S. Cammarota, A. Citarella, E. Menditto, S. de Portu 57© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(1) RICERCA ORIGINALE (1)CIRFF, Centro Interdipartimentale di Ricerca in Farmacoeconomia e Farmacoutilizzazione, Università degli Studi di Napoli Federico II, Napoli ABSTRACT Introduction: the antibiotic usage in Italy is above the European average. From several years the Campania was the first Italian region in terms of antimicrobial consumption. Aim: to evaluate antibiotic utilisation in primary health care in Campania, a region of approximately 5.7 mil- lion inhabitants in the south of Italy. Method: we collected, from an electronic database, all prescription drugs reimbursed in 2005. The cohort was defined as the population of subjects receiving at least one prescription of any antimicrobial agent for systemic use, classified according to their therapeutic role using Anatomic Therapeutic Chemical (ATC) classification. Drugs cost and consumption were quantified using National Health Service (NHS) prospective and Defined Daily Dose system (DDD) respectively. All costs were expressed in Euro 2005. Results: antiinfectives agents (ATC J) was the second class of drugs in terms of cost, representing 16.1% of the regional drug expenditure. Their consumption were 33 DDD/1000 inhabitants/day. Stratifying by age an- tibiotic use was highest in children and elderly subjects. Penicillins, macrolides and cephalosporins were the most prescribed antibiotic classes in all age groups. Discussion: despite guidelines introduced to limit the prescription of parenteral antibiotics to the patients who are most likely to benefit from it, they were mostly prescribed. This represented a serious problem for the de- velopment of drug-resistant bacteria. Keywords: antibiotics, overuse, prescription drugs, cost Valutazione dell’utilizzo di antibiotici iniettabili nella Regione Campania Simona Cammarota (1), Anna Citarella (1), Enrica Menditto (1), Simona de Portu (1) Farmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(1): 57-62 per il possibile abuso di farmaci ma, soprattutto, per il rischio di favorire in tal modo lo sviluppo dell’antibiotico-resistenza [4]. Il presente lavoro si propone di valutare nel dettaglio l’uso degli antibiotici sistemici nelle tredici Aziende Sanitarie Locali (AA.SS.LL) della Regione Campania, attraverso l’analisi dei dati di prescrizione farmaceutica conven- zionata relativi all’anno 2005. A tale scopo, è stata condotta un’analisi farmacoepidemiologi- ca dettagliata al fine di: descrivere l’andamento della spesa e del consumo degli antibiotici con riferimento alla variabilità tra le singole AA.SS.LL della Regione Campania; individuare le categorie antimicrobiche maggiormente impiegate, caratterizzandone il pattern di utilizzatori; rilevare eventuali differenze esistenti tra i trattamenti impiegati nella pratica clinica e le evidenze disponibili in letteratura; fornire un documento utile come supporto co- noscitivo nella programmazione di interventi atti a migliorare la qualità dell’assistenza. - - - - PREMESSA L’uso di antibiotici nella medicina moderna è diventato insostituibile, grazie al loro impiego nel trattamento e nella prevenzione di infezioni ritenute in passato incurabili. L’efficacia di que- sti agenti ha fatto nascere l’idea che essi siano, in alcuni casi, “farmaci miracolosi” dotati di “poteri” che vanno ben al di là di quelli attri- buibili alle loro caratteristiche farmaceutiche, causandone un utilizzo incontrollato e spesso inappropriato. Tale fenomeno, che si è andato accentuando nell’ultimo decennio investendo l’intera popolazione mondiale, oggi costituisce un problema prioritario di salute pubblica, con pesanti risvolti economici [1]. In Italia, secondo un recente studio pub- blicato su Lancet, il consumo di antibiotici si conferma al di sopra della media europea [2]. A livello regionale, come emerge dai dati pre- sentati nei rapporti annuali dell’Osservatorio nazionale sull’impiego dei medicinali dal 2001 al 2005, la Campania risulta sempre al primo posto per consumo e spesa di farmaci antimi- crobici, in particolare per antibiotici sistemici [3]. Questo dato è preoccupante, non soltanto Corresponding author Simona Cammarota simona.cammarota@unina.it Valutazione dell’utilizzo di antibiotici iniettabili nella Regione Campania 58 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(1) MATERIALI E METODI Disegno dello studio Il presente studio è stato disegnato all’inter- no di un progetto, L’uso dei farmaci in Campa- nia, coordinato dal Centro Interdipartimentale di Ricerca in Farmacoeconomia e Farmacouti- lizzazione (CIRFF), della Facoltà di Farmacia dell’Università Federico II, e dal settore Far- maceutico dell’Assessorato alla Sanità della Regione Campania. L’indagine si è articolata in due parti: la prima basata essenzialmente su di una analisi quantitativa della prescrizione di antimicrobici, con particolare riferimento agli antibiotici sistemici, evidenziandone la variabilità d’uso tra le AA.SS.LL; la seconda descrittiva delle caratteristiche demografiche degli utilizzatori in relazione al tipo di antibio- tico impiegato. Sono state analizzate in dettaglio le prescri- zioni riguardanti gli antibiotici per uso siste- mico identificate attraverso la classificazione internazionale Anatomica Terapeutica Chimica (ATC:J01). Come indicatori di spesa e di consumo sono stati utilizzati, rispettivamente, la spesa lorda per assistibile e le DDD (Defined Daily Dose) per 1.000 abitanti die [5]. Per ciascun indicatore è stata calcolata la variazione percentuale rispetto al 2004. Va specificato che i dati di spesa e consumo con- siderati riguardano solo la domanda a carico del Servizio Sanitario Nazionale (SSN). La spesa lorda, infatti, è intesa come il prezzo al pubblico della confezione (IVA compresa) al netto della quota di compartecipazione del cit- tadino e al lordo dello sconto applicato dalle farmacie al SSN. Fonte dei dati L’indagine è stata condotta a partire dai dati di prescrizione delle tredici AA.SS.LL cam- pane relative all’anno 2005. Per il confronto con i dati relativi all’anno precedente, è stato utilizzato il sistema informativo generato da IMS Health. Il database analizzato per questo studio è stato creato attraverso l’acquisizione dei dati delle ricette spedite a carico dell’SSN dalle farmacie territoriali alle AA.SS.LL e inviate al CIRFF tramite il Settore Farmaceutico Regio- nale. Tale archivio è stato generato sulla base di un tracciato record concordato con la Regio- ne contenente le seguenti informazioni: codice sanitario individuale del paziente, codice del medico prescrittore, codice AIC del farmaco acquistato, numero delle confezioni prescrit- te e data di compilazione della prescrizione. Attraverso il linkage con la banca dati del far- maco e delle DDD, fornite rispettivamente da Farmadati e DURG-Italia, il database è stato arricchito con denominazione e codice ATC del farmaco, numero delle unità per confezione e relativo dosaggio, numero di DDD per confe- zione. Per verificarne l’affidabilità, i dati ac- quisiti da ciascuna ASL sono stati, poi, validati attraverso l’applicazione di diverse procedure di controllo: Tabella I Controllo di qualità dei dati *Percentuale di ricette utilizzate nelle analisi ASL N ricette (A) Linkage database Codice farmaco (B) Linkage database Codice fiscale (C) % B/A %B/C* Avellino 1 1.310.394 1.302.741 1.270.469 99,4 96,4 Avellino 2 2.483.769 2.447.923 2.463.451 98,6 97,7 Benevento 1 2.749.108 2.719.851 2.663.329 98,9 95,9 Caserta 1 3.493.364 3.488.728 3.362.853 99,9 96,1 Caserta 2 4.294.558 4.272.422 4.176.869 99,5 96,8 Napoli 1 10.312.842 10.242.957 10.235.791 99,3 98,6 Napoli 2 4.200.564 4.200.564 4.160.735 100,0 99,1 Napoli 3 3.602.618 3.602.520 2.888.592 100,0 80,2 Napoli 4 4.713.880 4.678.761 4.667.271 99,3 98,3 Napoli 5 5.648.691 5.613.858 5.526.145 99,4 97,2 Salerno1 3.378.188 3.369.710 3.319.808 99,7 98,0 Salerno 2 4.293.550 4.284.913 4.212.667 99,8 98,0 Salerno 3 2.387.511 2.372.947 2.350.933 99,4 97,9 Campania 52.869.037 52.597.895 51.298.913 99,5 96,5 S. Cammarota, A. Citarella, E. Menditto, S. de Portu 59© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(1) controllo formale del tracciato (verifica del formato, lunghezza e schema di codifica dei campi); controllo del codice del farmaco e dell’im- porto lordo (incrocio tra la banca dati delle prescrizioni generata e la banca dati dei far- maci fornita da Farmadati); controllo formale del codice fiscale; inserimento dei campi calcolati (es. importo lordo corretto, DDD); eliminazione dei record in cui il codice iden- tificativo dell’assistito e del farmaco erano assenti o non corretti; eliminazione dei record duplicati. In Tabella I è riportata per ciascuna ASL la quota di ricette validate, secondo le procedu- re di controllo sopraindicate, e utilizzate nelle analisi. I dati demografici, usati come denominatore di spesa e consumo, sono stati ottenuti dal sito dell’ISTAT. I valori utilizzati, aggiornati al 1° gennaio 2005, sono stati normalizzati in propor- zione alla quota di ricette validate per ciascuna ASL. Per l’analisi della variabilità prescrittiva tra le varie AA.SS.LL, la popolazione assistibile normalizzata è stata pesata al fine di minimizza- re differenze presenti in termini di distribuzione per età e sesso. A tale scopo è stato utilizzato il sistema di pesi predisposto dal Dipartimento della programmazione del Ministero della Sa- lute per la ripartizione della quota capitaria del Fondo Sanitario Nazionale (Tabella II). RISuLTATI Consumo degli antibiotici in Campania nel 2005 In Campania nel 2005 il 16,1% della spesa pubblica farmaceutica territoriale complessiva è stato da attribuire alla prescrizione di farmaci antimicrobici (ATC:J). Nonostante si sia verifi- cato un calo di spesa rispetto l’anno precedente (-3,8%), gli antimicrobici si sono confermati la seconda categoria di rilevanza dopo i farmaci cardiovascolari. In termini di dosi dispensa- te si è osservato, invece, un lieve incremento (+3,3%). Gli antibiotici per uso sistemico (ATC: J01) hanno rappresentato quasi la totalità del- l’intera categoria di appartenenza, costituendo rispettivamente l’89% e il 97% del totale della spesa e DDD dispensate per la categoria J (Ta- bella III). - - - - - - Tabella II Descrizione del campione § Popolazione aggiustata in base alla % di ricette validate * Popolazione usata come denominatore ASL Residente Normalizzata§ Normalizzata* Pesata Avellino 1 162.452 156.563 184.920 Avellino 2 275.108 268.914 281.210 Benevento 1 289.455 277.445 310.869 Caserta 1 406.487 390.788 394.377 Caserta 2 472.855 457.565 435.218 Napoli 1 995.171 981.054 1.016.707 Napoli 2 529.657 524.635 465.782 Napoli 3 385.360 308.976 271.895 Napoli 4 557.447 547.841 499.038 Napoli 5 625.224 607.929 609.851 Salerno1 365.795 358.635 355.098 Salerno 2 457.918 448.620 473.185 Salerno 3 266.057 260.387 297.774 Campania 5.788.986 5.588.261 5.588.261 Nell’ambito degli antimicrobici utilizzati in Campania, i J01 rappresentano senz’altro il gruppo terapeutico con una maggiore variabi- lità prescrittiva. La Figura 1 mostra la distri- buzione del consumo di antibiotici sistemici tra le tredici AA.SS.LL campane in termini di DDD per 1.000 abitanti die. È evidente una maggior esposizione nelle AA.SS.LL della pro- Tabella III Prescrizione di antibiotici in Campania (anno 2005) ATC Spesa Pro capite (€) ∆ 05/04 (%) DDD/1000 abitanti/die ∆ 05/04 (%) I livello J-Antimicrobici 35,6 -3,8 33 +3,3 II livello J01- antibiotici sistemici 31,7 -4,0 31 +3,8 Figura 1 Distribuzione per AA.SS.LL delle DDD/1000 abitanti/die per gli antibiotici sistemici (J01) AV2 D D D /1 .0 00 ab ita nt i/d ie 20 25 30 35 40 45 50 Campania AV1 BN1 CE1 CE2 NA1 NA2 NA3 NA4 NA5 SA1 SA2 SA3 Valutazione dell’utilizzo di antibiotici iniettabili nella Regione Campania 60 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(1) vincia di Napoli, ove si raggiunge il picco di 43 DDD/1000 abitanti/die (ASL Napoli 3); mentre l’ASL Avellino 1 e Salerno 3 con 23 DDD/1000 abitanti/die non si discostano, invece, dalla me- dia nazionale [3]. Distribuzione della spesa e consumo per classe chimico-terapeutica (ATC IV livello) Analizzando le classi chimico-terapeutiche (ATC IV livello) si osserva che le cefalosporine di III generazione sono al primo posto in termini di spesa e al terzo in consumo di antibiotici siste- mici, rappresentando rispettivamente il 23,2% e l’11,2% sul totale. Le penicilline associate agli inibitori delle beta-lattamasi risultano, invece, la classe terapeutica più utilizzata, seguite dai macrolidi e penicilline ad ampio spettro. La Tabella IV mostra le prime 6 classi te- rapeutiche in ordine decrescente di spesa, le quali nel complesso rappresentano ~ il 90% della spesa e ~ il 93% delle DDD totali per gli antibiotici sistemici. Accanto alla prevalenza in Codice ATC Classe chimico-terapeutica Spesa* (%) ∆ 2005/2004 (%) DDD* (%) ∆ 2005/2004 (%) J01DD Cefalosporine di III generazione 23,2 -20,8 11,2 +1,8 J01FA Macrolidi 21,7 +2,0 24,0 +2,6 J01CR Penicilline associate agli inibitori delle beta-lattamasi 18,6 +6,7 25,0 +8,3 J01MA Fluorochinoloni 17,3 +10,1 8,7 +13,7 J01DC Cefalosporine di II generazione 5,0 -13,1 5,3 -10,2 J01CA Penicilline ad ampio spettro 4,4 -3,9 18,7 +2,3 TOTALE 90,1 -19,0 92,9 +18,6 Tabella IV Distribuzione della spesa e consumo in percentuale sul totale per ATC IV livello (in ordine decrescente di spesa) * Calcolata sul totale della spesa e DDD spesa e DDD sono riportate anche le variazio- ni percentuali rispetto al 2004. I dati riportati evidenziano una diminuzione delle dosi dispen- sate solo per le cefalosporine di II generazione (-10,2%). Caratteristiche degli utilizzatori in relazione al tipo di antibiotico impiegato Dai dati di monitoraggio delle prescrizioni farmaceutiche regionali è possibile ricavare informazioni anche sugli utilizzatori. In linea con il dato nazionale, i livelli di uso più elevati si osservano nei bambini fino a 5 anni di età e negli ultrasettantacinquenni, ove si raggiunge un valore pari a 42 DDD/1000 abitanti/die [3]. La Figura 2 riporta la tipologia di antibio- tici aggregati al III livello ATC, stratificata per fascia di età. Le penicilline (J01C), le cefalo- sporine, i carbapenemi e monobattami (J01D) risultano quelli più utilizzati in tutte le fasce di età, rappresentando insieme quasi i 2/3 delle dosi totali dispensate. I chinoloni (J01M), in- vece, trovano impiego solo a partire dai 25 anni Figura 2 Andamento delle DDD/1000 abitanti/ die per tipologia di antibiotico (ATC III livello) suddiviso per fascia di età 0 10 20 30 40 50 60 0-4 5-14 14-24 J01C-penicilline J01F-macrolidi, lincosamidi e streptogramine Altri antibiotici D D D /1 .0 00 ab ita nt i d ie J01D - cefalosporine, monobattami e carbapenemi J01M-chinoloni 25-34 35-44 45-54 55-64 65-74 75 Età (anni) S. Cammarota, A. Citarella, E. Menditto, S. de Portu 61© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(1) di età; il loro impiego, infatti, è controindicato in soggetti con età inferiore ai 18 anni in quan- to in grado di provocare ototossicità ed eventi muscolo-scheletrici [6]. Come si osserva dalla Figura, il loro utilizzo aumenta con l’avanzare dell’età raggiungendo il valore più elevato (12 DDD/1000 abitanti/die) nei pazienti ultraset- tantacinquenni. DISCuSSIONE La Campania da diversi anni si pone al primo posto in Italia per consumo di chemio- terapici antibatterici. Tale impiego risulta dif- ficilmente spiegabile in base alle caratteristi- che demografiche della popolazione, oppure, da una diversa suscettibilità alle infezioni. Probabilmente le ragioni di un maggiore uti- lizzo sono da attribuire anche a fattori sociali e culturali legati alle tradizioni, in quanto da sempre la terapia iniettabile è ritenuta più ef- ficace e ad azione più rapida rispetto a quella orale. Nella realtà regionale da noi esaminata, molto spesso, è il paziente stesso che esercita una pressione sul medico di famiglia perché gli venga prescritta una terapia antibiotica inietta- bile [7]. Tale comportamento non tiene conto del rischio associato allo sviluppo dell’antibio- tico-resistenza, fenomeno questo sempre più attuale attribuibile, da un lato, alla inevitabile conseguenza della pressione selettiva legata all’uso degli antibiotici e, dall’altro, ad un loro abuso o impiego irrazionale. Infatti la terapia antibiotica è in molti casi impiegata in modo inappropriato o per l’assenza di infezione di origine batterica o per un impiego a dosi ina- deguate o con tempi o vie di somministrazione scorretti [8]. Dai dati esaminati risulta evidente la ten- denza a privilegiare l’impiego di antibiotici parenterali ad ampio spettro, in particolare ce- falosporine di III generazione, rispetto ad an- tibiotici a spettro più limitato somministrabili anche per via orale, quando il loro impiego, se- condo le raccomandazioni dell’Organizzazione Mondiale della Sanità, dovrebbe essere riser- vato solo al trattamento di pazienti selezionati nei quali altri antibiotici non sono utilizzabili [9]. La perdita della copertura brevettuale del ceftriaxone, avvenuta alla fine del 2004, spiega la riduzione di spesa registrata nel 2005 per la categoria delle cefalosporine di III generazione, associato ad un incremento in dosi dispensate rispetto al 2004. È importante sottolineare che la classe delle cefalosporine metassiminiche, a cui appartiene il ceftriaxone, conserva ancora uno spettro d’azione ampio nei confronti di un elevato numero di germi Gram-negativi, an- che di origine ospedaliera. Di conseguenza è di fondamentale importanza preservarne l’uti- lizzo solo quando opportunamente indicato, in modo da contribuire al mantenimento della loro efficacia. Dall’analisi sull’andamento delle DDD/ 1.000 abitanti/die stratificato per classi di età e per categoria antibiotica dispensata, è evidente un più ampio utilizzo nelle fasce di età estreme (0-5 anni e >75 anni) attribuibile ad una più ele- vata suscettibilità alle infezioni. Le penicilline e le cefalosporine risultano le più utilizzate in tutte le fasce di età. Il consumo di chinolonici mostra, invece, un andamento crescente con l’età, raggiungendo il picco negli ultrasettanta- cinquenni. Sebbene nel complesso si tratti di antibiotici ben tollerati, i chinoloni, in realtà, dovrebbero essere impiegati con cautela nei soggetti anziani, soprattutto se asmatici in tratta- mento con teofillina (rischio di convulsioni e di altri effetti indesiderati da sovradosaggio della teofillina), in trattamento con FANS (aumentato rischio di convulsioni), con esiti di ictus o con alterazioni organiche cerebrali (maggior rischio di effetti indesiderati a carico del sistema nervo- so centrale), in trattamento con corticosteroidi orali (aumentato rischio di sviluppare la rottu- ra del tendine di Achille) oppure in trattamento con anticoagulanti orali (aumento dell’attività anticoagulante) [10]. La conoscenza della pratica clinica costitui- sce una base indispensabile se si vuole impo- stare una razionale “politica dell’antibiotico”. La condivisione con i medici prescrittori dei risultati di indagini conoscitive di questo tipo, derivanti dalle analisi delle prescrizioni, posso- no costituire un’utile strumento per la realizza- zione di interventi mirati a ridurre il livello di prescrizioni improprie. È chiaro che da queste informazioni non emerge in quali pazienti e per quali motivi clinici sia stata eseguita una tera- pia e soprattutto non è possibile conoscere gli esiti della stessa: in altre parole quanta “appro- priatezza” ci sia stata alla base di queste scelte terapeutiche e della loro variabilità, come nel caso delle cefalosporine parenterali, in quale numero di soggetti a rischio sia stato necessario un tale approccio, quanti ricoveri siano stati evi- tati attraverso l’uso ragionevole di tali farmaci e così via. I risultati derivanti dal monitoraggio delle prescrizioni farmaceutiche costituiscono un punto di partenza, al quale dovrebbero far se- guito analisi, più specifiche sull’appropriatezza dei comportamenti prescrittivi. Solo in questo modo questo tipo di studi potranno contribui- re a creare un contesto nel quale sia favorita la programmazione di interventi formativi atti a migliorare la qualità dell’assistenza, in quanto, è ormai evidente che il solo invito al rispetto di linee guida se non integrato da queste attività produce risultati molto limitati. Valutazione dell’utilizzo di antibiotici iniettabili nella Regione Campania 62 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(1) BIBLIOGRAfIA 1. Avorn J, et al. Cultural and Economic Factors That (Mis)Shape Antibiotic Use: The Nonpharmacologic Basis of Therapeutics. Ann Intern Med 2000;133:128-35 2. Cars O, et al. Variation in antibiotic use in the European Union. Lancet 2001;357:1851-3 3. 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