A. Caputo, L. Guidi, G. Biricolti, S. Torchia 41© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(1) RICERCA ORIGINALE (1)DSM ASL di Crotone (2)Health Outcomes Research, Eli Lilly Italia S.p.A. ABSTRACT Numerous Italian and international trials have studied the global costs of treatment with olanzapine and typical neuroleptics. Our analysis confirms those results. In our study, treatment with olanzapine, as compared to typi- cal neuroleptics, was associated with a greater reduction in emergency interventions (hospitalisations), with an increased use of rehabilitation services and with a small increase in the number of working days. The diffe- rences between the two groups for this variable were not great, while the differences in the assessment scores appeared important and statistically significant. The results of present study are relative to the practice of one Italian Mental Health Department and, for this reason, cannot be generalized. Anyway, they are another indication of increased efficiency of atypicals treat- ment over older neuroleptics in schizophrenia. Keywords: olanzapine, typical neuroleptics, global costs, Italian Mental Health Department Valutazione del consumo di risorse sanitarie in due gruppi di pazienti psicotici in trattamento con olanzapina e neurolettici tipici presso un DSM della Regione Calabria Anna Caputo (1), Luca Guidi (2), Giovanni Biricolti (2), Sergio Torchia (1) Farmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(1): 41-47 consentono di misurare gli effetti economici e gli esiti sulla qualità della vita delle cure. In questo lavoro abbiamo confrontato due opzioni per la cura farmacologica delle psicosi - un antipsicotico atipico di nuova generazio- ne, l’olanzapina, e i neurolettici consolidati (“tipici”) - valutandone il costo per punto di efficacia su due diverse scale di valutazione dei sintomi. MATERIALI E METODI Sono stati raccolti i dati relativi alle risorse sanitarie (numero di visite specialistiche eroga- te, numero di ospedalizzazioni, numero e tipo di interventi riabilitativi, interventi domiciliari ecc.) e al consumo di farmaci principali e asso- ciati (tipo, dosi e durata della terapia) impiegati per il trattamento di pazienti psicotici trattati con olanzapina o neurolettici tipici presso il DSM di Crotone, durante 12 mesi di osservazione (anno 2006). È stata valutata anche l’evoluzio- ne clinica dei due gruppi di pazienti mediante le scale psichiatriche PANSS e CGI. Obiettivo dello studio è stato valutare i costi complessi- vi di trattamento e gli outcomes clinici dei due INTRODUZIONE Da alcuni anni il mercato dei farmaci psi- chiatrici è in costante crescita, sia in termini di volumi sia di costi di acquisizione. Ciò è dovuto principalmente a un significativo aumento delle diagnosi di alcune patologie psichiatriche, a una maggior sensibilità sociale per le stesse e all’in- troduzione di nuovi farmaci mirati ed efficaci. In particolare, sono state messe a disposizione del medico nuove classi di farmaci per la terapia della vasta famiglia di patologie comprese nella definizione di “psicosi”. Questi farmaci hanno dimostrato nei trial registrativi migliore tolle- rabilità e pari o maggiore efficacia sui sintomi caratteristici di queste patologie [1-3,7]. Essi, tuttavia, hanno costi sensibilmente superiori a quelli disponibili prima della loro apparizione (ossia i neurolettici tipici, come aloperidolo). Il maggior prezzo farmaceutico di queste nuove specialità è potenzialmente giustificato da bene- fici in termini di riduzione degli effetti collatera- li, da incrementi di efficacia e da miglioramento della qualità della vita dei pazienti. Gli studi di Health Outcome valutano queste dimensioni e Corresponding author Luca Guidi guidi_luca@lilly.com Valutazione del consumo di risorse sanitarie in due gruppi di pazienti psicotici 42 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(1) gruppi individuati. L’obiettivo era reclutare 30 pazienti per tipologia di trattamento, ritenendo, sulla scorta di precedenti simili esperienze di studio, di poter così ottenere differenze statisti- camente significative (p<0,05) tra gli outcomes clinici dei due gruppi, senza peraltro condurre alcuna valutazione formale della numerosità campionaria. I criteri di inclusione dei pazienti sono stati: diagnosi confermata di psicosi schizofreni- che secondo l’ICD9; trattamento stabilizzato con olanzapina o neurolettici tipici (non in formulazione depot); età superiore ai 18 anni e inferiore ai 65; consenso al trattamento dei dati personali; punteggio PANSS compreso fra 80 e 160 al momento dell’arruolamento. Sono stati esclusi i pazienti in trattamento con formulazioni depot per non confrontare gruppi disomogenei per modalità di tratta- mento. L’inclusione dei pazienti nell’uno e nell’al- tro gruppo è stata effettuata secondo scelta na- turalistica del clinico curante che ha proposto l’inserimento nella ricerca di tutti i pazienti che, con criterio di successione, si presentavano con le caratteristiche definite dai criteri di inclusio- ne. In questo modo abbiamo ottenuto due gruppi - - - - - confrontabili per caratteristiche demografiche e gravità all’arruolamento (vedi Tabella I). Lo studio si è avvalso di tre tipologie di car- telle per la rilevazione dei dati: scheda farmaci, per la rilevazione dei trat- tamenti farmacologici attuati; scheda interventi, per la rilevazione degli interventi sanitari di territorio, ospedalieri e per la registrazione delle eventuali attività lavorative svolte; schede per la valutazione dell’evoluzione clinica dei pazienti (scale PANSS e CGI). I dati raccolti attraverso visita clinica dei pazienti e quelli relativi al consumo di risorse sanitarie impiegate per il loro trattamento (ri- cavate dalle prescrizione degli stessi medici) sono stati trasferiti su foglio elettronico (Excel) e quindi analizzati con statistica descrittiva (me- die e deviazioni standard delle singole variabi- li). Le differenze tra i gruppi sono state valutate per la loro significatività con il test T (variabili continue) o con test non parametrici (variabili discontinue). Il punto di vista adottato per l’analisi eco- nomica è quello del DSM. L’osservazione dei pazienti ha previsto lo svolgimento di una prima visita di screening (t0) seguita da due visite di follow-up, la prima al 4° mese dall’arruolamento, la seconda alla fine dell’8° mese e da una visita finale al 12° mese, come indicato nella Figura 1. Durante ognuna delle visite sono stati som- ministrati ai pazienti i test di valutazione clini- ca e sicurezza (CGI e PANSS). Ai follow-up abbiamo raccolto i dati di assorbimento delle risorse sanitarie. Le risorse sanitarie consumate dai due grup- pi di trattamento e prese in considerazione per il computo dei costi sono state: terapie farmacologiche; assistenza specialistica e infermieristica ambulatoriale; assistenza specialistica e infermieristica domiciliare; interventi psicoterapici; numero di giornate in servizio diurno; numero di interventi di riabilitazione; ricoveri (n° e gg.); interventi in strutture residenziali/semiresi- denziali (n° e gg.); avviamento all’attività lavorativa (durata in gg.). L’attribuzione dei costi dei farmaci è stata fatta in base ai prezzi riportati dall’Informatore Farmaceutico 2007 [4]. Gli interventi medici/infermieristici terri- toriali e i ricoveri sono stati valorizzati utiliz- zando i costi medi definiti dal gruppo di studio - - - - - - - - - - - - Visite 1 2 3 4 Mesi t0 t4 t8 t12 Valut. clinica SI SI SI SI Valut. economica SI SI SI Figura 1 Frequenza e caratteristiche delle visite di controllo Olanzapina Tipici P Maschi 19 11 0,201 Femmine 8 10 Età media 40,07 45,00 0,118 DS 10,24 11,36 Gravità della malattia (CGI) 5 5,19 0,416 DS 0,55 1,03 Tabella I Caratteristiche basali dei pazienti osservati A. Caputo, L. Guidi, G. Biricolti, S. Torchia 43© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(1) del professor Mapelli e pubblicati nello studio HONOS 2 [5]. Nel caso di switch tra gruppi o ad altro far- maco durante il periodo di analisi si è proseguita la rilevazione fino al completamento dei 12 mesi di osservazione e gli esiti sono stati attribuiti al trattamento di origine. RISULTATI La Tabella I riporta le caratteristiche dei due campioni osservati. All’analisi statistica i due gruppi sono risultati non statisticamente diversi né per le variabili anagrafiche né per le gravità medie del quadro clinico. L’evoluzione clinica, misurata con le scale CGI e PANSS nel corso dell’osservazione, ha visto le due scale concordi nel verificare un mi- glioramento dei sintomi in entrambi i gruppi, ec- cetto che per l’item “miglioramento” della scala CGI che non ha evidenziato differenze rispetto al baseline nel gruppo di trattamento con tipici. Nonostante la riduzione dei sintomi positivi e negativi e del punteggio totale sulla scala PANSS sia stata osservata in entrambi i gruppi, tale ridu- zione è risultata significativamente maggiore nel gruppo di pazienti trattati con l’atipico (p=0,0006 per i sintomi positivi; p=0,0007 per i sintomi negativi; p=0,0001 per il punteggio totale). Lo stesso si è verificato per le sottoscale della CGI (gravità, efficacia e miglioramento). I risultati sono presentati nelle Tabelle II e III. È inoltre stato osservato un minor ricorso al ricovero nel gruppo di trattamento con olanza- pina (1,42 ricoveri/anno verso 1,54 con i tipici) e una minore durata media degli stessi: 10,79 verso 13,46 giorni. Sono risultate inferiori anche le giornate di accesso al servizio diur- no nel gruppo di trattamento con olanzapina con 0 giornate/paziente/anno, contro le 0,85 giornate/anno/paziente osservate nel gruppo che ha assunto tipici. Il gruppo di trattamento con olanzapina ha usufruito maggiormente di interventi infermieristici in struttura (0,33 pa- ziente/anno), di visite specialistiche (9,83 vs 6,31 per paziente/anno), di psicoterapia (11 vs 7,31 per paziente anno) e di sessioni di ria- bilitazione (0,17 vs 0 per paziente/anno). Alla fine dell’osservazione, i costi per gli interventi sanitari, tuttavia, sono stati inferiori di più del 10% nel gruppo di trattamento con olanzapina, grazie soprattutto alla riduzione dei ricoveri (Tabella IV). Il numero medio di giorni lavorati per pa- ziente/anno si è dimostrato più elevato nel grup- po di trattamento con olanzapina (Tabella V). Nella Tabella VI sono riassunti i costi per le terapie neurolettiche/antipsicotiche principali e quelle associate. Il gruppo di trattamento con olanzapina ha indotto minori costi per le terapie antidepressive e neurolettiche associate e supe- riori per i farmaci anticolinergici. I costi totali per farmaci sono comunque risultati superiori nel gruppo trattato con l’atipico, a causa dei maggiori costi di acquisizione di quest’ultimo rispetto ai tipici. I costi globali di trattamento dei due gruppi, comprendenti i costi di trattamento farmacolo- gico e di intervento sanitario, non sono risultati significativamente diversi alla fine dello studio: Tabella II Evoluzione clinica dei pazienti misurata sulla scala PANSS Basale t4 t8 t12 differenza basale-t12 P value PANSS: sintomi positivi Olanzapina 25,17 19,90 14,25 13,21 -11,96 DS 5,22 5,61 5,43 5,66 0,0006 Tipici 26,08 23,08 21,11 20,78 -5,30 DS 6,10 4,82 4,76 5,12 PANSS: sintomi negativi Olanzapina 27,13 25,19 22,50 18,53 -8,60 DS 8,47 7,90 6,47 6,59 0,0007 Tipici 33,62 31,31 30,00 30,44 -3,17 DS 7,88 8,82 8,53 9,22 PANSS: punteggio totale Olanzapina 116,57 99,11 82,07 71,17 -45,40 DS 17,55 18,90 18,68 20,79 0,0001 Tipici 125,77 117,92 110,22 110,89 -14,88 DS 14,09 16,66 15,89 19,03 Valutazione del consumo di risorse sanitarie in due gruppi di pazienti psicotici 44 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(1) Tabella III Evoluzione clinica dei pazienti misurata sulla scala CGI Olanzapina Tipici Servizio Diurno numero giornate costi 0 0 0,85 52,42 Visite specialistiche numero costi 9,83 669,47 6,31 429,44 Interventi infermieristici in struttura numero costi Interventi infermieristici domiciliari numero costi 0,33 3,84 0 0 0 0 0 0 Interventi medici domiciliari numero costi 0 0 0 0 Interventi di psicoterapia numero costi 11 983,56 7,31 653,42 Interventi di riabilitazione numero costi 0,17 8,85 0 0 Numero di ricoveri 1,42 1,54 Giornate di ricovero numero costi 10,79 3.458,23 13,46 4.313,80 Giornate in strutture resid./semiresid. numero costi 0 0 5,38 333,60 COSTO TOTALE 5.123,95 5.782,67 Basale t4 t8 t12 differenza basale-t12 P value CGI: gravità Olanzapina 5,00 4,48 4,13 3,63 -1,37 DS 0,59 0,68 0,62 0,96 0,0012 Tipici 5,46 5,31 5,00 5,00 0,46 DS 0,78 0,75 0,76 0,71 CGI: efficacia Olanzapina 7,00 6,13 4,88 -2,13 DS 2,28 2,28 2,66 0,0005 Tipici 11,50 10,89 10,89 -0,61 DS 2,22 1,83 1,54 CGI: miglioramento Olanzapina 2,94 2,31 1,88 -1,06 DS 0,57 0,48 0,89 0,0235 Tipici 3,60 3,33 3,75 0,15 DS 0,52 0,50 0,46 Tabella IV Tabella riassuntiva dei costi (in euro) per gli interventi sanitari, valori medi per paziente/anno A. Caputo, L. Guidi, G. Biricolti, S. Torchia 45© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(1) i maggiori costi farmaceutici dell’atipico sono stati parzialmente compensati dal minor costo dei ricoveri (Tabella VII). I valori di costo/efficacia, espressa come co- sti per punto di miglioramento (Tabella VIII), sono risultati inferiori (ossia migliori) nel grup- po trattato con atipico. In ultimo riportiamo la valutazione del costo incrementale per punto addizionale di miglio- ramento alle scale PANSS e CGI di olanzapina verso i tipici (Tabella IX). CONCLUSIONI Numerosi studi italiani e internazionali che hanno valutato i costi globali di trattamento con olanzapina e con i tipici hanno ottenuto risul- tati coerenti con la presente analisi [3-11]. Gli stessi studi hanno, generalmente, confrontato preparazioni orali non depot di questi farma- ci. Abbiamo seguito il medesimo approccio N pazienti Totale gg lavorati gg lavorati per paziente Olanzapina 24,00 59,42 2,48 Tipici 13,00 5,23 0,40 Tabella V Giorni di lavoro effettuati per paziente/anno Costo/efficacia (euro) rispetto ai risultati clinici misurati con la PANSS Costo/efficacia (euro) rispetto ai risultati clinici misurati con la CGI PANSS pos PANSS neg PANSS tot CGI gravità CGI efficacia CGI miglioramento OLZ 646,52 898,96 170,27 5.648,75 3.637,58 7.275,17 TIP 1.327,84 2.299,25 489,96 15.796,68 11.930,36 -48.605,17 PANSS CGI gravità CGI efficacia CGI miglioramento OLZ vs TIP 14,39 482,52 290,04 362,14 Olanzapina Tipici Terapia neurolettica principale 1.231,76 534,28 Anticolinergici 53,41 37,30 Antidepressivi 618,75 630,64 Terapia neurolettica associata 184,24 305,89 Stabilizzatori dell’umore 517,75 0 TOTALE GENERALE PER PAZIENTE/ANNO 2.605,91 1.508,10 Olanzapina Tipici Spesa per terapia principale 1.231,76 534,28 Spesa per farmaci associati 1.374,15 973,82 Spesa per interventi sanitari 5.123,95 5.782,67 TOTALE GENERALE PER PAZIENTE/ANNO 7.729,87 7.290,78 P ns Tabella VIII Costo globale di trattamento per punto di gravità ridotto alle scale psichiatriche Tabella IX Costo incrementale (euro per punto addizionale) Tabella VI Costi (in euro) relativi alla terapia farmacologica principale e associata Tabella VII Tabella riassuntiva dei costi per terapia farmacologica e per interventi sanitari per ottenere gruppi di trattamento omogenei. Presto saranno disponibili formulazioni depot per la maggior parte degli atipici e sarà pos- sibile confrontare anche queste formulazioni tra di loro. Generalmente, con l’atipico, si assiste a una graduale riduzione degli interventi di urgenza (ricoveri) e a un maggiore livello di riabilitazio- ne che favorisce il parziale o totale recupero di una vita lavorativa e sociale [7,8]. Nel nostro Valutazione del consumo di risorse sanitarie in due gruppi di pazienti psicotici 46 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(1) studio alla riduzione del numero di ricoveri con olanzapina e al maggior tenore di attività riabi- litative, è corrisposto un effettivo incremento di giornate lavorative svolte. Le differenze tra i due gruppi per questa variabile non sono am- plissime (circa 2 giorni l’anno), ma la riduzione dei punteggi alle scale di valutazione appare importante e statisticamente significativa. In questo studio i costi per punto di variazione di gravità alle scale CGI e PANSS sono risultati notevolmente più favorevoli nel gruppo tratta- to con atipico. Questi risultati, seppure non generalizzabili né di portata nazionale, dovrebbero far riflette- re sull’opportunità di valutare i costi delle cure dal solo punto di vista dei budget farmaceutici. Questi, infatti, se opportunamente investiti, pos- sono indurre apprezzabili riduzioni nei costi di trattamento medico (ben più oneroso dal punto di vista umano ed economico) e determinare differenze in termini di outcome clinico. Na- sce proprio da qui l’opportunità di seguire una visione più ampia nella valutazione dei costi farmaceutici che, se pure siano quelli di mino- re entità rispetto alla spesa sanitaria globale, possono contribuire a un suo influenzamento positivo. RINGRAZIAMENTI Il presente studio è stato supportato da Lilly Italia. BIBLIOGRAFIA 1. Awad AG, Voruganti LN. New antipsychotics, compliance, quality of life, and subjective tolerability: are patients better off? Can J Psychiatry 2004; 49: 297-302 2. Serretti A, Ronchi D, Lorenzi C, Berardi D. New antipsychotics and schizophrenia: a review on efficacy and side effects. Curr Med Chem 2004; 11: 343-58 3. Keks N, Mazumdar P, Steele K. The new antipsychotics. How much better are they? Aust Fam Physician 2000; 29: 445-50 4. Informatore Farmaceutico, Milano: OEMF, 2007 5. Mapelli V et al. Pattern di trattamento e costi nei dipartimenti di salute mentale della regione Lombardia. Il progetto di ricerca HONOS2. Epidemiologia e Psichiatria Sociale 2002; (suppl 5) 6. Rossi I, Guidi L. Valutazione dei costi di trattamento dei disturbi psicotici con olanzapina, risperidone e neurolettici tipici in un DSM Italiano. Farmacoeconomia e Percorsi Terapeutici 2001; 2: 253-8 7. Berardi D, Dell’Atti M, Russo F, Vagnini V, Guidi L, Edgell ET. Costi del trattamento con olanzapina nelle fasi iniziali della schizofrenia. Farmacoeconomia e Percorsi Terapeutici 2002; 3: 65-70 8. Hamilton SH, Edgell ET, Revicki DA, Breier A. Functional outcomes in schizophrenia: a comparison of olanzapine and haloperidol in a European sample. Int Clin Psychopharmacol 2000; 15: 245-55 9. Revicki DA, Genduso LA, Hamilton SH, Ganoczy D, Beasley CM Jr. Olanzapine vs haloperidol in the treatment of schizophrenia and other related psychotic disorders: quality of life and clinical outcomes of a randomized clinical trial. Qual Life Res 1999; 8: 417-26 10. Almond S, O’Donnell O. Cost analysis of the treatment of schizophrenia in the UK: a comparison of olanzapine and haloperidol. Pharmacoeconomics 1998; 13(5 Pt 2): 575-88 11. Sacristan JA, Gomez JC, Martin J, Garcia-Bernardo E, Peralta V, Alvarez E, et al. Pharmacoeconomic assessment of olanzapine in the treatment of refractory schizophrenia based on a pilot clinical study. Clin Drug Investig 1998; 15: 29-35 A. Caputo, L. Guidi, G. Biricolti, S. Torchia 47© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(1) OSSERVAZIONI CLINIChE RELATIVE AD ALCUNI CASI Questo studio ha permesso di individuare qualche aspetto di particolare significato, oltre a quelli prefissati dalla ricerca. Alcuni casi clinici hanno evidenziato delle manifestazioni pe- culiari in ambiti diversi della patologia che hanno spinto ad una riflessione più approfondita sui dati emersi. Ad esempio, si è registrato il caso di un paziente di 35 anni, affetto da schizofrenia paranoide cronica precedentemente curato con clozapina che, durante il trattamento, aveva manifestato sintomi ossessivi gravissimi e altamente invalidanti: presentando abluptomania gravissima, il paziente consumava 4-5 saponette al giorno. A seguito della sospensione di clozapina e dopo qualche tempo dall’inizio del trattamento con olanzapina, si è avuta una progressiva riduzione della sintomatologia ossessiva fino ad una totale remissione. Il paziente ha avuto un buon recu- pero delle funzioni cognitive e successivamente è stato reintegrato in ambito lavorativo. Nel caso invece di un paziente di 40 anni affetto da disturbo ossessivo-compulsivo, pre- cedentemente trattato con neurolettici tradizionali e risperidone, il passaggio alla terapia con olanzapina ha fatto registrare la risoluzione totale di un quadro clinico caratterizzato da imponente e massiva scialorrea, imputabile come effetto collaterale alla terapia con tipici e risperidone. Nel corso dello studio sono stati inoltre individuati, obiettivati e indagati tre casi di polidipsia sicuramente insorti in epoca successiva all’inizio del trattamento a base di olan- zapina. Tale dato meriterebbe un ulteriore approfondimento diagnostico in quanto, in due di questi casi, riducendo il dosaggio di olanzapina i pazienti non hanno più presentato tale sintomo. Alcuni soggetti impegnati in attività di studio o di lavoro, che assumevano neurolettici tra- dizionali e che sono passati successivamente al trattamento con olanzapina, hanno presentato un miglioramento talvolta sensibile delle performance cognitive. Inoltre, un ultimo aspetto rilevante emerso dallo studio è stata la drastica riduzione del- l’assunzione di benzodiazepine.