S. Cammarota, A. Morsanutto, E. Menditto, A. Citarella, S. Montella, S. de Portu 89© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(2) RICERCA ORIGINALE (1)CIRFF- Centro Interdipartimentale di Farmacoeconomia e Farmacoutilizzazione, Università degli Studi di Napoli Federico II (2)Servizio Assistenza Farmaceutica, Direzione Centrale Salute e Protezione Sociale, Regione Friuli Venezia Giulia ABSTRACT Aim: to assess the economic and epidemiologic impact of diabetes in Campania, a region of approximately 5.7 million inhabitants in the south of Italy. Method: we collected, from an electronic database, all prescriptions for antidiabetic drugs reimbursed in the first half year of 2005 in 8 local health authorities (60% of the overall population) of Campania. The diabetic cohort was defined as the population of subjects receiving at least 2 prescriptions of an antidiabetic agent in 6- month, classified according to their therapeutic role using Anatomic Therapeutic Chemical (ATC) classification. Characterization is given of the patients and their antidiabetic medication. Subsequently, the prescription of con- comitant treatment, in comparison with a control group, is presented. Drugs cost and drugs consumption were quantified using NHS prospective (expressed in Euro 2005) and Defined Daily Dose system (DDD) respectively. Results: the diabetic cohort included 183,614 subjects (5.3% of the observed population), mean age was 65.0 years and female represented 54.8% of the sample. Total cost for diabetic patients represents 16.8% of the total drug expenditure. The average drug/cost/patient was € 355.7; only 19.0% was spent for antidiabetic drugs. The reported use of medication was higher for subjects with diabetes compared with the control population regar- ding overall use (2,363.5 versus 1259.8 DDD/1,000 inhabitants/die), the use of cardiovascular drugs (1,499.3 versus 663.5 DDD/1,000 inhabitants/day), use of haematologic drugs (277.1 versus 120.3 DDD/1,000 inhabi- tants/day), and use of ophthalmological drugs (48.3 versus 21.0 DDD/1,000 inhabitants/day). Discussion: chronic-degenerative pathologies, such as diabetes, implies a relevant social and economic impact. Expenses that are associated to the treatment and the prevention of complications, in particular cardiovascular problems, are registered among the main items listed in the healthcare budget. Keywords: diabetes, prescription, cost, cardiovascular drugs Aspetti epidemiologici ed economici del diabete in Campania: analisi dei dati di prescrizione attraverso farmaci traccianti Simona Cammarota (1), Andrea Morsanutto (2), Enrica Menditto (1), Anna Citarella (1), Sabato Montella (1), Simona de Portu (1) Farmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(2): 89-94 letteratura che circa il 50% dei casi di diabete rimane non diagnosticato [5]. Il diabete di tipo 2 è la forma più comu- ne rappresentando il 92,2% del totale, ossia 2 milioni e 437 mila individui. La prevalenza della malattia aumenta con l’avanzare dell’età raggiungendo il picco del 33,35% nella coor- te di 65-75 anni, per poi decrescere dopo i 75 anni. Secondo i dati ISTAT, nella fascia d’età 45-74 anni la prevalenza appare maggiore fra gli uomini, mentre nella fascia oltre i 75 anni sembrerebbe molto più alta fra le donne [3], sebbene in letteratura vengano riportati talvolta dati discordanti [6]. L’impatto economico della patologia dia- betica è molto elevato. L’analisi dei dati prove- nienti dal contributo italiano allo studio CODE- 2 [4] ha mostrato che, già nel 1998, il diabete INTRODuzIONE Il diabete mellito con le sue complicanze è uno dei maggiori problemi sanitari dei paesi economicamente evoluti e la sua prevalenza in continuo aumento induce gli esperti a parlare di una vera epidemia mondiale [1]. In Italia, secondo i dati raccolti nel docu- mento Annali AMD 2006 (Associazione Medici Diabetologi) e integrati con i dati ISTAT [2,3], nel 2005 è stata stimata la presenza di 2 milioni e 643 mila persone diabetiche, pari ad una preva- lenza del 4,5%. Lo studio europeo CODE-2 [4] (Costs of Diabetes in Europe - type 2) realizzato nel 1998 in 8 nazioni europee (Belgio, Francia, Germania, Gran Bretagna, Italia, Olanda, Spa- gna, Svezia), riporta, invece, una prevalenza del 2-3% ad indicare la variabilità spesso asso- ciata a questo tipo di diagnosi. Inoltre è noto in Corresponding author Simona Cammarota simona.cammarota@unina.it Aspetti epidemiologici ed economici del diabete in Campania: analisi dei dati di prescrizione 90 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(2) assorbiva circa il 6,65% del Fondo Sanitario Nazionale. Inoltre lo studio ha evidenziato che il costo del diabete era in larga misura dovuto non alla malattia in sé bensì alle complicanze macro- e micro-vascolari. Circa il 60% della quota pro capite annua assorbita dal diabetico medio era destinato ad ospedalizzazioni per complicanze e il 22% al consumo di farmaci, tra i quali i più importanti erano i cardiovascolari (34%). A conferma dell’ingente peso economico attribuibile al diabete e soprattutto alle sue com- plicanze, uno studio italiano più recente [7] ha analizzato i costi diretti sanitari sostenuti per il trattamento di 300 soggetti diabetici di tipo 2, attraverso la revisione delle cartelle cliniche di un centro diabetologico nel Veneto orientale. L’analisi dei costi ha confermato l’associazione lineare diretta esistente tra i costi e il numero di complicanze: più un paziente è complicato, maggiori sono le risorse assorbite. Alla luce di tali evidenze ormai ben note an- che a livello nazionale, come dimostra il Piano nazionale della prevenzione 2005-2007 [8] che include nei quattro ambiti di azione la preven- zione delle complicanze del diabete, e partendo dall’analisi dei dati di prescrizione farmaceuti- ca, il presente studio si propone di: stimare la prevalenza del diabete farmaco- trattato nella Regione Campania attraver- so l’identificazione di soggetti che hanno ricevuto almeno 2 confezioni in 6 mesi di insulina e/o ipoglicemizzante orale; valutare i profili di trattamento, consideran- do le terapie concomitanti quali traccianti di comorbilità-complicanze della patologia diabetica; stimare i costi del trattamento farmacologi- co dei pazienti esposti a terapia antidiabe- tica, rispetto a soggetti non esposti, al fine di poter attribuire eventuali differenze alla malattia diabetica. METODI È stata eseguita un’analisi retrospettiva delle prescrizioni farmaceutiche erogate in re- gime SSN (Servizio Sanitario Nazionale) dal 1° gennaio al 30 giugno 2005, di un campione di Aziende Sanitarie Locali (AA.SS.LL.) della Regione Campania. Sono stati pertanto esclusi dal flusso i dati relativi ai farmaci di classe C, nonché i farmaci di classe A acquistati diretta- mente dai cittadini. Attraverso il linkage con la banca dati del farmaco e delle DDD (De- fined Daily Dose), fornite rispettivamente da Farmadati e DURG-Italia, il database è stato arricchito con la denominazione e il codice ATC (Anatomical Therapeutic Chemical Clas- sification) del farmaco, numero delle unità per confezione e relativo dosaggio, nonché del nu- mero di DDD per confezione. Per verificarne l’affidabilità, i dati acquisiti sono stati validati - - - attraverso l’applicazione di diverse procedure di controllo (verifica del formato, lunghezza e schema di codifica dei campi, controllo del co- dice del farmaco e dell’importo lordo, control- lo formale del codice fiscale, eliminazione dei record duplicati). Sono stati esclusi dall’analisi i record in cui il codice fiscale dell’assistibile era assente o non corretto (~1,5%). La prevalenza della malattia diabetica è stata stimata attraverso l’identificazione di soggetti che nel corso del semestre hanno ricevuto alme- no 2 confezioni di antidiabetici identificati attra- verso il sistema di classificazione ATC (A10). Il cut-off di 2 prescrizioni in 6 mesi è stato stabili- to al fine di escludere eventuali terapie a breve termine che non potrebbero confermare la pre- senza della patologia in esame. La prevalenza è stata stratificata per sesso e fascia di età (0-39; 40-49; 50-59; 60-69; 70-79; ≥80). Il campione ottenuto di soggetti esposti a farmaci antidiabetici è stato poi suddiviso in tre gruppi in base al trattamento farmacologico ricevuto nell’arco del periodo di osservazione: soggetti esposti solo ad insulina (A10A), ipogli- cemizzanti orali (A10B), insulina e ipoglicemiz- zanti orali (A10A e A10B). Ciò è stato eseguito in quanto la terapia farmacologica è, in generale, diversa a seconda della tipologia del diabete. Infatti come indicano i termini stessi, il diabete mellito insulino-dipendente (tipo 1) necessita in assoluto dell’insulina mentre il diabete non in- sulino-dipendente (tipo 2) di norma richiede il trattamento con ipoglicemizzanti orali, sebbene, in caso di un controllo glicemico non adeguato con tali farmaci, possa necessitare temporanea- mente o stabilmente anche di una terapia insuli- nica (diabete mellito insulino-trattato). Per stimare, poi, il peso economico delle te- rapie farmacologiche associate al diabete è sta- to utilizzata la metodologia caso-controllo. Per questo tipo di analisi è stata focalizzata l’atten- zione sul sottogruppo del campione esposto ad A10 di età superiore o uguale a 40 anni, in quan- to di maggiore rilevanza per quanto riguarda la profilassi e il trattamento delle complicanze. Come controlli, usati come denominatori di spe- sa e consumo nell’analisi, sono stati considerati tutti i soggetti ultraquarantenni non esposti ad A10 selezionati dalla popolazione residente af- ferente alle AA.SS.LL. considerate nello studio. L’analisi comparativa caso-controllo ha consen- tito di ridurre l’influenza legata ai confondenti età e sesso; in tal modo possiamo supporre che eventuali differenze in spesa e consumo regi- strate per le diverse categorie terapeutiche po- trebbero essere attribuite al diabete. RISuLTATI Descrizione generale del campione Lo studio è stato condotto analizzando i dati di prescrizione farmaceutica convenzionata di 8/13 AA.SS.LL campane. Le 8 AA.SS.LL in S. Cammarota, A. Morsanutto, E. Menditto, A. Citarella, S. Montella, S. de Portu 91© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(2) studio presentano una popolazione assistibile pari a 3.508.120 soggetti (circa il 60% della popolazione campana). Di questi, i soggetti classificabili come diabetici in base al cut-off stabilito sono 183.614 (~5,3% della popolazio- ne di riferimento), di cui il 54,8% sono donne. Non sorprende che vi sia un numero maggiore di donne diabetiche esposte a terapia farmacolo- gica: secondo i dati nazionali ISTAT 2006 [3] il 44% delle donne diabetiche sono in trattamento contro il 38% degli uomini diabetici. In base alla suddivisione per terapia antidiabetica ricevuta, circa l’85% del campione di soggetti esposto ad A10 risulta in trattamento con ipoglicemizzanti orali, impiegati da soli (~78%) o in associazio- ne all’insulina (~7%), predittori della forma di diabete di tipo 2 (Tabella I). Come mostrato in Figura 1, in generale, la prevalenza della malattia diabetica aumenta marcatamente dopo i 40-49 anni per raggiun- gere il picco nella fascia di età 70-79 anni (20,8%). L’analisi della frequenza di espo- sizione per terapia antidiabetica evidenzia come atteso [2,3] un aumento della frazione di diabete di tipo 2 con l’avanzare dell’età (ipoglicemizzanti orali in mono o politerapia). L’esposizione all’insulina in monoterapia ap- pare, invece, elevata nelle diverse fasce di età, dato che potrebbe trovare spiegazione a se- guito di una maggiore aderenza al trattamento antidiabetico. Tale ipotesi, tuttavia, dovrebbe essere testata ampliando l’orizzonte temporale dello studio. L’esposizione ad antidiabetici è più alta negli uomini fino alla classe di età 50-59 anni (9,6% vs 7,9%), per poi aumentare nelle don- ne in età avanzata (19,7 vs 21,9%, 70-79 anni; 15,5 vs 18,5%, ≥80 anni), fenomeno probabil- mente spiegabile dall’effetto combinato di due fattori: la presenza di un numero maggiore di donne anziane nella popolazione di riferimento e l’incremento con l’età della prevalenza della malattia diabetica. Analisi della terapia antidiabetica Nel I semestre 2005, la spesa farmaceutica sostenuta dall’SSN per la popolazione diabeti- ca in studio è stata di oltre 65 milioni di euro (pari al 16,8% della spesa totale relativa alla popolazione di riferimento). Di questi solo il 19% è attribuibile a farmaci antidiabetici, in accordo con i dati nazionali derivanti dallo stu- Tabella I Descrizione generale del campione di soggetti esposto ad A10 Soggetti esposti ad A10 (N=183.614) Età media ± DS 65 ± 12,7 Sesso (% donne) 54,8 Insulina (%) 15,6 Ipoglicemizzanti orali (%) 77,6 Insulina + Ipoglicemizzante orale (%) 6,8 Soggetti esposti ad A10 (N =183.614) Spesa lorda DDD/1.000 soggetti/die € €/soggetto % sul totale* N° % sul totale* Farmaci antidiabetici 12.417.055 67,6 19,0 810 26,5 Farmaci concomitanti 52.901.589 288,1 81,0 2.279 73,5 Totale 65.318.644 355,7 100,0 3.089 100,0 Tabella II Prescrizione per i soggetti diabetici * calcolata sul totale della spesa lorda per i soggetti esposti ad A10 Figura 1 Frequenza di esposizione per tipo di trattamento antidiabetico e classe di età Fr eq ue nz a di es po si zi on e (% ) 0,2 0,4 1,0 2,3 3,2 2,9 0,2 1,9 7,2 13,6 16,0 13,1 0,0 0,1 0,6 1,3 1,5 1,1 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 0-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80 Insulina Ipoglicemizzanti Ipo + Insulina Anni Aspetti epidemiologici ed economici del diabete in Campania: analisi dei dati di prescrizione 92 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(2) dio CODE-2. In termini di volumi prescrittivi, il 26,5% delle dosi consumate da un soggetto diabetico è dovuto al trattamento specifico della patologia (Tabella II). In Tabella III e IV sono mostrati i profili di trattamento con insulina e ipoglicemizzanti ora- li. È interessante notare che a fronte di 157.641 soggetti che hanno assunto ipoglicemizzanti, da soli o in associazione all’insulina, i relativi trattamenti (principi attivi diversi utilizzati) rile- vati sono stati 182.036, circa l’86% dei soggetti hanno ricevuto un solo ipoglicemizzante orale. Circa i 2/3 dei soggetti in terapia con ipoglice- mizzanti è trattato con metformina, da sola o in associazione alle sulfonamidi in formulazione unica. Ciò indica un recepimento dei risultati di diversi studi pubblicati [9], che hanno dimostra- to ampiamente come l’efficacia e la sicurezza della metformina, soprattutto in pazienti diabe- tici obesi, sia associata ad una ridotta mortalità per eventi cardiovascolari. I pazienti in terapia con insulina, da sola o in associazione agli ipoglicemizzanti, sono 41.201 (Tabella IV), mentre i trattamenti sono stati pari a 70.421. Infatti, circa il 60% dei soggetti è trat- tato con almeno due diversi tipi di insulina. Analisi “caso-controllo” delle terapie concomitanti Il sottogruppo di soggetti esposti ad A10 con età superiore o uguale a 40 anni, usati come denominatore di spesa e consumo nell’analisi, sono stati 177.066. I controlli, ossia gli assi- stibili afferenti alle 8 AA.SS.LL in esame non esposti ad A10, sono 1.411.761. Al fine di ef- fettuare un confronto corretto tra i due gruppi, nei casi è stata esclusa la spesa e DDD relativa alla terapia antidiabetica. Dai risultati riportati in Tabella V si osserva che per un soggetto diabetico di età superiore o uguale a 40 anni in media è stata sostenuta una spesa e un consumo farmaceutico circa 2 volte superiore rispetto ad un soggetto non diabetico (298,8 vs 179,1 €/soggetto; 2.363,4 vs 1.259,8 DDD/1.000 soggetti/die). Stratificando il dato di spesa e di consumo farmaceutico per classi di età risulta una dif- ferenza caso-controllo sia in spesa sia in dosi dispensate che è massima nella fascia di età 40- 49 anni (173,4 vs 78,7 €/soggetto; 1.786 vs 767 DDD/1.000 soggetti/die), dove i casi presentano un carico farmacologico di circa 2,6 volte più elevato dei controlli. Negli ultrasettantenni il dato diventa sovrapponibile poiché anche nel gruppo dei controlli vi è un maggior consumo farmaceutico con l’avanzare dell’età (Figura 2). In altre parole ciò significa che nella prospettiva dell’SSN solo per la terapia farmacologica un soggetto diabetico quarantenne genera un con- sumo in risorse pari ad un soggetto non diabe- tico sessantenne. Analizzando le terapie concomitanti per gruppo anatomico principale (ATC I livello) è interessante notare che nei casi il consumo in farmaci cardiovascolari ed ematologici risulta essere due volte superiore rispetto ai controlli (1.499 vs 663 per cardiovascolari; 277 vs 120 per ematologici). Ciò è giustificato dal fatto che, come dimostrato in diversi studi, un soggetto diabetico ha un rischio maggiore (da 2 a 4 volte in più) di avere un primo evento cardiovasco- lare rispetto ad un non diabetico. Poiché tale rischio è stato stimato addirittura sovrapponi- Tabella III Profilo di trattamento con ipoglicemizzanti orali $ con o senza insulina * lo stesso soggetto può essere trattato con più farmaci o può aver cambiato il farmaco nel periodo di osservazione Ipoglicemizzanti orali $ N. soggetti trattati* Costo medio/die (€) Metformina 46.387 0,1 Glibenclamide 7.305 0,1 Clorpropamide 86 0,1 Glipizide 207 0,2 Gliquidone 667 0,2 Gliclazide 18.016 0,2 Glimepiride 18.087 0,2 Fenformina e sulfonamidi 4.356 0,1 Metformina e sulfonamidi 75.873 0,1 Acarbosio 19 0,3 Rosiglitazone 3 0,5 Repaglinide 11.030 0,4 Insulina$ N. soggetti trattati* Costo medio/die (€) Rapida 35.768 0,7 Intermedia 13.514 0,4 Miscelata 20.702 0,5 Lenta 437 0,3 Tabella IV Profilo di trattamento con insulina $ con o senza ipoglicemizzanti orali * lo stesso soggetto può essere trattato con più farmaci o può aver cambiato il farmaco nel periodo di osservazione Casi (N=177.066) Controlli (N=1.411.761) P value Spesa lorda/soggetto (€) 298,8 179,1 <0,0001 DDD/1.000 soggetti/die 2.363,4 1.259,8 Tabella V Analisi comparativa caso-controllo in soggetti con età ≥ 40 anni S. Cammarota, A. Morsanutto, E. Menditto, A. Citarella, S. Montella, S. de Portu 93© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(2) 40-49 50-59 60-69 70-79 ≥80 DDD casi 1.233,7 1.786,0 2.358,1 2.785,4 2.755,5 DDD controlli 473,7 978,6 1.725,1 2.405,3 2.525,0 Spesa casi 174,4 233,5 298,4 346,1 334,8 Spesa controlli 78,7 140,1 241,8 331,2 332,7 D D D /1 .0 00 so gg et ti/ di e 0 500 1.000 1.500 2.000 2.500 3.000 40-49 50-59 60-69 70-79 80 DDD casi DDD controlli 0 100 200 300 400 500 600 700 800 Spesa casi Spesa controlli / so gg et to Anni DDD/1.000 soggetti/die Casi (N=177.066) Controlli (N=1.411.761) C Cardiovascolare 1.499,3 663,5 B Ematologici 277,1 120,3 A Gastrointestinale e metabolismo 106,9 78,0 M Muscolo-scheletrico 104,9 81,3 R Respiratorio 94,2 85,4 N SNC 59,2 53,6 G Genito-urinario e ormoni sessuali 50,8 49,8 S Organi di senso 48,3 21,0 J Antimicrobici 43,1 41,6 H Ormoni sistemici 42,9 50,3 L Antineoplastici 9,9 8,3 D Dermatologici 8,0 6,1 P Antiparassitari 0,6 0,6 V Vari 0,5 0,2 Tabella VI Analisi caso-controllo delle terapie concomitanti bile a quello di un paziente non diabetico con malattia coronarica, i pazienti diabetici devono essere inseriti in programmi di prevenzione se- condaria che prevede di norma l’associazione di una terapia antiaggregante, ipolipemizzante e, se necessaria, antipertensiva. Doppia rispetto ai controlli risulta essere anche l’esposizione ai farmaci usati per gli organi di senso, inte- gralmente attribuibile ai farmaci oftalmologici (ATC: S01). È noto, infatti, che il diabete au- menta il rischio di sviluppare complicanze a li- vello oculare quali retinopatie e glaucoma. In un soggetto diabetico il rischio di cecità è stimato quattro volte superiore rispetto ad un soggetto non affetto da tale patologia [10]. L’analisi comparativa caso-controllo non evidenzia differenze circa il consumo registrato per gli antimicrobici e i farmaci agenti a livello del sistema nervoso centrale (Tabella VI). DISCuSSIONE L’analisi delle prescrizioni farmaceutiche at- traverso i farmaci antidiabetici usati come trac- cianti ha consentito di realizzare una fotografia dell’epidemiologia della malattia diabetica in terapia farmacologica a livello locale. Nono- stante i limiti legati all’assenza di una specifi- ca indicazione, attraverso i farmaci traccianti è stato possibile anche ottenere informazioni riguardo i costi e i profili di trattamento impie- gati in soggetti diabetici. Confrontando il peso economico e il carico farmacologico complessivo della popolazione diabetica rispetto alla non diabetica, è risulta- to che: un soggetto diabetico assorbe quasi il dop- pio in termini di consumo e spesa, con la differenza massima nel sottogruppo con età compresa tra i 40 e 49 anni; solo un quinto del costo medio farmacolo- gico di un soggetto diabetico è attribuibile a farmaci antidiabetici; il consumo in termini di farmaci cardiova- scolari, ematologici e oftalmologici risulta essere più del doppio rispetto ai soggetti non diabetici. Con l’introduzione del concetto di azienda- lizzazione in sanità [11,12] il compito di stabili- re priorità e allocare le risorse è oggi affidato ai decisori locali (decisor maker). È evidente che le informazioni derivanti da studi di questo tipo costituiscono uno strumento utile per i decisor maker nel processo di allocazione delle risorse, identificazione di aree di criticità nella pratica prescrittiva e, opportunamente implementate, nella programmazione di strategie assistenzia- li e interventi correttivi. Attraverso tecniche di record linkage è, infatti, possibile legare alla prescrizione farmaceutica effettuata su un de- terminato paziente informazioni riguardanti: mortalità e ospedalizzazione causa-specifica, - - - prestazioni specialistiche ambulatoriali ed esen- zioni per patologia o invalidità. In tal modo è possibile identificare i pazienti e sviluppare una serie di indicatori che, a fronte di un migliora- mento della qualità della cura, siano anche in grado di razionalizzare i costi della terapia. Figura 2 Andamento della spesa e consumo per classe di età Aspetti epidemiologici ed economici del diabete in Campania: analisi dei dati di prescrizione 94 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(2) Appare pertanto evidente che la diffusione di tali informazioni potrebbe essere di estremo interesse non solo per i politici che devono imple- mentare e valutare programmi di sanità pubblica, ma anche per gli stessi medici in quanto possono promuovere, di fatto, il dialogo tra specialisti dia- betologi e medicina territoriale necessario per il raggiungimento di processi di cura condivisi. BIBLIOGRAfIA 1. Bruno G, Rivetti M. Epidemiologia del diabete mellito. In: Manai M (ed). Aspetti attuali del diabete mellito 2002. Quartu Sant’Elena: Graf and Graf, 2002 2. Annuali AMD 2006 3. Annuario statistico ISTAT 2006 4. Lucioni C, Garancini MP, Massi-Benedetti M, Mazzi S, Serra G. Il costo sociale del diabete di tipo 2 in Italia: lo studio CODE-2. 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