S. de Portu, S. Montella, E. Menditto, S. Cammarota, A. Citarella, L. G. Mantovani 49© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(1) ANALISI ECONOMICA (1)CIRFF, Centro Interdipartimentale di Ricerca in Farmacoeconomia e Farmacoutilizzazione, Università degli Studi di Napoli Federico II ABSTRACT Introduction: the IDEAL (“High-dose atorvastatin vs usual-dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction”) study was carried out to compare intensive lowering of low-density lipoprotein (LDL)-cholesterol using the highest recommended dose of atorvastatin 80 mg with simvastatin 20 mg. Aim: our aim was to investigate the economic consequence of high dose of atorvastatin vs usual-dose of simvastatin in reducing major coronary events in patients with a history of acute myocardial infarction (AMI). Methods: the analysis is based on clinical outcome data from the IDEAL study. We conducted a cost- effectiveness analysis, comparing high dose of atorvastatin (80 mg/die) versus usual-dose of simvastatin (20 mg/die) in the perspective of the Italian National Health Service. We identified and quantified medical costs: drug costs according to the Italian National Therapeutic Formulary and hospitalizations were quantified based on the Italian National Health Service tariffs (2008). Effects were measured in terms of morbidity reduction (frequency of hospitalizations). We considered an observation period of 4.8 years. The costs borne after the first 12 months were discounted using an annual rate of 3%. We conducted one and multi-way sensitivity analyses on unit cost and effectiveness. Results: the cost of atorvastatin therapy over the 4.8 years period amounted to approximately 2.4 millions euro per 1,000 patients. The total cost of atorvastatin high dose was about 3.9 millions euro, the incremental cost per patient free from event is 31.176,03 euro. Discussion: this evaluation found that atorvastatin therapy is cost-effective. Results were sensitive to either clinical or economic variables. Keywords: atorvastatin, simvastatin, myocardial infarction, cost, Italian National Health System Valutazione economica dello studio IDEAL Simona de Portu (1), Sabato Montella (1), Enrica Menditto (1), Simona Cammarota (1), Anna Citarella (1), Lorenzo G. Mantovani (1) Farmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(1): 49-52 di una terapia aggressiva senza presentare un au- mento nella mortalità cardiovascolare ed effetti collaterali seri. Sulla base di tali considerazioni il nostro studio si propone di valutare l’impatto economico in Italia dell’utilizzo di dosi elevate di atorvastatina versus simvastatina a dosi stan- dard in pazienti con pregresso IMA. METODI Le informazioni cliniche sono state tratte dallo studio IDEAL [1] che ha valutato gli effetti di due differenti strategie terapeutiche (atorva- statina vs simvastatina) per ridurre il colesterolo LDL al fine di diminuire il rischio di malattie cardiovascolari in pazienti con pregresso infarto del miocardio. Nello studio IDEAL 8.888 pazienti d’età in- feriore agli 80 anni, con una storia pregressa di infarto del miocardio acuto e quindi eleggibili per il trattamento con statine secondo le linee guida internazionali, sono stati randomizzati a ricevere simvastatina 20 mg/die (4.449) o ator- vastatina 80 mg/die (4.439). La presente analisi rappresenta una revi- sione, alla luce dei cambiamenti avvenuti in termini di prezzi e tariffe, della valutazione economica condotta da Menditto et al. e pub- blicata all’interno del supplemento n.2 del 2007 di questa rivista. INTRODUZIONE Lo studio “High-dose atorvastatin vs usual -dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction” (IDEAL) recente- mente ha confrontato gli effetti sulla riduzione del rischio di malattie cardiovascolari in pa- zienti con pregresso infarto miocardico di due strategie terapeutiche atte a ridurre il livello di colesterolo [1]. Lo studio ha dimostrato come una ridu- zione aggressiva del colesterolo LDL porti ad una riduzione del numero di eventi coronarici maggiori (obiettivo principale) al limite della significatività statistica, ma riduca il rischio di eventi compositi e di infarto miocardico acuto (IMA). Pazienti con IMA pregresso beneficiano Corresponding author Simona de Portu sdeportu@unina.it Valutazione economica dello studio IDEAL 50 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(1) L’end-point primario dello studio è stato il tempo all’insorgenza di uno dei seguenti even- ti: morte coronarica, ospedalizzazione per in- farto miocardico acuto o arresto cardiaco non fatale [1]. La valutazione economica si è basata su un’analisi di costo/efficacia [2,3], condotta con- frontando le conseguenze economiche e cliniche degli schemi terapeutici adottati nello studio IDEAL, e cioè dosi elevate di atorvastatina (80 mg/die) versus terapia standard con simvasta- tina (20 mg/die). Tale analisi rappresenta una revisione di quella già condotta da Menditto et al. [4] alla luce dei cambiamenti avvenuti in termini di prezzi e tariffe. L’analisi è stata eseguita secondo la pro- spettiva del Servizio Sanitario Nazionale (SSN) italiano adottando il profilo temporale dello studio IDEAL che indica 4,8 anni di follow-up mediano. Tutte le analisi sono riferite ad ipotetiche coorti di 1.000 pazienti [5,6]. È stato inoltre calcolato il rapporto incre- mentale di costo/efficacia (ICER) come rap- porto tra la differenza nei costi delle due alter- native in relazione alla differenza di efficacia. L’ICER è espresso come costo per paziente libero da evento. Effetti Gli effetti sono stati identificati, misurati e quantificati in base alle evidenze dello studio IDEAL, ed espressi come numero di eventi evitati. Costi Coerentemente con la prospettiva d’analisi, sono stati identificati, misurati e quantificati i costi diretti sanitari. Per il calcolo del costo della terapia farmacologica si è utilizzato lo schema terapeutico seguito nello studio IDEAL, che dopo il consulto con il dietologo, prevedeva la randomizzazione dei pazienti che avevano soddisfatto i criteri di inclusione in due gruppi, uno ricevente 20 mg/die di simvastatina e l’altro 80 mg/die di atorvastatina. Se dopo 24 settimane di follow-up i pazienti del primo gruppo presentavano un livello totale di colesterolo nel sangue superiore a 190 mg/dl, la dose di simvastatina veniva raddoppiata a 40 mg/die; il dosaggio di atorvastatina poteva al contrario essere ridotto a 40 mg/die a seguito della comparsa di eventi avversi. Alla fine dello studio simvastatina 40 mg/die era stata somministrata a 1.034 pazienti (il 23%), mentre tra i pazienti randomizzati a ricevere atorvastatina 80 mg/die, 587 pazienti (il 13%) hanno ridotto la dose a 40 mg/die. Alla fine del periodo di follow-up il 14% nel gruppo con atorvastatina e il 7% nel gruppo con simvastatina ha interrotto il trattamento in modo definitivo [1] . Il costo della terapia farmacologica è stato calcolato sulla base della dose giornaliera e della durata del trattamento, utilizzando il prezzo di cessione all’SSN dei farmaci [7]. Coerentemente con la prospettiva adottata i costi delle ospedalizzazioni sono stati calcolati sulla base delle tariffe ospedaliere associate ai DRG (Diagnosis Related Group) [8]. Le tariffe associate ad ogni evento clinico sono riportate in Tabella I. In relazione alla gravità dello stato di salute del paziente alla dimissione potrebbero esistere più tariffe associate a quel tipo di evento clinico, come per esempio nel caso della riva- scolarizzazione: in tal caso, poiché dati sulla gravità non erano disponibili, si è utilizzato il costo medio pesato per la frequenza di evento, in accordo con le più recenti informazioni dispo- nibili sui ricoveri ospedalieri in Italia [9]. Sempre a causa della mancanza di informa- zioni dettagliate a riguardo, non sono stati con- siderati nell’analisi i costi associati agli eventi avversi da farmaco. Variabili DRG [8] Costi unitari (€) Infarto miocardico non fatale 121,122* 4.186,78 Arresto cardiaco con rianimazione 129 4.040,76 Rivascolarizzazioni coronariche 106,107,112* 7.895,66 Angina instabile 140 2.179,45 Ictus fatale e non fatale 14 3.926,62 Insufficienza cardiaca congestizia non fatale 127 3.091,51 Malattie vascolari periferiche 130,131* 2.961.18 Simvastatina 20 mg 0,39 Simvastatina 40 mg 0,61 Atorvastatina (40 mg/80 mg) 1,56** Tabella I Costi unitari * Media ponderata per la frequenza di ospe- dalizzazioni come ri- sulta dalle schede di dimissione ospedalie- ra (SDO 2004)[9] **Flat price sul prezzo di atorvastatina 40 mg S. de Portu, S. Montella, E. Menditto, S. Cammarota, A. Citarella, L. G. Mantovani 51© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(1) I costi oltre i primi 12 mesi sono stati scon- tati con un tasso del 3%; per semplicità, sono riportati solo i risultati scontati. I costi sono espressi in Euro 2008. Sensibilità Al fine di determinare la solidità dell’ana- lisi è stata condotta un’analisi di sensibilità sui principali parametri: prezzo dei farmaci (±10%), costi delle ospedalizzazioni e delle procedure (±10%). Un’ulteriore analisi di sensibilità è sta- ta condotta sulle procedure di sconto facendo variare il tasso di sconto annuale dal 5% allo 0% [10-12]. RISULTATI L’obiettivo dello studio IDEAL era di di- mostrare come una strategia atta a ridurre il colesterolo possa produrre benefici in termini di riduzione del rischio di sviluppare malattie cardiovascolari in pazienti con storia di infarto miocardico pregresso. L’obiettivo primario di riduzione di eventi coronarici maggiori non ha raggiunto la signi- ficatività statistica, ma si sono comunque dimo- strate, ad esempio, riduzioni significative nel numero di procedure di rivascolarizzazione. La frequenza di eventi cardiovascolari mag- giori, compreso l’ictus, si è ridotta nel gruppo che assumeva atorvastatina (HR 0,87; 95% CI 0,78-0,98; p = 0,02). Nello stesso modo si è verificata una riduzione del rischio di IMA, di qualsiasi evento coronarico e cardiovascolare in genere. Il costo della terapia con simvastatina e ator- vastatina nei 4,8 anni è stato rispettivamente di circa 663.347 euro e di 2,4 milioni di euro per 1.000 pazienti. I costi totali delle ospedalizza- zioni per eventi fatali e non è stato stimato pari a 1,98 milioni di euro nel gruppo trattato con simvastatina e pari a 1,57 milioni di euro nel gruppo trattato con atorvastatina (Tabella II). Nel complesso, il costo per 1.000 pazienti trattati per un periodo di 4,8 anni è stato stimato pari a € 2.640.633 nel gruppo trattato con simva- statina e pari a € 3.981.202 nel gruppo trattato con atorvastatina, con un rapporto incrementale di costo/efficacia di 31.176,03 euro per paziente libero da evento (Tabella II). Si è osservata una variazione del rapporto incrementale al variare del costo dei farmaci e delle ospedalizzazioni del ± 10% (Tabella III). L’ICER varia da € 25.579,23 a € 36.772,83 per evento evitato al variare del costo giornaliero di atorvastatina; quando invece si applica una va- riazione ai costi delle ospedalizzazioni l’ICER varia da € 32.112,49 a € 30.239,57. DISCUSSIONE La presente valutazione economica mostra come il trattamento con elevate dosi di atorva- statina porta ad una riduzione dei costi diretti a carico dell’SSN pari a 402.678,66 euro, anche se Variabili Simvastatina * Atorvastatina* Differenza* Numero Costi totali Numero Costi totali Infarto miocardico non fatale 72 284.392,22 60 236.993,52 -47.398,70 Arresto cardiaco con rianimazione 2 7.624,27 2 7.624,27 0 Rivascolarizzazioni coronariche 167 1.243.970,23 130 968.360,06 -275.610,17 Angina instabile 53 108.975,25 44 90.470,02 -18.505,23 Ictus fatale e non fatale 39 144.473,62 34 125,951.36 -18.522,26 Insufficienza cardiaca congestizia non fatale 28 81.664,59 22 64.165,03 -17.499,55 Malattie vascolari periferiche 38 106.158,24 29 81.015,50 -25.142,74 Eventi cardiovascolari 308 265 Costi totali per ospedalizzazioni 1.977.258,42 1.574.579,76 -402.678,66 Costo terapia farmacologica 663.347,58 2.406.622,61 1.743.248,02 Costi totali 2.640.633,00 3.981.202,37 1.340.569,36 Costo per evento evitato 31.176,03 Tabella II Analisi di costo/efficacia (valori attualizzati al 3%) * Dati riferiti ad una ipotetica coorte di 1.000 soggetti Descrizione Risultati (€) Variazione % Prezzo atorvastatina ±10% 25.579,23 - 36.772,83 ± 17,95% Costo ospedalizzazioni ±10% 32.112,49 - 30.239,57 ± 3,00% Tabella III Analisi di sensibilità Valutazione economica dello studio IDEAL 52 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(1) questa riduzione non supera il costo addizionale dovuto al trattamento con atorvastatina. Il risparmio in termini di costo per ospeda- lizzazione nel gruppo trattato con atorvastatina è da attribuirsi maggiormente ad una riduzione nell’incidenza delle procedure di rivascolarizza- zione, come l’angioplastica coronarica (PTCA) e il bypass coronario (CABG). Lo studio presenta potenziali limitazioni: una di queste è rappresentata dal fatto che non sono tenuti in considerazione i costi legati alla gestione del paziente non in regime di ricovero, quali ad esempio l’assistenza domiciliare. Una seconda limitazione è rappresentata dal fatto che le conseguenze indirette di un evento cardiovascolare, quali la perdita o il guadagno di produttività, o conseguenze intangibili, quali la compromissione della qualità di vita associa- ta allo stato di salute, non sono state incluse. Il motivo è legato al fatto che queste informa- zioni non erano a nostra disposizione. Sarebbe comunque interessante valutare come la terapia con statine possa influenzare la produttività dei pazienti. Si ipotizza che i pazienti in trattamento con simvastatina abbiano subìto una maggiore riduzione nella capacità lavorativa a causa delle più frequenti ospedalizzazioni. Per questo moti- vo l’introduzione nella valutazione economica anche dei costi indiretti potrebbe portare ad un aumento dei benefici economici derivanti dal- l’utilizzo di dosi elevate di atorvastatina. È anche interessante notare che il costo della terapia farmacologica è stato probabilmente so- vrastimato. Infatti, per mancanza di informazio- ni relative alla durata del ricovero, non è stato possibile tenere in considerazione il fatto che il costo della terapia farmacologica è compreso nelle tariffe DRG per il periodo della durata del ricovero; perciò una parte dei costi relativi alla terapia è stata quantificata due volte. La conoscenza degli effetti non solo clinici, ma anche economici che derivano dall’utilizzo di queste strategie terapeutiche può essere di aiuto al fine di una allocazione più razionale delle risorse. DISCLOSURE Il presente studio è stato supportato da Pfizer Italia srl. BIBLIOgRAfIA 1. Pedersen TR, Faergeman O, Kastelein JJ, Olsson AG, Tikkanen MJ, Holme I, et al. High-dose atorvastatin vs usual- dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction: the IDEAL study: a randomized controlled trial. JAMA 2005; 294: 2437-45 2. Weinstein MC, Stason WB. Foundations of cost-effectiveness analysis for health and medical practices. N Engl J Med 1977; 296: 716-21 3. Drummond MF, Stoddart GL, Torrance GW. Methods for economic evaluation of health care programmes. Oxford: Oxford University Press, 1997 4. Menditto E, Citarella A. Valutazione economica dello studio IDEAL. Farmeconomia e percorsi terapeutici 2007; 8 (Suppl 2): 23-26 5. Mantovani LG, Belisari A, Dobrilla G. 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