L. Pradelli 27© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(1) REVIEW (1)Centro di ricerche farmacoeconomiche, Advanced Research srl, Torino ABSTRACT Sodium parnaparin is a low molecular weight heparin (LMWH). The introduction of this drug class has repre- sented a medical advancement in the prevention and therapy of thromboembolic pathologies, as they maintain the same efficacy of unfractionated heparin, but with simplified dosing regimens and reduced side effects. Parnaparin has demonstrated its thromboprophylactic efficacy on both high- and moderate risk surgical patien- ts, besides resulting effective in treating established deep vein thromboses and thrombosis-associated phlebo- pathies. Besides and independently from its antithrombotic activity, parnaparin possesses modulating effects on cells involved in inflammatory processes, which may explain its reported utility in phlebopathies other than DVT; among LMWHs available in Italy, parnaparin is the only approved for these indications. Alongside these clinical advantages, parnaparin and other LMWHs allow outpatient or home-based therapy of a large number of subjects that should otherwise be treated in hospital, with important savings of health resources and enhanced quality of life for the patients. In Italy, parnaparin drug acquisition cost is among the lowest in its class, permitting marginal savings in health costs at the same efficacy level. In summary, the use of parnaparin in thrombotic pathologies has very good efficacy and safety profiles, and has positive clinical and economical outcomes for patients, health system and society as a whole. Keywords: parnaparin, low molecular weight heparin (LMWH), health costs, Italy Parnaparin: review della letteratura Lorenzo Pradelli (1) Farmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(1): 27-40 composta da piastrine e da fibrina, nella quale restano inglobate cellule ematiche. Il primo evento è generalmente rappresen- tato dall’adesione delle piastrine alla parete del vaso e dalla loro aggregazione; l’attivazione dei fattori plasmatici porta intanto alla produzione di una rete di fibrina che si estende progressi- vamente trattenendo emazie nel suo contesto. Nella costituzione del trombo debbono quin- di essere considerate come fasi fondamentali l’adesione delle piastrine alla superficie del vaso, l’aggregazione delle piastrine fra di loro, l’attivazione della coagulazione del sangue, che ha come fenomeno finale la formazione della fibrina. Le piastrine aderiscono all’endotelio danneggiato o al subendotelio esposto dalla lesione, modificano la loro forma, manifesta- no i recettori per i vari attivatori, preparano la loro superficie per il coinvolgimento dei fattori coagulativi. Per la concomitante attivazione dei fattori di contatto (meccanismo “intrinseco”) si scate- na il meccanismo coagulativo plasmatico, che si svolge attraverso le attivazioni progressive dei fattori XII, XI, IX (con la mediazione del fattore VIII) ed infine X. Più importante però è l’intervento del Fattore Tissutale, il quale, assieme al fattore VII (meccanismo “estrinse- INTRODUZIONE L’eparina è stata introdotta nella terapia e nella prevenzione delle patologie trombotiche da circa 70 anni, contribuendo a ridurre drastica- mente la morbilità da trombosi venosa profonda e l’incidenza di embolia polmonare, sua com- plicazione più pericolosa e causa importante di mortalità ospedaliera. Alla fine degli anni Ottan- ta alcuni studi clinici dimostrarono che frazioni di eparina a basso peso molecolare possedevano la medesima efficacia profilattica dell’eparina completa, ma presentavano dei vantaggi in ter- mini di sicurezza. Oggigiorno l’utilizzo clinico delle eparine a basso peso molecolare nella te- rapia della trombosi venosa profonda, ma non solo, è consolidato, grazie alla superiore prati- cità d’impiego e tollerabilità rispetto all’eparina non frazionata, di cui mantengono l’efficacia. Lo scopo del presente articolo è di delineare un profilo farmacologico, clinico e farmacoeco- nomico di parnaparin sodico, evidenziandone analogie e differenze rispetto alle altre eparine a basso peso molecolare. FARMACOLOGIA Lo sviluppo del trombo avviene nei vasi san- guigni per la costituzione di una massa solida Corresponding author Lorenzo Pradelli l.pradelli@seed-online.it Parnaparin: review della letteratura 28 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(1) co”), accelera gli eventi coagulativi, “saltando” la prima fase della successione di attivazioni e arrivando direttamente alla stimolazione dei fattori IX e X. La trombina promuove la trasformazione del fibrinogeno in fibrina, che avviene per polime- rizzazione delle molecole di fibrinogeno. Lo svolgimento delle reazioni piastriniche e plasmatiche è controllato da una serie di fun- zioni inibitorie che comprendono l’intervento della prostaciclina, degli eparani parietali, della proteina C/proteina S, dell’antitrombina III e di altri inibitori delle proteasi plasmatiche. L’eparina ha un effetto anticoagulante diret- to, consistente nell’amplificazione dell’attività dell’antitrombina III, un inibitore naturale pre- sente nel plasma, che in assenza di eparina inat- tiva le serinproteasi (trombina, fattori attivati X, IX, XI, XII) molto lentamente, mentre in sua presenza le blocca molto efficientemente. L’attività anticoagulante plasmatica del- l’eparina è completata da un’altra non meno importante attività antitrombotica che si svolge a livello della parete vascolare: l’eparina inietta- ta in circolo è captata dalle cellule endoteliali e sulla loro superficie esercita la funzione di inibi- zione della trombina e del fattore X attivato. Le eparine a basso peso molecolare (EBPM) sono una classe di molecole ottenute per fram- mentazione dell’eparina naturale, o non fra- zionata (ENF), che è composta di una miscela di mucopolisaccaridi dal peso molecolare che oscilla tra i 4.000 a 30.000 dalton, mentre le EBPM hanno un peso molecolare compreso tra i 4.000 e i 9.000 dalton. Il dosaggio di ENF e delle EBPM viene convenzionalmente misu- rato in unità internazionali di attività di inibi- zione del fattore X attivato (UI antiXa, da ora in poi solo UI), in maniera da permettere un confronto standardizzato e più semplice tra le varie molecole. Alla frammentazione dell’eparina consegue una disgiunzione dell’attività anti trombotica da quella anticoagulativa, come indicato dal rapporto tra l’inibizione del fattore Xa e quella della coagulazione, misurato con l’aPTT. La spiegazione di questo fenomeno risiede proprio nella brevità della catena delle EBPM, che favo- risce la formazione del complesso binario con antitrombina e fattore Xa rispetto al complesso ternario con la trombina: l’inibizione del fatto- re Xa è almeno doppia rispetto a quella della trombina. Questo rapporto viene considerato importante, in quanto gli si attribuisce un si- gnificato simile a quello dell’indice terapeutico, ossia del rapporto tra le dosi tossiche e quelle terapeutiche di una sostanza. Il rapporto antiXa/ anti IIa non è esattamente sovrapponibile come concetto a quello di indice terapeutico, ma ha una certa affinità con quest’ultimo, in quanto esprime il rapporto tra le dosi necessarie ad esplicare l’azione ritenuta alla base dell’effetto indesiderato, in questo caso l’anticoagulazione con conseguente rischio di emorragia, e quelle sufficienti ad esplicare l’azione terapeutica/pro- filattica, ossia l’inibizione della formazione o dell’accrescimento del trombo di fibrina. Tale processo di accorciamento della cate- na prosegue ulteriormente fino ad arrivare alla creazione di molecole sintetiche, la cui struttura molecolare corrisponde alla catena più breve in grado di legare l’antitrombina III e inibire il fattore Xa. L’ulteriore riduzione della lunghez- za strutturale è associata alla perdita completa di attività anti IIa, ma non è stato ancora de- finitivamente accertato se a tale caratteristica farmacodinamica corrisponda un equivalente vantaggio clinico. Attualmente in Italia fonda- parinux è l’unico rappresentante di questa classe farmacologica. Le modificazioni strutturali che portano alla formazione delle EBPM e dei glicosamminogli- cani modificano altresì le caratteristiche farma- cocinetiche, rendendo più pratico il loro utilizzo clinico: l’assorbimento delle EBPM dopo som- ministrazione per via sottocutanea è pressoché completo e avviene in maniera prevedibile e costante, l’emivita di eliminazione plasmatica risulta allungata, anche se in maniera variabile tra le varie EBPM, permettendo comunque la Assorbimento s.c. (%) Tmax (ore) Emivita (ore) Anti Xa/ Anti IIa Eparina sodica 15-30 3 1 1 Tinzaparina 90 4-6 1,5 1,5 Dalteparina 90 3-4 4 2,6 Reviparina 95 3-4 3 3,5 Enoxaparina ~100 3 4,4 4 Nadroparina 98 4-6 8-10 >4 Parnaparin >90 3 6 >4 Fondaparinux ~100 2 17 Assenza di attività anti IIa Bemiparina >96 2-3 5,2-5,4 8 Tabella I Parametri farmacocinetici di ENF e delle EBPM L. Pradelli 29© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(1) mono-somministrazione giornaliera. La Tabella I riassume le principali caratteristiche farma- cologiche di ENF e delle EBPM in commercio nel nostro Paese. Sono proprio i parametri farmacocinetici a determinare le principali differenze tra l’ENF e le varie EBPM. In particolare, l’elevata quota di farmaco assorbito e la costanza e prevedibi- lità della cinetica di assorbimento in seguito a somministrazione sottocutanea rendono più effi- ciente e agevole questa via di somministrazione per le EBPM rispetto alla ENF. È da notare che parnaparin possiede in ma- niera spiccata tutte le caratteristiche che deter- minano la praticità d’uso delle EBPM: ottima biodisponibilità sottocutanea, lunga permanen- za dell’attività anti fattore Xa, che rimane misu- rabile per 20 ore dopo somministrazione di una dose singola, e un rapporto di inibizione Xa/IIa tra i più elevati nella classe delle EBPM [1]. La scarsa influenza di parnaparin, come delle altre EBPM, sui parametri della coagula- zione comporta un ulteriore vantaggio pratico, consistente nel superamento della necessità di effettuare controlli costanti e attenti dei valori di laboratorio, indispensabili con ENF [2]. Tale caratteristica, unita all’efficienza della via di somministrazione sottocutanea, permette la gestione di molti pazienti in regime ambulato- riale, consentendo di estendere il campo appli- cativo dei farmaci eparinici. Essi trovano infatti utile impiego non solo nella tromboprofilassi pre- e post-operatoria, nella quale si candidano anche ad affiancare o sostituire gli anticoagu- lanti orali, e nella terapia della fase acuta della trombosi venosa profonda, ma anche nella te- rapia ambulatoriale o domiciliare di condizioni cliniche a rischio trombotico o con trombosi in atto, quali le flebiti superficiali, l’insufficienza venosa cronica e le varicoflebiti. Una caratteristica peculiare di parnaparin, che può contribuire a spiegare l’efficacia nell’in- sufficienza venosa cronica (IVC) e che la diffe- renzia dalle altre EBPM disponibili, è l’azione inibente su alcuni processi infiammatori soste- nuti da leucociti, che alla luce delle più recenti evidenze scientifiche sono responsabili, almeno in parte, di molte delle manifestazioni cliniche e della progressione dell’IVC. In particolare, l’in- terazione tra monociti e macrofagi tissutali, da un lato, e cellule endoteliali, dall’altro, appare essere la causa sottostante la perdita di funzione delle valvole venose, che comporta un aumento della pressione interna ai tronchi venosi perife- rici delle estremità inferiori; mentre neutrofili e mastociti sono coinvolti nella risposta infiam- matoria tipica delle flebiti; sempre all’intera- zione tra leucociti e tessuto dermico vengono ascritte le manifestazioni cutanee (pigmentazio- ne, ulcere) delle patologie venose [3]. Vari lavori sperimentali in vitro hanno evi- denziato come parnaparin sia in grado di inibi- re l’attivazione dei polimorfonucleati e la loro interazione con piastrine e come tale azione sia indipendente dall’effetto anticoagulante, tanto che è risultato significativamente superiore a quello prodotto da eparina non frazionata ed enoxaparina, un’altra EBPM, in uno studio re- cente condotto da Maugeri et al. [4]. COLLOCAZIONE TERAPEUTICA Indicazioni Parnaparin è indicata per la profilassi della trombosi venosa profonda in soggetti a rischio di grado moderato e alto e per la terapia delle trombosi in atto. Inoltre, è l’unica EBPM in Italia a riportare tra le indicazioni in scheda tec- nica anche la terapia delle tromboflebiti acute superficiali e delle varicoflebiti, oltre che della sindrome post-flebitica e dell’insufficienza ve- nosa cronica. Trombosi venosa profonda: profilassi e terapia Viene definita trombosi venosa profonda (TVP) l’ostruzione, parziale o completa, di una o più vene del circolo profondo degli arti inferiori o superiori e /o delle vene della pelvi. L’embolia polmonare (EP) è la complicanza più temibile della TVP ed è causata dalla migrazio- ne nel circolo arterioso polmonare di un trombo venoso profondo o di suoi frammenti. La TVP è un evento frequente che può com- plicare il decorso di interventi chirurgici, poli- traumatismi, malattie autoimmuni e neoplasti- che, pur potendo presentarsi anche in soggetti in buone condizioni di salute. Non sono disponibili stime precise dell’inci- denza della TVP, poiché essa è spesso asintoma- tica e di conseguenza non diagnosticata. Dati più precisi sono disponibili sulla prevalenza di TVP in alcune condizioni cliniche ad alto rischio. Se ricercata con la tecnica del fibrinogeno marca- to, la TVP, in assenza di un’adeguata profilassi, si verifica in oltre il 10% dei pazienti di oltre 40 anni che subiscono un intervento elettivo di chirurgia addominale e in oltre il 50% di quelli sottoposti ad artroprotesi d’anca [5]. La genesi della trombosi riconosce i suoi momenti basilari negli elementi della triade di Virchow (danneggiamento della parete vasale, modificazione della corrente ematica e altera- zioni ipercoagulative del sangue), per quanto oggi sia assodato che non è necessaria la par- tecipazione di tutti e tre gli elementi perché si abbia trombosi. Le caratteristiche individuali e le situazioni cliniche che favoriscono una o più componenti della triade sono anche i principali fattori di rischio di trombosi venosa profonda, riassunti nella Tabella II. Nell’ambito delle trombosi venose profonde bisogna tenere separato il problema della pre- venzione della loro insorgenza dal problema del trattamento della trombosi conclamata. Parnaparin: review della letteratura 30 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(1) L’efficacia e la tollerabilità dell’ENF e del- le EBPM nella tromboprofilassi dei pazienti sottoposti a interventi di chirurgia ortopedica, ossia del tipo di chirurgia a maggiore rischio trombotico (artroprotesi di anca o ginocchio), sono state esaminate in maniera approfondita da Eikelboom e coll. [6] in un’ampia meta-anali- si, condotta sui dati ottenuti da 9 studi clinici, controllati versus placebo o assenza di tratta- mento, in un totale di 4.000 pazienti trattati per 4-6 settimane. L’analisi dei risultati ha rilevato che la tera- pia profilattica con farmaci eparinici è in gra- do di ridurre significativamente l’incidenza di trombosi venosa profonda sintomatica (1,3% vs. 3,3%, OR = 0,38), di trombosi venosa asintoma- tica rilevata dalla venografia (9,6% vs. 19,6%, OR = 0,48) e della mortalità complessiva (0,1 vs. 0,3%). I pazienti trattati, inoltre, hanno avu- to un’incidenza di episodi emorragici maggiori inferiore a quelli dei gruppi di controllo (0,1% vs. 0,3%), mentre le emorragie di grado lieve- moderato sono occorse più frequentemente nei pazienti che hanno ricevuto gli anticoagulanti (3,7% vs. 2,5%). Gli Autori di questo studio hanno stimato che la profilassi a lungo termine con eparinici è in grado di evitare 20 trombosi venose profonde sintomatiche e una morte per ogni 1.000 pazienti trattati. Le linee guida formulate dalle principali so- cietà di angiologia italiane raccomandano l’uti- lizzo preferenziale delle EBPM negli interventi di artroprotesi d’anca, mentre considerano ENF e EBPM farmaci di prima scelta nelle operazioni Tabella II Principali fattori di rischio per TVP Fattori predisponenti Fattori scatenanti Età avanzata Neoplasie maligne Gravidanza (soprattutto 2° trimestre e puerperio) Scompenso cardiaco Obesità Fumo Alterazioni ematologiche Diabete mellito Lupus eritematoso sistemico e altre collagenopatie Sindrome nefrosica Interventi chirurgici (soprattutto ortopedici) Traumi (soprattutto fratture agli arti inferiori) Infarto miocardico Ictus cerebrale Prolungata immobilizzazione Parto Tabella III Prevenzione della TVP in chirurgia: studi clinici controllati (Modificata da [1]) uid=monosomministrazione giornaliera; bid=due somministrazioni al giorno; tid=tre somministrazioni al giorno; P>ENF superiorità preventiva di parnaparin statisticamente significativa (p<0,05); P≥ENF equivalenza o superiorità (non statisticamente significativa) preventiva di parnaparin; P≥ENF* e P>PL* equivalenza o superiorità di parnaparin (non testata per significatività statistica) Bibliografia Tipo di chirurgia Posologia Pazienti valutati Tecnica di conferma TVP confermate (%) Efficacia relativa Parnaparin (P) vs. placebo (PL) 9 Generale/ addominale P: 3.200 UI uid PL 50 50 Ecodoppler/ venografia 0 6 P>PL* Parnaparin (P) vs. eparina non frazionata (ENF) 2 Ortopedica P: 3.200 UI bid ENF: 5.000 UI tid 70 70 Ecodoppler 7,1 10 P≥ENF 11 Addominale P: 3.200 UI uid ENF: 5.000 UI tid 45 45 Venografia/ ecodoppler/test di captazione del fibrinogeno 0 2,2 P≥ENF* 13 Ortopedica P: 3.200 UI bid ENF: 5.000 UI tid 68 68 Ecodoppler 1,5 2,9 P≥ENF* 14 Ortopedica P: 3.200 UI bid ENF: 5.000 UI tid 25 24 Venografia 20 29 P≥ENF 5 Vascolare P: 6.400 UI uid ENF: 5.000 UI bid 46 46 Ecodoppler 6,5 8,6 P≥ENF* 15 Generale/ addominale P: 3.200 UI uid P: 6.400 UI uid ENF: 5.000 UI bid ENF: 5.000 UI tid 250 58 134 168 Ecodoppler/ pletismografia/ venografia 3,6 1,7 5,2 7,1 P>ENF L. Pradelli 31© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(1) di sostituzione protesica dell’articolazione del ginocchio [7]. Per quanto riguarda parnaparin in partico- lare, in uno studio di Chiapuzzo et al. la som- ministrazione quotidiana di 6400 UI a pazienti ad alto rischio trombotico per la profilassi post- operatoria dopo chirurgia ortopedica o vascola- re, in cui l’incidenza attesa di TVP era compre- sa tra 50 e 70%, è stata in grado di limitare la percentuale di pazienti colpiti a valori oscillanti tra l’1% e il 20% [2]. Negli studi condotti su pazienti a rischio trombotico di grado minore, in quanto sottoposti a interventi di chirurgia generale, in cui l’inci- denza attesa di TVP in assenza di profilassi è compresa tra il 15% e il 30%, la somministra- zione giornaliera di 3.200 UI di parnaparin è risultata in grado di ridurre l’incidenza di TVP a valori compresi tra lo 0 e il 6,5%, dunque si- gnificativamente minori [8,9] (Tabella III). In un ampio studio clinico condotto per va- lutare l’efficacia di due schemi posologici di parnaparin nella prevenzione dell’embolismo polmonare in pazienti sottoposti a interventi di chirurgia generale, in cui la mortalità da embo- lia prevista era dell’1%, la somministrazione di 3.200 o 6.400 UI di parnaparin è risultata asso- ciata a un’incidenza di embolismo polmonare (confermato dal Rx-torace o dalla scintigrafia polmonare) di 0,6% e 0%, rispettivamente. In questo studio, l’efficacia di parnaparin nella pre- venzione dell’embolismo polmonare è risultata almeno uguale a quella dell’ENF, somministrata a dosi di 10.000 o 15.000 UI [1]. In un recente studio non controllato e in aperto, 509 pazienti sottoposti ad intervento chirurgico al ginocchio condotto mediante artotroscopia, hanno rice- vuto parnaparin a dosaggi giornalieri compresi tra 3.200 e 4.250 UI. In nessun paziente si sono verificati TVP o altri eventi tromboembolici e la tollerabilità è risultata ottima, con un’incidenza di eventi indesiderati correlati al trattamento compresa tra l’1 e il 2%, senza differenze si- gnificative tra i dosaggi utilizzati [8]. In letteratura è disponibile un unico studio di tromboprofilassi post-chirurgica con parnaparin controllato vs. placebo: l’incidenza di TVP è risultata nulla nel gruppo di pazienti sottoposti a trattamento con 3.200 UI/die di parnaparin, mentre nei pazienti trattati con il placebo di controllo tale valore è stato del 6% [9]. Diversi studi hanno invece confrontato par- naparin con ENF nella profilassi della TVP in pazienti con differenti livelli di rischio. In tutti questi studi [2, 5, 10, 11] parnaparin, alle dosi di 3.200 o 6.400 UI/die, ha dimostrato una ten- denza alla superiorità rispetto a ENF, sommi- nistrata alle dosi di 10.000 o 15.000 unità/die, senza tuttavia raggiungere una superiorità sta- tisticamente significativa, in parte per la ridot- ta dimensione dei campioni esaminati (50-140 pazienti). Un ampio studio condotto con i medesi- mi schemi posologici, ma su un campione più ampio, composto da 610 pazienti, ha invece di- mostrato la superiorità statistica di parnaparin rispetto all’eparina non frazionata nella trom- boprofilassi post-chirurgica: la diagnosi di TVP è stata posta nel 3,2% dei pazienti trattati con parnaparin, a fronte di un 6,3% riscontrato nel gruppo dell’ENF [1]. I risultati di questo stu- dio hanno inoltre rilevato una minor incidenza di embolismo polmonare con il trattamento con parnaparin (0,3% vs. 1%), per quanto tale differenza non sia risultata statisticamente si- gnificativa. Tra il 2001 e il 2003 Bandiera et al. [12] hanno condotto un’indagine conoscitiva sul- l’utilizzo in Italia, nella pratica clinica corrente, di parnaparin nella profilassi del tromboemboli- smo venoso in chirurgia ortopedica maggiore. A tal fine hanno progettato e condotto uno studio clinico osservazionale, in cui i ricercatori pote- vano liberamente scegliere, tra ENF, parnapa- rin e altre EBPM, il trattamento da riservare ai singoli pazienti, purché venissero rispettate le indicazioni e posologie riportate nelle rispetti- ve schede tecniche. Il disegno flessibile dello studio non imponeva inoltre un particolare mo- mento in cui iniziare la profilassi, né indicava la posologia e durata richieste. Nel corso dei 14 mesi di durata dell’indagine, sono stati registrati e analizzati gli esiti clinici di 381 pazienti trattati in 33 centri ortopedici nazionali. L’analisi dei dati ha rivelato che parnapa- rin è stato l’agente profilattico utilizzato con maggiore frequenza (231/381 pazienti, 61%), seguito dalle altre EBPM (102/381, 27%) e da ENF (28/381, 7%); in 20 pazienti (5%) è stato utilizzato un trattamento sequenziale, con ENF o EBPM come terapia iniziale e parnaparin usata per il proseguimento della copertura an- titrombotica. Nel complesso, l’utilizzo di par- naparin nella prassi clinica è risultato concorde alle raccomandazioni: i dosaggi impiegati sono stati 3.200 UIaXa in circa un quarto e 4.250 UIaXa in tre quarti dei pazienti, somministrati uid nella quasi totalità dei casi (98,3%), con una durata media di trattamento di 28 giorni (range 10-90), di cui i primi 7 (range 1-28) in ospedale e i rimanenti a casa del paziente. In accordo con la pratica clinica prevalente in Europa, la prima dose è stata solitamente (82% dei casi) sommi- nistrata 12 ore prima dell’intervento chirurgico. Dei 103 pazienti sottoposti a sostituzione prote- sica totale dell’anca, 12 hanno ricevuto ENF, 59 parnaparin e 29 altre EBPM: l’ecocolordoppler ha rilevato TVP in 2 (16,67%), 5 (8,47%) e 3 (10,34%) di questi pazienti, rispettivamente. L’incidenza di TVP nei pazienti che hanno ri- cevuto parnaparin è dunque risultata più bassa che negli altri gruppi, per quanto la differenza non sia significativa dal punto di vista statisti- co, per la relativa esiguità del campione, e per l’assenza di randomizzazione, che non permette Parnaparin: review della letteratura 32 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(1) di escludere l’influenza di selection bias sui ri- sultati clinici. Le stesse cautele nell’interpreta- zione dei dati valgono anche per i confronti in termini di tollerabilità, che è comunque risultata migliore con parnaparin sia in termini di emor- ragie maggiori (0,43% vs 0,98 e 3,57% con altre EBPM e ENF, rispettivamente), sia come emorragie minori (6, 12 e 18% per parnaparin, altre EBPM e ENF, rispettivamente). Nel com- plesso, i risultati dell’indagine confermano che parnaparin è una EBPM largamente impiegata per la tromboprofilassi in chirurgia ortopedica nel nostro Paese, con un profilo di efficacia e tollerabilità sovrapponibile o lievemente mi- gliore delle altre EBPM. Non sono invece disponibili studi rando- mizzati e controllati di confronto diretto tra par- naparin e altre EBPM, né nella profilassi della TVP né in altre indicazioni; questa lacuna si riscontra piuttosto frequentemente nell’ambito di questa classe farmacologica, dove gli studi di confronto diretto tra le varie molecole sono veramente esigui, tanto che diversi Autori [16] già da tempo ne hanno sollecitato la proget- tazione e conduzione. Per quanto è possibile evincere da comparazioni indirette, tuttavia, non sembrano esistere differenze clinicamente significative tra le varie EBPM in termini di efficacia profilattica [17]. Il ruolo dei farmaci eparinici nel trattamento della TVP in atto è ben definito, in virtù della dimostrata efficacia in termini di miglioramento degli esiti emodinamici e clinici e di preven- zione delle recidive. La terapia di prima scelta della TVP prevede l’uso combinato di anticoa- gulanti orali e ENF o EBPM, con sospensione del farmaco eparinico al raggiungimento del- l’INR target (2,0-3,0), per la maggior parte dei pazienti, riservando il trattamento trombolitico ai pazienti giovani e a quelli con embolismo polmonare grave [18]. Le EBPM hanno un’efficacia paragonabi- le all’ENF nella terapia della TVP, ma il loro avvento ha determinato una notevole sempli- ficazione del trattamento. La terapia con ENF, infatti, richiede la permanenza del paziente in ospedale per la somministrazione endovenosa del farmaco e il monitoraggio continuo dei para- metri coagulativi, mentre le EBPM consentono un regime ambulatoriale, grazie all’efficien- za della somministrazione sottocutanea e alla scarsità di effetti sull’aPTT, che rende superfluo il costante controllo dei valori di laboratorio [19,20]. Numerosi studi hanno dimostrato che gli esiti delle trombosi venose profonde a medio e a lungo termine (3-12 mesi) sono almeno al- trettanto favorevoli dopo terapia domiciliare con EBPM che dopo ENF endovenosa in infusione continua, con un’incidenza paragonabile, ma spesso inferiore, di complicanze emorragiche [21-26]. La possibilità di ricorrere alla terapia a domicilio, con significative riduzioni della du- rata della degenza ospedaliera, non è solamente teorica, come dimostrato da Segal et al. [27] in una recente meta-analisi, i cui risultati indicano che l’uso delle EBPM per la terapia della TVP è associato a tempi di ricovero medi significati- vamente più brevi (2,7 gg vs. 6,5) che con ENF, a parità di efficacia e sicurezza. Per quanto riguarda la prevenzione secon- daria delle recidive di TVP dopo un episodio sintomatico, diversi studi clinici indicano che le EBPM possono anche venire utilizzate in alternativa alla terapia anticoagulante orale nei casi di riconosciuta controindicazione a questi agenti o di loro difficile gestione. Gonzalez-Fajardo e coll. [28] hanno con- dotto uno studio con controllo venografico per confrontare l’efficacia e la tollerabilità dei due approcci terapeutici alternativi su 165 pazienti con TVP. Il primo gruppo ha ricevuto un trat- tamento con ENF e anticoagulanti orali, con dosaggio aggiustato in base agli esami di labo- ratorio, mentre il secondo gruppo ha ricevuto enoxaparina, somministrata per due volte al dì nella prima settimana, in regime di ricovero ospedaliero, e in un’unica somministrazione giornaliera per 90 giorni dopo la dimissione. I risultati del confronto hanno messo in evidenza che la terapia domiciliare con EBPM della fase post-acuta delle TVP è significativa- mente più efficace della terapia con anticoagu- lanti cumarinici, sia in termini di regressione del trombo, come evidenziata alla venografia (score di Marder: -49,4% vs. -24,5%, p < 0,001), sia in termini di recidive sintomatiche (9,5% vs. 23,7%, p < 0,05). La terapia con EBPM è inoltre risultata associata a un rischio signifi- cativamente inferiore di complicanze emorra- giche (1,1% vs. 10%, p < 0,05), per quanto tale riduzione sia stata determinata interamente da emorragie minori. Uno studio analogo, condotto su oltre 150 pazienti con TVP per un periodo compreso tra i 3 e i 6 mesi, ha utilizzato un’altra EBPM, na- droparina, ottenendo risultati simili. Nel corso dei 12 mesi di osservazione, nel gruppo trattato con EBPM si sono verificate meno recidive di TVP, meno emorragie gravi e meno decessi, per quanto le differenze non siano apparse signifi- cative dal punto di vista statistico. Significativa- mente inferiore, invece, è risultata l’incidenza di reflusso venoso nelle vene comunicanti rispetto al gruppo che ha ricevuto EBPM [29]. Bellosta et al. [30] hanno condotto uno stu- dio randomizzato in aperto e controllato per analizzare se vi fossero differenze significati- ve negli esiti della TVP trattata a lungo termi- ne con dosi terapeutiche di EBPM rispetto al trattamento con dosi terapeutiche per un solo mese, seguito da un periodo in cui vengono somministrate dosi profilattiche. A tal fine, 69 pazienti con TVP sono stati assegnati median- te randomizzazione 1:1 a uno di due gruppi di trattamento domiciliare, della durata di 3 mesi in caso di TVP di origine nota e di 6 mesi negli L. Pradelli 33© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(1) altri: il primo gruppo ha ricevuto nadroparina calcica a dosi terapeutiche (da 11.400 a 15.200 UI, in funzione del peso corporeo) per l’intero periodo, mentre l’altro ha ricevuto parnaparin 6.400 UI bid per il primo mese e 6.400 UI uid (dose terapeutica dimezzata) per i mesi succes- sivi. Entrambi i trattamenti sono risultati efficaci nel prevenire la recidiva o la progressione della trombosi, senza differenze significative tra grup- pi. La trombosi è progredita in 4 pazienti, di cui 3 portatori di neoplasia attiva: in questo sotto- gruppo di pazienti, a giudizio degli sperimenta- tori, il trattamento anticoagulante con cumarini- ci potrebbe essere più indicato delle EBPM. Al termine del follow-up (durata media 99 gg), il vaso colpito da TVP è risultato completamente ricanalizzato in una buona percentuale (62%) di casi, con competenza valvolare recuperata nel 58% dei pazienti (Figura 1). I risultati di questo lavoro confermano che la terapia domiciliare della TVP con EBPM è un metodo efficace e sicuro di prevenzione dell’embolia polmonare (1 solo caso, non fatale, in questa casistica) e favorisce la ricanalizzazione del vaso colpito; inoltre, e questo rappresenta il maggior contri- buto di novità, è il primo studio randomizzato e controllato a indicare che la somministrazione di dosi terapeutiche dimezzate nei mesi successi- vi al primo è ugualmente sicura ed efficace del proseguimento della somministrazione di dosi piene per tutta la durata del periodo terapeutico [30]. Il medesimo gruppo di lavoro ha poi pub- blicato un aggiornamento della casistica, che si è arricchita di ulteriori 22 pazienti, dalle caratte- ristiche analoghe a quelli già descritti. L’analisi dei dati aggregati ha confermato la sicurezza e l’efficacia della continuazione del trattamento a dosi dimezzate dopo il primo mese di terapia, con la possibile eccezione dei pazienti con neo- plasia attiva. La Tabella IV riassume i principali risultati in termini di efficacia e sicurezza della casistica completa [31]. INSUFFICIENZA VENOSA CRONICA L’insufficienza venosa cronica (IVC) è una condizione clinica conseguente ad uno scom- penso del funzionamento delle vene periferiche, in cui il ritorno del sangue venoso verso il cuore non è garantito né in posizione ortostatica, né in clinostatismo. Si distinguono un’insufficienza del sistema venoso superficiale, una del sistema venoso profondo, o una condizione mista, con inadeguatezza di entrambi. La patogenesi delle manifestazioni sog- gettive e obiettive dell’IVC è condizionata dall’ipertensione venosa, localizzata o diffusa, con ripercussioni emoreologiche sulla macro e microcircolazione: l’edema ne costituisce la manifestazione caratteristica, sia sul piano fi- siopatologico che clinico. L’IVC colpisce prevalentemente il sesso femminile fino alla quinta-sesta decade, mentre a età superiori non si notano significative diffe- renze fra sessi. La prevalenza dell’IVC a carico degli arti inferiori è del 10-50% nella popola- zione adulta maschile e del 50-55% in quella femminile. La malattia varicosa è presente, cli- nicamente manifesta, nel 10-33% delle donne e nel 10-20% dei maschi adulti [32-34]. I due quadri clinici più caratteristici dell’in- sufficienza venosa profonda e superficiale sono la sindrome post-flebitica e la varicoflebite, ri- spettivamente. La sindrome post-flebitica è la sequela evo- lutiva di una TVP e si presenta con un caratteri- stico quadro clinico (edema, senso di pesantezza all’arto colpito, anomalie di pigmentazione ed eventuali ulcere da stasi), dovuto alle alterazioni Parnaparin 51 pz Nadroparina 40 pz Totale 91 pz Eventi tromboembolici 2 (3,9%) 3 (7,5%) 5 (5,5%) di cui progressione TVP 1 2 3 di cui recidiva TVP - 1 1 di cui EP non fatale 1 - 1 Eventi avversi 3 (5,8%) 4 (10%) 7 (7,7%) di cui emorragie maggiori 1 - 1 di cui transaminasi elevate 2 4 6 (6,6%) Tabella IV Efficacia e tollerabilità nello studio Bellosta 2007 [31] Figura 1 Ricanalizzazione della trombosi in base allo score ecografico (modificata da [30]) S co re Tempo 0 1 2 4 7 0 7 giorni 1 mese 3 mesi 6 mesi 12 mesi 5 Parnaparin Nadroparina 6 3 Parnaparin: review della letteratura 34 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(1) Tabella V Terapia delle flebopatie e dell’IVC: studi clinici controllati vs. eparina (modificata da [1]) SPF=sindrome post-flebitica; IVC=insufficienza venosa cronica; TVP=trombosi venosa profonda; TF=tromboflebite; VF=varicoflebite; FSA=flebite superficiale acuta; FVM=flusso venoso massimale; PVTP=pressione venosa tibiale posteriore; CV40=capacitanza venosa (con manicotto a 40 mmHg); FV=flusso venoso; EVP=pressione venosa in ortostatismo; SVP=pressione venosa in clinostatismo; VPRTex=tempo di recupero pressione venosa dopo esercizio; P=parnaparin; ENF=eparina non frazionata; * P<0,05 vs basale Diagnosi Posologia Risultati Efficacia relativaParametri emodinamici (% variazione) Sintomi SPF P: 4.250 UI/die per 90gg (24 pz) ↑ FVM (8)* ↓ PVTP (12)* ↓ Edema*, cianosi, prurito*, distrofia cutanea*, dolore* P = ENF ENF: 10.000 UI/die per 90gg (22 pz) ↑ FVM (3) ↓ PVTP (11)* ↓ Edema*, cianosi, prurito*, distrofia cutanea*, dolore* P = ENF IVC P: 4.250 UI/die per 90gg (35 pz) ↓ CV40 (5) ↑ FV in 15 pz ↓ Edema*, dolore*, cianosi*, ipertermia locale*, parestesie* ↑ Funzione arto* P = ENF ENF: 15.000 UI/die per 90gg (35 pz) ↓ CV40 (4) ↑ FV in 12 pz ↓ Edema*, dolore*, cianosi*, ipertermia locale*, parestesie* ↑ Funzione arto* P = ENF TVP, SPF, TF, VF P: 3.200, 6.400 o 12.800 UI/die per 60gg (30 pz) ↓ EVP (23) ↓ SVP (18) ↓ Edema, cianosi, dolore P = ENF ENF: 12.500-25.000 UI/die per 60gg (30 pz) ↓ EVP (20) ↓ SVP (18) ↑ Edema, cianosi, dolore P = ENF FSA, TVP, VF P: 6.400 UI/die per 28-42 gg (32 pz) Normalizzazione flusso sanguigno in 10 pz ↓ Edema*, dolore*, ipertermia locale* ↓ Funzione arto* P = ENF ENF: 25.000 UI per 28-42 gg (32 pz) Normalizzazione flusso sanguigno in 7 pz ↑ Edema*, dolore*, ipertermia locale* ↓ Funzione arto* P = ENF SPF, VF P: 12.800 UI/die per 10gg + 6.400 UI/die per ≤ 50gg ↓ EVP (17)* ↓ SVP (31)* ↑ VPRTex (130)* ↑ Fasicità (18)* ↓ Edema*, dolore*, ipertermia locale* e rash* P = ENF ENF: 20.000 UI/die per 10 gg + 12.500 UI/die per ≤ 50gg ↓ EVP (13)* ↓ SVP (28)* ↑ VPRTex (130)* ↑ Fasicità (20)* ↓ Edema*, dolore*, ipertermia locale* e rash* P = ENF dell’emodinamica venosa conseguenti all’ostru- zione cronica del circolo venoso profondo, ma soprattutto alla incontinenza delle valvole del circolo venoso profondo e delle vene perforanti, a sua volta causata dalla ricanalizzazione spon- tanea delle vene ostruite. L’utilità di parnaparin nella gestione delle complicanze acute della sindrome post-flebiti- ca (infiammazione e/o ostruzione) è stata valu- tata in uno studio clinico condotto da Verardi e coll. [35]. Parnaparin, somministrata per via sottocutanea alla dose di 6.400 UI per i primi 10 giorni e a dosaggio dimezzato nei successi- vi 50, è associata ad significativi miglioramenti dei parametri clinici (dolore, edema, ulcerazio- ni, ecc.) e dei parametri emodinamici misurati con il Doppler. La forma clinica più frequente di processo flebitico superficiale è, senza dubbio, la varico- flebite, che insorge sia su varici essenziali che su quelle secondarie a IVC, con meccanismo patogenetico legato alla stasi venosa nel tratto dilatato e contorto. Il trombo neoformato aderisce rapidamente alla parete venosa, per la presenza di una vivace risposta infiammatoria, e ciò rappresenta uno dei motivi della rarità di eventi embolici nei casi di tromboflebite superficiale. La clinica di una varicoflebite è caratte- rizzata da esordio rapido, con aumento della consistenza, colorito rossastro, calore e dolore spontaneo esacerbato dalla palpazione. Il trattamento più comune delle varicoflebiti, considerate patologie acute di modesta gravità nonostante alcuni studi indichino un rischio di sviluppare TVP fino nel 25% dei casi [36], pre- vede l’applicazione locale di FANS e l’utilizzo di metodi di contenzione elastica per contrastare l’infiammazione e la stasi venosa. Nei casi in cui sussiste il pericolo di una propagazione del pro- cesso trombotico alle vene del circolo venoso profondo, per le dimensioni o per la posizione anatomica del trombo (< 3 cm dallo sbocco) o per altri fattori di rischio concomitanti, è utile un trattamento antitrombotico con eparine; tra quelle disponibili in Italia, parnaparin è l’unica EBPM a riportare in scheda tecnica l’indicazio- ne al trattamento delle tromboflebiti acute super- ficiali, per quanto anche altre vengano prescritte in questa indicazione, di carattere prettamente ambulatoriale, in cui l’ENF ha chiari svantaggi dal punto di vista della praticità d’impiego. L. Pradelli 35© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(1) L’utilità di parnaparin nel trattamento delle varicoflebiti è stata valutata in studi condotti su pazienti affetti da flebopatie e sindromi as- sociate di diversa natura e gravità. Il dosaggio di parnaparin utilizzato in queste ricerche è dipeso dal tipo e dalla gravità della patologia trattata, ma lo schema di mantenimento tipi- co prevedeva la somministrazione di 4.250 o 6.400 UI/die, per un periodo oscillante tra 1 e 3 mesi. In generale, la terapia con parnaparin ha determinato un miglioramento sintomatico, confermato dalle misure di funzionalità e da test emodinamici [1]. Nei confronti diretti che hanno coinvolto pazienti affetti da varicoflebiti (Tabella V), l’efficacia di parnaparin è risultata simile a quella di ENF. Riassumendo, gli orientamenti più moderni prevedono dunque una terapia antitrombotica con EBPM nei pazienti con tromboflebite su- perficiale che interessi il distretto venoso della coscia, che rischi di estendersi al circolo venoso profondo, o che presentino altri fattori di rischio trombotico [37-40]. TOLLERABILITÀ Tra gli effetti collaterali indesiderati che comporta l’uso di eparina sono di particolare rilievo le complicanze emorragiche, direttamen- te legate al meccanismo d’azione della mole- cola. Nella letteratura scientifica sulle eparine, le emorragie vengono abitualmente divise in ematomi localizzati nella sede d’iniezione del farmaco e in emorragie in altre sedi. L’incidenza di ematomi nella sede d’inocu- lo è risultata più bassa con parnaparin che con ENF, anche quando i risultati sono stati corretti per compensare la minore frequenza di sommi- nistrazione [36]. Nel più ampio degli studi di confronto, condotto su 610 pazienti, l’incidenza di ematomi nella sede d’iniezione è risultata del 5% nei pazienti trattati con parnaparin (3.200- 6.400 UI/die), a fronte del 23% osservato nei pazienti che avevano ricevuto ENF (10.000- 15.000 UI/die) [1]. Per quanto riguarda le emorragie in altre sedi, ferita chirurgica compresa, l’incidenza con parnaparin appare simile o inferiore a quella os- servata con ENF [1]. Nel più ampio degli studi condotti con parnaparin, emorragie clinicamen- te evidenti sono avvenute nell’1% dei pazienti, contro il 4% dei pazienti del gruppo di confron- to, trattati con ENF; nello stesso lavoro, il 2% e l’8% dei pazienti che hanno ricevuto parnaparin e ENF, rispettivamente, hanno sviluppato ema- toma della ferita chirurgica [1,15]. Tra le complicanze non emorragiche è da te- nere presente la possibilità di reazioni allergiche e la comparsa di trombocitopenia: una tromboci- topenia modesta può essere rilevata nel 5% dei pazienti trattati con ENF, compare precocemente ed appare in relazione all’influsso aggregante sulle piastrine posseduto dall’eparina; una trom- bocitopenia grave è molto più rara, compare più tardivamente (dopo 4-10 giorni) ed è in connes- sione alla formazione di aggregati piastrinici, mediati da meccanismo immunologico. Le eparine a basso peso molecolare presen- tano un minor effetto sulle piastrine e sembrano coinvolte molto più raramente nella comparsa delle trombocitopenie gravi. Negli studi clinici con parnaparin e negli studi di farmacosorve- glianza non si sono a tutt’oggi osservati casi di trombocitopenia indotta da parnaparin [41], ma la possibilità che si verifichino non è da escludere totalmente, anche in relazione alla segnalazione di alcuni casi associati all’uso di altre EBPM. ASPETTI ECONOMICI L’elevata prevalenza della TVP nei pazienti sottoposti a chirurgia comporta un significativo impatto economico, oltre che clinico, per i sistemi sanitari di tutto il mondo. La costo- efficacia degli interventi profilattici nei soggetti a rischio trombotico è ampiamente dimostrata, sia nei confronti della rinuncia alla profilassi, sia rispetto al monitoraggio, seguito da terapia in caso di conferma di trombosi. La costo-efficacia relativa delle EBPM ri- spetto all’ENF è stata valutata in diversi studi, sia nella profilassi che nella terapia della TVP. Dall’insieme di queste valutazioni emerge chiaramente che la gestione ambulatoriale di una buona percentuale di pazienti, resa possi- bile dalle caratteristiche farmacologiche delle EBPM, è in grado di indurre un netto risparmio di risorse sanitarie. In uno studio farmacoeconomico condotto sulla base dei risultati di un ampio trial clinico secondo le prospettive del terzo pagante statuni- tense e canadese, la terapia con EBPM è risultata dominante rispetto alla terapia con ENF, ossia associata contemporaneamente a migliori esiti clinici ed economici, nonostante il superiore costo per l’acquisto del farmaco [42]. Il medesimo risultato è stato ottenuto in uno studio farmacoeconomico effettuato da Estrada e coll. [43], che hanno modellizzato gli esiti clinici e i costi sanitari di un’ipotetica coorte di 1.000 pazienti con TVP prossimale, trattati in una sta- zione di terapia intensiva, seguiti per 3 mesi. Tre sono state le strategie alternative simulate: la somministrazione endovenosa di ENF; la terapia sottocutanea con EBPM (40% a domicilio, 60% in ospedale); un approccio misto, con somministrazione di ENF ai pazienti ricoverati e di EBPM a quelli trattati a casa. I risultati del modello hanno rivelato che le strategie EBPM e ENF/EBPM dominano l’alternativa ENF (cioè producono migliori ri- sultati clinici a un costo economico inferiore) nello scenario di base e nella maggioranza del- - - - Parnaparin: review della letteratura 36 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(1) le simulazioni effettuate nel corso dell’analisi di sensibilità. In particolare, la strategia a base di EBPM diviene economicamente più conve- niente della somministrazione di ENF quando la percentuale di pazienti trattati a domicilio supera il 14%, valore sempre realizzabile nella pratica clinica [43]. Per quanto la gestione domiciliare delle pa- tologie trombotiche presenti indubbi vantaggi per la società e per il paziente, vi sono alcuni aspetti che vale la pena sottolineare. Una prima questione riguarda la percentua- le e le caratteristiche dei pazienti che possono essere gestiti, almeno parzialmente, al di fuori dell’ospedale. Generalmente, gli studi indicano che tale percentuale si assesta intono all’80% [44], in quanto non sono eligibili per il tratta- mento ambulatoriale o domiciliare i pazienti ad alto rischio emorragico, le donne in gravidanza, i bambini e i nefropatici [45]. Un secondo aspetto cruciale, dal quale di- pende la possibilità di trasformare i risparmi da potenziali a effettivi, riguarda la disponibi- lità territoriale di strutture e servizi sanitari che permettano il trattamento a casa del paziente o in ambulatorio, oltre a garantire un’adeguata e tempestiva assistenza in caso di necessità. Per sfruttare appieno il potenziale risparmio dovu- to alla minor durata della degenza ospedaliera di questi pazienti, inoltre, è necessario che il personale e le risorse liberate vengano impie- gate in maniera efficiente; ciò probabilmente richiede una certa riorganizzazione delle strut- ture sanitarie. Un terzo aspetto riguarda la ridistribuzione dell’onere economico tra i vari attori coinvolti, cioè paziente, ospedale, SSN e società nel com- plesso. La dimissione precoce dopo chirurgia e la terapia domiciliare delle TVP rappresenta- no indubbiamente occasioni di risparmio per l’ospedale e, di riflesso, per il SSN, per quanto quest’ultimo debba comunque coprire i costi dei farmaci. Per il paziente, si potrebbe invece ve- rificare un certo aumento dei costi non sanitari, per la necessità di numerosi spostamenti tra do- micilio e luogo di cura o di procurarsi personale sanitario per la somministrazione sottocutanea, ma tali svantaggi sono presumibilmente am- piamente compensati dal miglioramento della qualità di vita. Alcuni pazienti, tuttavia, potreb- bero percepire in maniera negativa la dimissione precoce e/o la terapia domiciliare/ambulatoriale, sentendosi “abbandonati”, per cui da un punto di vista etico sarebbe opportuno coinvolgere il paziente nella decisione sul tipo di trattamento da effettuare. Per la società nel complesso le conseguenze economiche del passaggio da gestione ospeda- liera con ENF alle nuove forme di trattamento possibili con EBPM sono indubbiamente po- sitive, grazie alla riduzione dei costi sanitari, associata a miglioramento degli esiti clinici e della qualità di vita dei cittadini. COSTI FARMACEUTICI In assenza di evidenze della differente effi- cacia o sicurezza delle varie EBPM, esse van- no considerate terapeuticamente equivalenti. In questi casi, l’analisi costo-efficacia può essere validamente sostituita da una più semplice ana- lisi di minimizzazione dei costi. I costi da con- siderare sono unicamente quelli farmaceutici, in quanto si presuppone che, a parità di risultati terapeutici e di sicurezza, le altri voci di costo si equivalgano. La Tabella VI riporta le confezioni e i prez- zi delle EBPM disponibili in Italia, mentre in Tabella VII è indicato il costo d’acquisto del farmaco necessario per un ciclo terapeutico al prezzo praticato al pubblico. Le posologie Tabella VI EBPM in commercio in Italia: prezzi al pubblico delle confezioni in fascia A (dicembre 2007) Farmaco Confezione Prezzo (€) Prezzo/unità (€) Parnaparin (Fluxum®) 6 fiale-siringa 3.200 UI 18,56 3,09 6 fiale-siringa 4.250 UI 24,76 4,13 6 fiale-siringa 6.400 UI 32,94 5,49 6 file siringa 8.500 UI 43,74 7,29 Enoxaparina (Clexane®- Clexane T®) 6 fiale-siringa 2.000 UI 18,15 3,03 6 fiale-siringa 4.000 UI 34,42 5,74 2 fiale-siringa 6.000 UI 14,70 7,35 2 fiale-siringa 8.000 UI 16,69 8,35 2 fiale-siringa 10.000 UI 19,68 9,84 Reviparina (Clivarina®) 10 fiale-siringa 1.750 UI 26,73 2,67 10 fiale-siringa 4.200 UI 68,13 6,81 10 fiale-siringa 6.300 UI 99,38 9,94 Dalteparina (Fragmin®) 6 fiale-siringa 2.500 UI 18,37 3,06 6 fiale-siringa 5.000 UI 32,91 5,49 4 fiale siringa 10.000 UI 46,18 11,55 4 fiale siringa 12.500 UI 57,71 14,43 4 fiale siringa 15.000 UI 69,26 17,32 Nadroparina (Fraxiparina®, Seledie®, Seleparina®, Fraxodì®) 6 fiale-siringa 2.850 UI 19,16 3,19 6 fiale-siringa 3.800 UI 25,87 4,31 10 fiale-siringa 5.700 UI 56,53 5,65 10 fiale-siringa 7.600 UI 57,09 5,71 10 fiale-siringa 9.500 UI 64,80 6,48 2 fiale-siringa 11.400 UI 17,40 8,70 2 fiale-siringa 15.200 UI 23,18 11,59 2 fiale-siringa 19.000 UI 29,07 14,54 Bemiparina (Ivor®, Ivor 25.000®) 10 fiale-siringa 2.500 UI 25,23 2,52 10 fiale-siringa 3.500 UI 37,71 3,77 10 fiale-siringa 5.000 UI 53,91 5,39 10 fiale-siringa 7.500 UI 80,79 8,08 10 fiale-siringa 10.000 UI 107,74 10,77 L. Pradelli 37© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(1) Tabella VII Costi delle EBPM in Italia, suddivisi per indicazione, aggiornati a dicembre 2007 * fino a 70 kg: 7.500 UI/die, da 70 kg: 10.000 UI/die Profilassi TVP Rischio moderato (10 gg) Profilassi TVP Rischio alto (30 gg) Terapia TVP (10 gg) Parnaparin (Fluxum®) Posologia 10 fl. sir. 3.200 UI 30 fl. sir. 4.250 UI 20 fl. sir. 6.400 UI Costo/unità € 3,09/fiala € 4,13/fiala € 5,49/fiala Costo ciclo € 30,93 € 123,80 € 109,80 Enoxaparina (Clexane®, Clexane T®) Posologia 10 fl. sir. 2.000 UI 30 fl. sir 4000 UI 10 fl. sir. 8.000 UI + 10 fl.sir. 6000 UI Costo/unità € 3,03/fiala € 5,74/fiala € 7,35-8,35/fiala Costo ciclo € 30,25 € 172,1 € 157,00 Reviparina (Clivarina®) Posologia 10 fl. sir. 1.750 UI 30 fl. sir 4.200 UI 20 fl. sir. 6.300 UI Costo/unità € 2,67/fiala € 6,81/fiala € 9,94/fiala Costo ciclo € 26,73 € 204,39 € 198,76 Dalteparina (Fragmin®) Posologia 10 fl. sir. 2.500 UI 30 fl. sir 5.000 UI 10 fl.sir. 15.000 UI Costo/unità € 3,06/fiala € 5,49/fiala € 17,32/fiala Costo ciclo € 30,62 € 164,55 € 173,15 Nadroparina (Fraxiparina®, Seledie®, Seleparina®) Posologia 10 fl. sir. 2.850 UI 2 fl.sir 5.700 UI + 28 fl 3.800 UI 10 fl.sir. 5.700 UI + 10 fl.sir. 7.600 UI Costo/unità € 3,19/fiala € 5,65-4,31/fiala € 5,65-5,71/fiala Costo ciclo € 31,93 € 133,32 € 113,62 Bemiparina (Ivor®, Ivor 25.000®) Posologia 10 fl. sir. 2.500 UI 30 fl. sir. 3.500 UI 10 fl. sir. 7.500 UI o 10 fl. sir 10.000 UI* Costo/unità € 2,52/fiala € 3,77/fiala € 8,08 o 10,77/fiala Costo ciclo € 25,23 € 113,13 € 80,79 o 107,74 valorizzate in termini monetari sono quelle se- gnalate sulla scheda tecnica dei farmaci per le principali indicazioni autorizzate, per il paziente tipo di 70 kg. A questo proposito, è utile sottolineare che le 4 unità posologiche di parnaparin disponibili in commercio coprono le necessità profilattiche e terapeutiche di tutti i soggetti, in quanto parna- parin non necessita di aggiustamenti posologici in base al peso corporeo, a differenza di molte altre EBPM. La congruenza dell’unità posologica e del numero di dosi per confezione è tutt’altro che secondaria dal punto di vista economico e cli- nico, in quanto la necessità di calcolare il do- saggio in base al peso e la possibile esigenza di utilizzare solo parzialmente le fiale possono condurre ad errori di dosaggio e sprechi. La convenienza di parnaparin rispetto alle altre EBPM aumenta per soggetti di peso eleva- to, in considerazione della necessità di adeguare la posologia. Un recente studio condotto su 10 pazienti gravemente obesi (BMI > 50) ha infatti confermato che con parnaparin non vi è neces- sità di adeguare la posologia al peso corporeo: questi pazienti hanno ricevuto una posologia che, normalizzata in base al peso, corrisponde al 55-65% di quella somministrata a pazienti con un peso di riferimento di 70-80 kg; nello studio non si sono verificati casi di TVP, tranne in un paziente con le caratteristiche chimiche dell’eparino-resistenza [46]. CONCLUSIONI Parnaparin sodico è una eparina a basso peso molecolare. L’introduzione di questa clas- se farmaceutica rappresenta un progresso della medicina nell’ambito della prevenzione e della terapia delle patologie trombotiche, permetten- do di mantenere l’efficacia dell’eparina non fra- zionata con uno schema posologico semplificato e una riduzione degli effetti indesiderati. Parnaparin, infatti, al pari delle altre EBPM, può essere efficacemente somministrata per via sottocutanea in una o due prese giornalie- re, senza necessità di ricorrere all’infusione endovenosa utilizzata con eparina non frazio- nata. Parnaparin ha dimostrato la sua efficacia nella profilassi antitrombotica in chirurgia, sia su pazienti ad alto rischio che in quelli con un profilo di rischio più favorevole ed è inoltre efficace nella terapia delle trombosi venose profonde già in atto e nelle flebopatie associate a trombosi, risultando l’unica EBPM ad avere l’ufficialità di queste ultime indicazioni in Ita- lia. Oltre ai vantaggi clinici, parnaparin, come Parnaparin: review della letteratura 38 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(1) altre EBPM, permette la gestione ambulatoriale o domiciliare di un gran numero di pazienti che altrimenti dovrebbero essere trattati in ospedale, consentendo notevoli risparmi di risorse sanita- rie e un miglioramento della qualità di vita del paziente stesso. Il costo d’acquisto di parnaparin è tra i più bassi tra le EBPM disponibili in Italia, per cui il suo utilizzo induce un risparmio di costi sa- nitari, a parità di efficacia con altre molecole di questa classe. Per la terapia di tromboflebiti acute super- ficiali, varicoflebiti, sindrome post-flebitica e insufficienza venosa cronica, inoltre, parnapa- rin è l’unica EBPM a possedere l’indicazione ufficiale ed è caratterizzata da un’azione an- BIBLIOGRAFIA 1. Frampton JE, Faulds D. Parnaparin. 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In conclusione, l’utilizzo di parnaparin nelle malattie trombotiche e nelle patologie venose croniche è caratterizzato da un ottimo profilo di efficacia e di tollerabilità, con risvolti clinici ed economici favorevoli per il paziente, il sistema sanitario nazionale e la società. DISCLOSURE Il presente articolo è stato realizzato con il supporto di Alfa Wassermann Spa. L. Pradelli 39© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(1) 14. Pini M, Tagliaferri A, Manotti C, Lasagni F, Rinaldi E, Dettori AG. Low molecular weight heparin (Alfa LMWH) compared with unfractionated heparin in prevention of deep-vein thrombosis after hip fractures. Int Angiol 1989; 8: 134-9 15. Verardi S, Casciani CU, Nicora E, Forzano F, Origone A, Valle I, Catania G, Salanitri G, Salcuni P, Azzarone M, et al. A multicentre study on LMW-heparin effectiveness in preventing postsurgical thrombosis. Int Angiol 1988; 7: 19-24 16. Davidson BL. 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