S. de Portu, L. G. Mantovani, I. Olivieri 19© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(1) ANALISI ECONOMICA (1)CIRFF - Centro di Farmacoeconomia, Facoltà di Farmacia, Università di Napoli Federico II (2)Dipartimento di Reumatologia della Lucania, Ospedale San Carlo di Potenza e Ospedale Madonna delle Grazie di Matera ABSTRACT Objective: a substantial number of patients with rheumatoid arthritis (RA) have an insufficient or unsustained response to Tumor Necrosis Factor-α antagonists (anti-TNFs). The aim of the present study was to estimate the cost-utility of abatacept, a new selective T-cell co-stimulation modulator, in patients with moderately to seve- rely active RA and an insufficient response or intolerance to anti-TNFs in the Italian setting. Methods: a probabilistic patient level simulation model was developed to estimate long-term costs and health outcomes of abatacept versus anti-TNFs (etanercept, adalimumab, infliximab) in RA patients. The model predicted patients’ HAQ (Health Assessment Questionnaire) scores over time based on the initial re- sponse to treatment (% change in HAQ score at six months). Responding patients continued treatment with a reduced rate of HAQ progression until long-term treatment failure. Health-state utilities and use of health care resources (excluding RA therapies) were assumed to depend on HAQ scores. The model used data from a Phase III clinical trial of abatacept in patients with inadequate response to anti-TNFs (Abatacept Trial in Treat- ment of anti-TNF Inadequate Responders [ATTAIN]) and various secondary data sources. The study was per- formed using the National Health Service (NHS) perspective. Cost-utility of abatacept vs other anti-TNFs was derived in terms of incremental cost per quality-adjusted life-year (QALY) gained based on a lifetime horizon with costs expressed in Euros. Single-way sensitivity analyses were performed on key parameters. Costs and health effects were discounted at 3% annually. Results: abatacept therapy was estimated to yield 1.18 additional QALYs per patient (5.02 abatacept vs 3.84 anti-TNFs) at an incremental cost of € 21,996.41 based on a 20 years time horizon. Cost per QALY gained was € 18,567.24. These results were robust to variation of key model parameters and are well within the usual cost-utility acceptance ranges. Conclusions: This study shows that in Italy, compared to anti-TNFs, abatacept therapy is cost-effective in pa- tients with moderately to severely active RA and with an insufficient response or intolerance to anti-TNFs. Keywords: abatacept, rheumatoid arthritis, anti-TNFs, cost-utility, Italy Analisi di costo-utilità di abatacept nell’artrite reumatoide in Italia Simona de Portu (1), Lorenzo Giovanni Mantovani (1), Ignazio Olivieri (2) Farmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(1): 19-26 Il trattamento di tale malattia dovrebbe por- tare a miglioramenti nei segni clinici e nei sin- tomi, con particolare attenzione alla funzione fisica e alla qualità di vita, cambiamenti che si auspicano duraturi nel tempo. Le terapie attualmente in uso hanno come obiettivo colpire l’infiammazione generata dall’attivazione del sistema immunitario utiliz- zando agenti modificatori di effetto (DMARD) come il metotressato o gli agenti biologici, che inibiscono la citochina proinfiammatoria quale il fattore di necrosi tumorale (TNF-α) [6]. Nonostante l’efficacia di agenti come gli anti-TNF-α, una percentuale elevata di pazien- ti non hanno risposta [7-10], mentre in alcuni casi i miglioramenti raggiunti con il passare del tempo vanno riducendosi [11]. Un certo numero di pazienti sviluppa tossicità [8-10], mentre al- tri sviluppano anticorpi verso gli stessi farmaci anti-TNF [12,13]. INTRODUZIONE L’artrite reumatoide (AR) è una malattia infiammatoria cronica autoimmune ad ezio- logia sconosciuta [1]. La sua prevalenza è stimata pari allo 0,5-1% nel mondo [2,3], ma il suo carattere progressivo e la sua comparsa in giovane età comportano un elevato impatto economico. L’erosione delle articolazioni e la perdita progressiva della funzionalità con conseguente disabilità fisica e deformità sono associate ad un dispendio economico elevato non solo per i pa- zienti e le loro famiglie, ma anche per la società. A tale stato morboso, infatti, sono associati sia elevati costi diretti di gestione della malattia, sia costi indiretti dovuti alla perdita di produttività del paziente (circa il 50% dei pazienti dopo 10 anni dalla comparsa della malattia risulta inabile al lavoro) [4,5], sia costi intangibili legati alla compromissione della qualità della vita. Corresponding author Simona de Portu sdeportu@unina.it Analisi di costo-utilità di abatacept nell’artrite reumatoide in Italia 20 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(1) Abatacept è il primo di una nuova classe di agenti per il trattamento dell’artrite reumatoide (AR) che modula il CD80 o il CD86-CD28 che costituiscono i segnali necessari per l’attivazio- ne delle cellule T. L’efficacia di abatacept è stata riportata da due studi di fase due [14,15]. In pazienti con AR attiva e risposta inade- guata al metotressato, abatacept in combinazio- ne con metotressato porta a significativi miglio- ramenti nei segni e sintomi della malattia, nella funzionalità fisica e nella qualità di vita per un periodo di 12 mesi [15,16], miglioramenti che perdurano a 3 anni [17] e a 5 anni [18], con un buon profilo di sicurezza. Dato il nuovo meccanismo di azione, aba- tacept rappresenta un approccio terapeutico razionale nei pazienti con inadeguata risposta terapeutica ad un anti-TNF [19]. Abatacept in combinazione con metotres- sato è, infatti, indicato per il trattamento del- l’artrite reumatoide in fase attiva da moderata a grave in pazienti adulti che hanno avuto una risposta insufficiente o una intolleranza ad altri farmaci antireumatici modificanti la malattia, incluso almeno un inibitore del fattore di necrosi tumorale (TNF) [20]. L’obiettivo dello studio è quello di stimare il rapporto di costo-utilità di abatacept vs gli altri anti-TNFs in pazienti adulti con artrite reumatoide in fase attiva che hanno risposto inadeguatamente ai trattamenti con DMARDs, incluso un anti-TNF-α, in particolare stimando il costo per anno di vita guadagnato aggiustato per la qualità (QALY) di abatacept vs altri anti-TNFs. MATERIALI E METODI Descrizione del modello Il modello utilizzato in questo studio, co- struito con il software statistico R, è conosciu- to come patient-level simulation model (Figura 1). Tale modello, costruito sulla base dei crite- ri metodologici approvati dal NICE (National Institute of Clinical Excellence) e adattato alla realtà italiana, simula il beneficio derivante dall’utilizzo di anti-TNF in termini di utilità in un’ipotetica coorte di 10.000 pazienti, che passano attraverso il modello uno alla volta. La simulazione probabilistica è stata effettuata sulla distribuzione dei valori di utilità associati al punteggio HAQ (Health Assessment Que- stionnaire), mentre le altre caratteristiche dei pazienti sono state mantenute fisse. Sono stati così stimati i costi e gli esiti in termini di QALY guadagnati per ognuno dei pazienti. Le caratteristiche della popolazione considerata nel modello sono tratte dallo studio ATTAIN (Abatacept Trial in Treatment of Anti- TNF INadequate responders) [19] (Tabella I). Il modello contiene le seguenti assunzioni che riguardano la sospensione delle terapie che può avvenire a causa di: risposta clinica insuf- ficiente, tossicità o altre cause (effetti avversi, co-morbidità, trattamenti chirurgici, etc.) Si è considerata mancata risposta il non raggiungimento di un miglioramento clinico significativo dei sintomi definito come un mi- glioramento nel punteggio HAQ. In maniera conservativa si assume come miglioramento significativo un punteggio di HAQ ≥ 0,3 rispetto al basale, in quanto esso era l’endpoint primario nello studio ATTAIN [19]. La sospensione do- vuta ad una risposta clinica inadeguata avviene a 6 mesi, mentre la sospensione per altre ragioni (es. eventi avversi, tossicità, morte) può avveni- re in ogni momento durante il trattamento. Essendo il metotressato nello studio ATTAIN il DMARD maggiormente utilizzato [19] nel modello lo si è usato come rappresentativo del ventaglio di DMARDs convenzionali attualmente disponibili in Italia per l’artrite reumatoide. I tassi di fallimento utilizzati e le altre assunzioni del modello sono riassunti in Tabella II. Orizzonte temporale e prospettiva Il modello, riflettendo l’indicazione di aba- tacept, assume che i pazienti entrino nella va- Figura 1 Patient-level simulation model MTX: metoressato HAQ: Health Assessment Questionnaire HAQ baseline : punteggio HAQ al basale HAQ t : punteggio HAQ al ciclo precedente HAQ t+1 : punteggio HAQ al ciclo successivo ∆HAQ MTX , ∆HAQ bio : miglioramento nel punteggio HAQ dopo la terapia con metotressato o con biologico HAQ progression : progressione nel punteggio HAQ Abatacept HAQ t+1 =HAQ t +∆HAQ bio +HAQ progression MTX HAQ t+1 =HAQ t +∆HAQ MTX +HAQ progression se ∆HAQ t+1;t ≥0,3 se ∆HAQ t+1;t <0,3 HAQ baseline Valore Riferimento bibliografico Età 53 anni 19 Sesso Femmine 19 (perché in percentuale maggiore) HAQ basale 1,8 19 Peso (Kg) 63 Data on File Tabella I Caratteristiche dei pazienti con artrite reumatoide al basale S. de Portu, L. G. Mantovani, I. Olivieri 21© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(1) lutazione una volta fallito il trattamento con un anti-TNF e ne escano solo alla morte, indipen- dentemente dal trattamento; i cicli temporali nel modello sono di 6 mesi. L’orizzonte temporale adottato è pari a 20 anni. La prospettiva è quella del Servizio Sanitario Nazionale (SSN). Alternative Abatacept si assume somministrato come infusione endovenosa alla dose di 10 mg/kg; i pazienti con un peso inferiore ai 60 kg hanno ricevuto 500 mg di abatacept, quelli con un peso compreso tra i 60 e i 100 kg ne hanno ricevuti 750 mg e infine quelli con un peso superiore ai 100 kg ne hanno ricevuti 1.000 mg [19]. Dopo la somministrazione iniziale, abatacept viene somministrato 2 e 4 settimane dopo la prima infusione e, successivamente, ogni 4 settimane. Gli anti-TNFs inclusi nell’analisi si assu- mono somministrati come da scheda tecnica [27]: etanercept (25 mg 2 volte a settimana per iniezione sottocutanea), infliximab (3 mg/kg alle settimane 2 e 6 dalla prima infusione, quin- di ogni 8 settimane) e adalimumab (40 mg in un’unica somministrazione ogni due settimane per via sottocutanea). Efficacia Il modello si focalizza sulla progressione del punteggio HAQ nel tempo e associa a tali punteggi una misura di utilità. Cambiamenti nel punteggio HAQ Il cambiamento nel punteggio HAQ dopo 6 mesi di trattamento con abatacept e anti-TNF-α è descritto nella Tabella II. Tabella II Assunzioni del modello Variabile [Rif. bibliogr.] Valore Tasso annuale di fallimento del trattamento [19, 21]: abatacept e altri anti-TNFs (min-max) metotressato ­ ­ 8,2% (0,041-0,123) 0 Moltiplicatore del tasso annuale di mortalità per ciascuna unità di incremento dell’HAQ [22] 1,8 Cambiamento dell’HAQ in 6 mesi [21]: abatacept media (%) TNF-α media (%) ­ ­ -20,4 (33,14) -7,32 (11,89) Soglia dell’HAQ richiesta per continuare il trattamento [19] 0,3 Punteggio HAQ al baseline [19] 1,82 Se un paziente discontinua la terapia con biologici, il punteggio HAQ peggiora di un ammontare uguale al guadagno avuto da quando è in trattamento [23] - Tutti i pazienti trattati hanno comunque una graduale progressione della malattia [23]: TNF-α metotressato ­ ­ 0,015 0,06 Tasso di attualizzazione per costi ed esiti [24] 3% Il punteggio HAQ è associato con la qualità della vita dei pazienti [25] - Costi diretti sanitari sono associati al punteggio HAQ [26] - Classe ACR Punteggio HAQ Utilità media (DS) Costi (€/paziente/anno) I <0,25 0,857 (0,16) 1.085,3 I 0,25-0,50 0,803 (0,13) 1.085,3 I 0,50-0,75 0,762 (0,14) 1.085,3 II 0,75-1,00 0,713 (0,15) 1.835,9 II 1,00-1,25 0,657 (0,15) 1.835,9 II 1,25-1,50 0,590 (0,18) 1.835,9 III 1,50-1,75 0,511 (0,19) 3.185,4 III 1,75-2,00 0,427 (0,21) 3.185,4 III 2,00-2,25 0,333 (0,24) 3.185,4 IV 2,25-2,50 0,229 (0,25) 4.594,1 IV 2,50-2,75 0,120 (0,27) 4.594,1 IV 2,75-3,00 0,034 (0,33) 4.594,1 Tabella III Stima delle utilità per categoria del punteggio HAQ È stato assunto che il cambiamento percen- tuale medio nel punteggio HAQ a 6 mesi sia lo stesso di quello riportato a 12 mesi sulle evi- denze che suggeriscono come il beneficio dei biologici sia costante nel tempo [9, 28, 29]. Per riflettere il fatto che tutti i pazienti trattati con biologici hanno una graduale progressione della malattia è stato impiegato un tasso annuale di in- cremento dello 0,015 nel punteggio HAQ basato sulle stime riportate da Brennan et al [23]. Stima delle utilità La stima delle utilità è derivata dal database del National Databank for Rheumatic Disease [30] (Tabella III). Analisi di costo-utilità di abatacept nell’artrite reumatoide in Italia 22 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(1) Costi I costi annuali della terapia farmacologica [31] sono riassunti nella Tabella IV. I costi diversi da quelli dei trattamenti far- macologici sono stati tratti dallo studio di Lear- dini et al. [32], l’unico reperibile nel contesto italiano (Tabella V), dove le risorse riportate sono associate alle 4 categorie delle classi fun- zionali ACR (American College of Rheumato- logy) [33]. Ad ogni classe ACR si sono assunti associati i punteggi di HAQ secondo quanto riportato in Tabella III. I costi sono espressi in euro. Analisi di sensibilità È stata eseguita un’analisi di sensibilità one- way su alcuni parametri chiave elencati quali (Tabella VI): percentuale di cambiamento dell’HAQ a 6 mesi per abatacept; costo annuale del trattamento con farmaci biologici; tasso annuale della progressione dell’ HAQ per il trattamento con biologici; valore soglia di HAQ per la continuazione del trattamento; età al basale; HAQ al basale; - - - - - - Costo annuale Abatacept 11.256 Biologici anti-TNFs: etanercept adalimumab infliximab ­ ­ ­ 10.663,01 * 12.448 12.205 7.249 Metotressato 526,37 Tabella IV Costo annuale dei farmaci considerati nell’analisi (€) * Media ponderata con i dati di consumo del 2007 forniti da IMS Tabella V Costi diretti per classi funzionali ACR Classi ACR I II III IV Esami 61,4 79,0 105,3 114,6 Esami strumentali 55,8 88,8 77,0 73,3 Esami di laboratorio 130,6 162,6 177,6 206,5 Fisioterapia 43,4 65,6 89,8 157,0 Ospedalizzazione 399,6 751,7 1.466,7 1.968,5 Riabilitazione 106,4 94,0 0 0 Day Hospital 60,9 101,7 59,4 13,4 Trasporto 113,1 110,5 247,8 134,7 Assistenza domestica 50,1 222,0 840,0 1.689,7 Ausilio 64,0 160,0 121,8 236,4 Totale 1.085,3 1.835,9 3.185,4 4.594,1 Parametro Valore testato % cambiamento dell’ HAQ a 6 mesi per abatacept 16,32%-24,48% Costo annuale dei biologici anti-TNFs con sconto 5% -5% Tasso annuale della progressione dell’HAQ per il trattamento con biologici 0-0,03 Soglia HAQ per la continuazione del trattamento 0,22-0,7 Età al baseline 40-60 HAQ al basale 2,05 Moltiplicatore della mortalità 1-2,73 [34] Orizzonte temporale (anni) 10-30 Tasso di attualizzazione 0-5% sia costi che outcomes Impatto economico del dose creeping di infliximab: costi diretti totali mg/kg somministrati ­ ­ +25% [35] 5mg/kg Tabella VI Parametri usati nell’analisi di sensibilità e valori testati S. de Portu, L. G. Mantovani, I. Olivieri 23© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(1) Tabella VII Analisi di costo-utilità (valori attualizzati al 3%) Abatacept Anti-TNFs Differenza Impatto del trattamento Anni di vita 17,11280 16,79430 0,3185 HAQ finale 2,494433 2,693809 QALY 5,021909 3,837220 1,184689 Costi del trattamento Costi del trattamento 53.705,843 26.581,618 27.124,225 Costi diretti 42.812,72 47.940,53 -5.127,81 Costi diretti totali 96.518,56 74.522,15 21.996,41 Costo per QALY 18.567,24 Tabella VIII Risultati dell’analisi di sensibilità one-way: abatacept vs altri anti-TNFs Descrizione Risultati (€) Variazione % % cambiamento dell’ HAQ a 6 mesi per abatacept 18.932,54-18.105,32 +1,96-2,48 Costo annuale dei biologici Anti-TNFs con sconto 5% 19.445,77 +4.73 Tasso annuale della progressione dell’HAQ per il trattamento con biologici 20.808,18-17.088,48 +12,07-7,96 Soglia HAQ per la continuazione del trattamento 16.819,63-17.698,75 -9,41-4,67 Età al baseline 17.899,72-19.410,50 -3,59+6,35 HAQ al baseline 16.299,24 -12,21 Moltiplicatore della mortalità 17.801,55-19,746,33 -4,12+6,35 Orizzonte temporale 22.979.86-18.416,26 +23.77-0.81 Tasso di attualizzazione 17.505,07-19.260,21 -5,72+3,73 Impatto economico del “dose creeping” di infliximab: costi diretti totali mg/kg somministrati ­ ­ 17.701,37 dominante -4,66 moltiplicatore della mortalità; orizzonte temporale; tasso di attualizzazione impatto economico del dose creeping di infliximab. RISULTATI L’analisi suggerisce che, con un orizzonte temporale di 20 anni, la terapia con abatacept permette in termini di efficacia di guadagnare 0,3185 anni di vita, che si traduce in 1,19 QALY guadagnati per paziente con un costo incremen- tale pari a € 21.996 (abatacept € 96.518 vs altri biologici € 74.522) (Tabella VII). Il rapporto di costo-efficacia incrementale (ICER) per QALY guadagnato è pari a € 18.567,24. I risultati dell’analisi di sensibilità sono mostrati in Tabella VIII. DISCUSSIONE Lo scopo dello studio è stato di determinare, attraverso un modello adattato alla realtà italiana - - - - nella prospettiva del SSN, il rapporto di costo- efficacia di abatacept, dopo il fallimento tera- peutico con DMARDs, verso gli altri anti-TNFs, quantificando il costo per QALY guadagnato. I risultati suggeriscono che abatacept, im- piegato in pazienti adulti con artrite reumatoide in fase attiva che hanno risposto inadeguatamen- te ai trattamenti con DMARDs incluso un anti- TNF-α, è costo-efficace quando confrontato con gli altri farmaci biologici. Il costo per QALY guadagnato di abata- cept verso gli altri anti-TNFs è risultato pari a € 18.567,24, ICER che rimane al di sotto del- la soglia di accettabilità (€ 45.000/50.000 per QALY) [36] per cui un farmaco viene ritenuto convenzionalmente costo-efficace, alla luce del quale il costo aggiuntivo del farmaco dovrebbe essere sostenuto a fronte di un reale beneficio per il paziente. L’analisi ha mostrato come il trattamento con abatacept porta ad una riduzione dei costi diretti a carico dell’SSN, anche se non tale da compensare interamente il costo addizionale dovuto al trattamento. Analisi di costo-utilità di abatacept nell’artrite reumatoide in Italia 24 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(1) I risultati dell’analisi appaiono sostanzial- mente stabili al variare dei parametri principali (Tabella VI) e date le assunzioni del modello. Infatti, il rapporto di costo-efficacia rimane sempre al di sotto della soglia dei € 45.000 per QALY. Alcune delle assunzioni del modello base rendono la nostra analisi conservativa dal punto di vista farmacoeconomico. Si è assunto, infatti, una soglia di efficacia in termini di punteggio HAQ pari a 0,3 quando attualmente la soglia di efficacia considerata è 0,22 [37-39]. Tale soglia è stata testata nell’ana- lisi di sensibilità (Tabella VIII) e porta ad un abbassamento del rapporto di costo-efficacia di quasi 10 punti percentuali (€ 16.819,63). Inoltre, il modello assume conservativa- mente che non vi sia nessun incremento del dosaggio degli anti-TNFs, un fenomeno la cui ampiezza è descritta in numerosi studi inter- nazionali [35,40-42]. Poiché non sono ad oggi disponibili evidenze a livello italiano si è deciso di considerare tali conseguenze solo nell’analisi di sensibilità, assumendo dallo studio di Gil- bert et al. [35] un aumento pari al 25% nei costi diretti a seguito dell’aumento nel dosaggio di infliximab. Tale considerazione porta una dimi- nuzione di circa il 5% (€ 17.701,37) nel costo per QALY guadagnato di abatacept vs gli altri anti-TNFs. Diversamente, se si considera un in- cremento della dose fino a 5 mg/kg, i costi della terapia con anti-TNF crescono fino a rendere la terapia con abatacept dominante (meno costosa e più efficace). L’analisi mostra comunque alcuni limiti, il principale dei quali è rappresentato dal fatto che le conseguenze indirette, quali la perdita o il guadagno di produttività legati ad una malattia cronica e invalidante come l’artrite reumatoide, non sono state incluse. Sarebbe interessante valutare come la terapia con abatacept, data la sua efficacia, possa influenzare l’attività lavo- rativa dei pazienti: si può ipotizzare, infatti, che i pazienti in trattamento con abatacept abbiano una minore riduzione nella capacità lavorativa a fronte di un maggior beneficio clinico. Per questo motivo l’introduzione nella valutazione economica anche dei costi indiretti potrebbe aumentare i benefici economici derivanti dal- l’utilizzo di tale farmaco. DISCLOSURE L’articolo è stato realizzato grazie al con- tributo di Bristol Myers Squibb. BIBLIOGRAFIA 1. Harris ED Jr. Rheumatoid arthritis: pathophysiology and implications for therapy. N Engl J Med 1990;322: 1277-89 2. Silman A, Hochberg MC. 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