertensione rag- giungesse i target pressori, il sistema sanitario europeo potrebbe risparmiare fino a 2,6 miliardi di euro [26]. Un recente studio ha inoltre calco- lato che nel 2001 un controllo non ottimale della pressione ha avuto un costo globale di 370 mi- lioni di dollari, che rappresenta circa il 10% del- la spesa sanitaria complessiva. Nell’arco di 10 anni, se i livelli pressori attuali dovessero persi- stere, i costi indiretti potrebbero essere più alti di 3,6 miliardi di dollari ogni anno [27]. Lo studio PAPEETE ha mostrato che il 71,6% della spesa per i farmaci è stata consumata dai pazienti non persistenti nei quali i farmaci hanno esplicato un ridotto o nullo effetto terapeutico, portando a un notevole spreco di risorse economiche. Lo studio ha comunque evidenziato un costan- te miglioramento dei livelli di persistenza nel corso degli anni, passando dall’8,4% nel 2003 al 14,6% nel 2006, e questo trend è stato corre- lato all’aumento delle prescrizioni di ARB come terapia di prima linea nel trattamento dell’iper- tensione. Un fenomeno simile è stato riportato in uno studio inglese che ha evidenziato un mi- glioramento del controllo pressorio in Inghilter- ra tra il 2003 e il 2006 e ciò è stato associato a un cambiamento nelle abitudini prescrittive con una riduzione nella prescrizione di diuretici e β-bloccanti in favore di ACE inibitori e ARB [28]. Queste osservazioni dovrebbero essere se- riamente prese in considerazione quando viene valutato l’impatto economico del trattamento con gli ARB (che hanno un prezzo superiore ad altri farmaci ma che garantiscono livelli più elevati di persistenza) sulle risorse finanziarie del Servizio Sanitario Nazionale. Una recente review ha suggerito che gli ARB, grazie all’alto livello di aderenza e persistenza, rappresenta- no un trattamento costo-efficace se confrontato con altre opzioni terapeutiche convenzionali per pazienti con ipertensione e condizioni associate [29]. Un altro punto interessante è che tra gli ARB sono numerose le molecole che sembre- rebbero essere associate a un migliore profilo di persistenza; in particolare, se comparati con il progenitore losartan, una migliore persistenza è stata notata con candesartan, irbesartan, valsar- tan e telmisartan, mentre considerando insieme monoterapia e combinazioni fisse solo valsartan e telmisartan mostrano un profilo di persistenza migliore di losartan. In particolare lo studio ON- TARGET, pur essendo stato condotto in pazienti già preventivamente selezionati come tolleranti agli ACEi e costantemente seguiti nei quasi 5 anni di follow-up per massimizzare l’aderenza Figura 5 Trend di persistenza alla terapia antipertensiva tra il 2003 e il 2006 Voce di costo Costo Totali (€) 8.572.049 Per pazienti persistenti (€) 2.431.435,08 (28,4% del totale) Per pazienti non persistenti (€) Utilizzatori occasionali - Stopper - Utilizzatori intermittenti - 6.140.614,15 (71,6% del totale) 509.114,80 2.602.920,47 3.028.358,88 Pro-capite (€/pz/anno) Pazienti persistenti - Pazienti non-persistenti - 353,30 112,44 Tabella IX Rappresentazione del costo economico della non persistenza alla terapia antipertensiva nelle varie categorie di pazienti 168 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2009; 10(4) Trend di prescrizione e persistenza nella terapia antipertensiva: risultati dello studio PAPEETE ai trattamenti, ha dimostrato oltre alla parità di efficacia in termini di protezione cardiovasco- lare assicurata da telmisartan rispetto al gold standard ramipril, un significativo vantaggio in termini di compliance e aderenza alla terapia in favore di telmisartan. Questo dato risulta esse- re di particolare rilevanza anche a fronte della recente estensione delle indicazioni di utilizzo di telmisartan per la riduzione della morbilità cardiovascolare in pazienti con malattia cardio- vascolare aterotrombotica manifesta (storia di coronaropatia, ictus o malattia arteriosa perife- rica) o diabete di tipo 2 con danno documentato degli organi bersaglio. Gli Autori dello studio PAPEETE hanno evi- denziato alcune limitazioni della propria analisi: in primo luogo, nel database da cui sono stati estrapolati i dati, non vi erano informazioni re- lative alla diagnosi clinica, per cui i pazienti po- trebbero aver assunto farmaci antipertensivi per altre condizioni patologiche, quali scompenso cardiaco o coronaropatie. Tuttavia, uno studio italiano [30] ha mostrato che l’ipertensione è finora la più comune diagnosi per l’utilizzo di farmaci antipertensivi (73%). La seconda li- mitazione riguarda la mancata conoscenza dei dati clinici che hanno condizionato la scelta del farmaco antipertensivo o le ragioni del cambia- mento (severità dell’ipertensione, danno organo target e precedenti eventi CV, fattori economici, ecc.) anche se l’analisi dei farmaci co-sommini- strati ha aiutato gli Autori nel delineare meglio il profilo di rischio del paziente. ConCluSIonI Lo studio PAPEETE conferma che la mag- gioranza dei pazienti ipertesi che hanno inizia- to una terapia antipertensiva non continuano il trattamento in un modo regolare e costante. Un altro dato emerso è che tra le classi di farmaci i diuretici sono quelli che presentano il maggior rischio di non persistenza, mentre gli ARB la minore. Dal momento che la persistenza è la chiave per un soddisfacente controllo presso- rio, l’analisi economica dovrebbe tener conto del più alto livello di persistenza osservato con gli ARB e questi farmaci dovrebbero essere considerati come strumento utile per diminu- ire, non per aumentare, la spesa sanitaria glo- bale. La scelta dell’antipertensivo con il quale cominciare la terapia è un passo cruciale per la corretta prosecuzione della terapia stessa, dal momento che la persistenza al trattamento varia molto tra le classi di farmaci e all’interno delle classi stesse. Questa variabilità ha un impatto profondo sul controllo pressorio e di conse- guenza sulle complicanze CV dell’ipertensio- ne, che rappresentano il principale responsabile dei costi di malattia. L’analisi della persistenza terapeutica, intesa come possibilità di offrire la massima continuità terapeutica nell’ambito di una patologia cronica quale l’ipertensione ar- teriosa, insieme alla disamina delle indicazioni terapeutiche rappresentano oggi i fondamentali criteri di scelta che clinici e decisori in ambito di politica sanitaria si trovano a valutare insie- me ai collaudati dati di efficacia e tollerabilità. La persistenza terapeutica è oggi in grado di condizionare significativamente le complicanza cardiovascolari che rappresentano un’importan- tissima spesa economica e sociale. Nello studio PAPEETE telmisartan e valsartan considerando insieme monoterapia e combinazione a dose fis- sa sono risultati i principi attivi tra i sartani che consentono la maggior persistenza possibile. I dati ottenuti sono risultati consistenti e dovreb- bero aiutare l’orientamento delle scelte da parte dei decisori in ambito politico sanitario. dISCloSure La presente analisi è stata supportata da Boehringer Ingelheim Italia spa. BIBlIogrAfIA Psaty BM, Lumley T, Furberg CD, Schellenbaum G, Pahor M, Alderman MH et al. Health outcomes associated with 1. various antihypertensive therapies used as first-line agents: a network meta-analysis. JAMA 2003; 289: 2534-44 Turnbull F, Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Effects of different blood-pressure-lowering 2. regimens on major cardiovascular events: results of prospectively-designed overviews of randomised trials. Lancet 2003; 362: 1527-35 Chalmers J. Comparison of various blood pressure lowering treatments on the primary prevention of cardiovascular 3. outcomes in recent randomised clinical trials. 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