P. Berto, C. Negrini, L. Ferrannini 95© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(2) RICERCA ORIGINALE (1)Professore a Contratto, Facoltà di Farmacia, Università di Padova (2)PBE Consulting, Verona (3)PBE Consulting, Milano (4)Direttore Dipartimento Salute Mentale, ASL Genova ABSTRACT Schizophrenia, with its typical chronic and relapsing course, is very burdensome, both clinically and economi- cally. Its pharmacological management relies on two main drug classes: the older, or typical, antipsychotics, which are quite effective on positive symptoms, but limited by low tolerability and poor efficacy on negative symptoms, and atypical antipsychotics, which are better tolerated and effective on a wider range of psychotic symptoms. In this article, the authors briefly discuss current management options for patients with schizophre- nia and highlight some unmet clinical needs in the field. After outlining the main clinical features shown by paliperidone ER, a novel antipsychotic, in its clinical development program, a decision analytic economic appraisal of its use in relapsing schizophrenic patients in Italy, as compared to the other available atypical an- tipsychotics, is presented. Under base-case assumption and after applying national costs and tariffs, the model predicts paliperidone ER to be associated with better clinical outcomes, expressed in terms of stable days, and lower costs; this means that paliperidone is dominant over the alternatives, according to the principles of econo- mic evaluation of healthcare technologies. One-way sensitivity analyses conducted on structural and cost para- meters indicated robustness of base-case estimates, which remain to be confirmed by “real world” national data. Keywords: schizophrenia, typical antipsychotics, atypical antipsychotics, paliperidone ER, cost-effectiveness analysis Analisi costo-efficacia di paliperidone ER nel trattamento delle ricadute della schizofrenia, nella prospettiva del Sistema Sanitario Nazionale italiano Patrizia Berto (1,2), Cristina Negrini (3), Luigi Ferrannini (4) Farmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(2): 95-108 Attualmente il trattamento farmacologi- co della schizofrenia si basa su due principali classi di farmaci: antipsicotici di 1a generazione (detti anche antipsicotici “tipici o convenzionali”), molto efficaci sui sintomi positivi (deliri, allucina- zioni, pensiero disorganizzato, comporta- mento disorganizzato), ma inefficaci su altre dimensioni della schizofrenia e caratteriz- zati da una scarsa tollerabilità (es. elevata incidenza di effetti extrapiramidali) [2, 3]; antipsicotici di 2a generazione (detti “ati- pici”), con efficacia paragonabile ai prece- denti sui sintomi positivi, ma caratterizzati da un’efficacia su un più ampio spettro di sintomi quali quelli negativi (ridotta emotività, appiattimento affettivo, apatia, anedonia, alogia), quelli affettivi e cogni- tivi e da un migliore profilo di tollerabilità neurologica rispetto ai tradizionali (minore propensione ad indurre effetti extrapirami- dali) [2, 3]. - - INTRODUZIONE La schizofrenia rappresenta un disturbo psi- chiatrico severo e invalidante. È una patologia con tendenza alla cronicizzazione, che insorge prevalentemente in età giovanile e che si ritie- ne causata da più fattori concomitanti (genetici, ambientali biologici, psicosociali). Le manifestazioni cliniche più frequenti sono sintomi psicotici (deliri, allucinazioni, pensiero e/o comportamento disorganizza- to), apatia, isolamento sociale e disturbi co- gnitivi. La schizofrenia colpisce circa l’1% della po- polazione (prevalenza lifetime) e mostra un’in- cidenza annuale di 0,2-0,4/1.000. È una patolo- gia estremamente gravosa sia per il paziente che per i suoi familiari: comporta conseguenze di disabilità a lungo termine assai rilevanti, il cui peso si riflette in termini di comorbilità medi- che e psichiatriche, ridotta funzionalità sociale, educazionale e occupazionale e, più in generale, peggiore qualità di vita [1]. Corresponding author Patrizia Berto patrizia.berto@pbe.it Analisi costo-efficacia di paliperidone ER nel trattamento delle ricadute della schizofrenia 96 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(2) Gli antipsicotici atipici vengono indicati dalla letteratura internazionale come la prima linea di trattamento per la maggior parte dei pazienti [4], anche se la letteratura stessa sug- gerisce una decisione terapeutica basata su una valutazione accurata del farmaco che presenti il miglior profilo rischio-beneficio a livello del singolo paziente [5-7]. Lo sviluppo degli antipsicotici di seconda generazione in effetti ha risolto solo parzialmen- te le problematiche di efficacia e di tollerabilità della terapia antipsicotica. I singoli antipsico- tici, infatti, anche all’interno della classe degli atipici, tendono a differenziarsi tra di loro sulla base del quadro degli eventi avversi: tra gli ef- fetti collaterali più rilevanti degli antipsicotici in generale, vi sono i sintomi extrapiramidali - i cosiddetti EPS (Extrapyramidal Symptoms) - che possono essere ad insorgenza acuta (qua- li acatisia, distonia, parkinsonismo) o ad in- sorgenza tardiva (come ad esempio discinesia tardiva), la sonnolenza e i disturbi del sonno, eventi avversi di tipo cardiovascolare, di tipo endocrinologico e dismetabolico [3]. L’aumento ponderale è un effetto indeside- rato frequente con i farmaci antipsicotici, sia di prima generazione sia soprattutto alcuni di seconda generazione (come ad es. clozapina e olanzapina) [8]. Gli effetti collaterali metabo- lici in pazienti trattati con antipsicotici atipici stanno ricevendo sempre più attenzione negli ultimi tempi [9], in considerazione anche della particolare vulnerabilità da questo punto di vista dei soggetti affetti da schizofrenia. Studi clinici ed epidemiologici indicano che i soggetti affetti da schizofrenia mostrano percentuali più elevate di aumento ponderale, obesità e diabete mellito rispetto a popolazioni di controllo, non escludendo che la sola presen- za di un disturbo mentale grave, come la schi- zofrenia, possa di per sé indurre alterazioni del metabolismo molto probabilmente legate anche ad associazioni di tipo genetico [8]. La persona affetta da una disturbo schizo- frenico, inoltre, presenta una maggiore preva- lenza di fattori di rischio di tipo cardiovascola- re collegati allo stile di vita (fumo, sovrappeso, mancanza di esercizio, abuso di alcool, dieta poco equilibrata) ed è pertanto importante va- lutare l’azione della terapia antipsicotica sui parametri metabolici [8]. La prevalenza della sindrome metabolica nei soggetti affetti da schizofrenia è pari al 42,6% nei maschi e al 48,5% nelle donne [10-12]. In Italia, i costi re- lativi alla sindrome metabolica sono stati quan- tificati in € 670 milioni/anno [13]. L’aumento del peso corporeo e le alterazioni metaboliche indotte da alcuni antipsicotici possono portare ad un aumento del rischio di diabete di tipo II e di patologie cardiovascolari con un notevo- le impatto sulla salute generale del paziente, sulla morbilità e mortalità e di conseguenza sulla spesa sanitaria. Recenti studi clinici e metanalisi hanno evi- denziato come, nonostante la disponibilità di numerose molecole, permangano a tutt’oggi nu- merosi problemi irrisolti nella gestione farma- cologica della malattia, prevalentemente legati a tollerabilità, efficacia e aderenza alla terapia, variabili tra loro strettamente correlate. Uno degli esempi più citati in tal senso deriva dallo studio CATIE (Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness), che ha arruolato quasi 1.500 pazienti affetti da schizofrenia [14]. Tale studio ha confrontato un antipsicotico di prima generazione, perfenazina, con gli atipici olanzapina, quetiapina, risperidone e ziprasido- ne. Un’elevata percentuale di soggetti, in media il 74%, ha abbandonato la terapia prima dei 18 mesi per inefficacia, effetti indesiderati o altro, con una percentuale elevata in tutti i gruppi (olanzapina 64%, perfenazina 75%, quetiapina 82%, risperidone 74%, ziprasidone 79%) È noto come la non adesione ai trattamenti aumenti il rischio di riacutizzazioni della sinto- matologia psicotica con necessità di riospedaliz- zazione e incremento dei costi sanitari. Il tutto è di ostacolo per le pratiche di riabilitazione e porta, inevitabilmente, a isolamento sociale, riduzione delle prospettive di reinserimento sociale e lavorativo e in definitiva a un peggio- ramento della qualità di vita [15]. Questi risultati clinici, insieme all’importan- za di una terapia individualizzata, consentono di affermare che gli attuali strumenti terapeutici non sono sufficienti a garantire il trattamento adeguato di ciascun paziente schizofrenico evi- denziando come sia auspicabile che lo psichia- tra abbia a disposizione il maggior numero di farmaci potenzialmente efficaci tra cui scegliere quello dal miglior profilo rischio-beneficio per il proprio paziente [14, 16]. Ecco perché sia pazienti che clinici sono alla continua ricerca di farmaci efficaci almeno quanto i precedenti ma con un quadro di tollerabilità migliore e una formulazione che possa migliorare la complian- ce del paziente [17]. Paliperidone ER Paliperidone è un nuovo antipsicotico atipi- co, sviluppato dalla Janssen Pharmaceutica: ap- provato da FDA (dicembre 2006) e dall’EMEA (giugno 2007), ha ottenuto l’AIC dalle Autorità Regolatorie Italiane (AIFA) nella formulazione orale a rilascio prolungato (ER: Extended Re- lease) [18]. Paliperidone compresse a rilascio prolungato (nome commerciale Invega®) è stato specificamente progettato al fine di coniugare i benefici della molecola paliperidone (svilup- pata a partire da risperidone per mantenerne la comprovata efficacia ma con un minimo meta- bolismo epatico) con i vantaggi di un innovativo sistema di rilascio osmoticamente controllato chiamato OROS (Osmotic-controlled Release Oral-delivery System) [17]. La molecola palipe- P. Berto, C. Negrini, L. Ferrannini 97© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(2) ridone è prevalentemente escreta a livello renale e, a differenza di altri antipsicotici, viene solo minimamente metabolizzata a livello epatico da- gli isoenzimi del citocromo P450, presentando pertanto scarse probabilità d’interazioni farma- cologiche. Tale caratteristica è particolarmente importante in quanto ne favorisce la manegge- volezza nel paziente schizofrenico che frequen- temente necessita di politerapia e spesso abusa di sostanze [19]. Grazie al minimo metabolismo epatico, inoltre, c’è una ridotta variabilità inte- rindividuale nelle concentrazioni plasmatiche legata al metabolismo del CYP2D6 (metabo- lizzatori estensivi e scarsi) e non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata [19]. Il sistema OROS (Figura 1) ha l’aspetto di una compressa di forma cilindrica: il nucleo interno, circondato da un rivestimento e da una membrana semi-permeabile, è composto da tre comparti di cui due contengono il farmaco e un terzo “di spinta” contenente componenti osmoticamente attivi; sulla parte convessa della compressa sono presenti due fori praticati con laser di precisione [17, 20]. In un ambiente acquoso, come quello del tratto gastrointestinale, il rivestimento si dissol- ve, l’acqua permea all’interno della compressa attraverso la membrana semipermeabile che regola la velocità di penetrazione dell’acqua e di conseguenza la velocità di emissione del principio attivo. I polimeri idrofilici del nucleo assorbendo l’acqua si rigonfiano e formano un gel contenente paliperidone che viene rilasciato attraverso i 2 fori praticati nella sommità della compressa [17]. La formulazione OROS® di Invega® è stata studiata per garantire un rilascio costante del principio attivo nell’arco di 24 ore, in manie- ra da: minimizzare le fluttuazioni della concentra- zione plasmatica del principio attivo ridu- cendo l’ampiezza del rapporto valle-picco, tipica delle formulazioni orali a rilascio im- mediato, mantenendola nel range terapeuti- co e minimizzando quindi potenzialmente il rischio di effetti collaterali [19]; consentire la monosomministrazione gior- naliera [19]; evitare la titolazione e quindi poter iniziare il trattamento a dosaggi terapeuticamente efficaci, favorendo la velocità di comparsa dell’effetto antipsicotico [19]. Il meccanismo per cui un farmaco antipsi- cotico con profilo farmacocinetico costante è in grado di massimizzare il rapporto tra effica- cia e tollerabilità è legato all’occupazione dei recettori D2: è risultato che il livello ottimale di occupazione di tali recettori è tra il 65% e l’80% [21]; più stabili sono le concentrazioni plasmatiche, minore è la probabilità che venga - - - superata la soglia di occupazione recettoriale dell’80% e quindi minore è la probabilità di effetti collaterali [9]. L’efficacia e la tollerabilità di paliperidone ER, nel trattamento della schizofrenia, sono state valutate in 5 studi clinici controllati, che hanno riguardato oltre 2.300 pazienti di 23 Paesi (SCH-301-302-303-304-305) (Tabella I). Gli studi pivotal (SCH-303, 304 e 305) [9, 22-23] erano studi di 6 settimane, in dop- pio cieco, placebo controllati, randomizzati, a dose fissa e comprendevano anche un braccio di trattamento con olanzapina 10 mg/die (pari alla DDD), come braccio per valutare la sensi- bilità. I risultati delle fasi di estensione in aperto a 52 settimane di questi tre studi [24] confer- mano le evidenze di efficacia e tollerabilità già rilevate a 6 settimane. Gli altri due studi della fase registrativa sono stati condotti l’uno nel- la popolazione anziana (con un disegno simile agli studi pivotal con l’eccezione della flessi- bilità del dosaggio, di un endpoint primario di sicurezza e tollerabilità, anziché di efficacia e della durata della fase di estensione pari a 24 settimane) [25], l’altro nella popolazione adulta schizofrenica per studiare l’effetto di paliperi- done ER sulla prevenzione delle ricadute [26]. Di questo studio è stata recentemente presentata la fase di estensione [27]. In aggiunta agli studi sopra riassunti sono stati recentemente presentati al 20th Annual US Psychiatric Mental Health Congress i risultati preliminari di uno studio di confronto prospet- tico, randomizzato, in doppio cieco, placebo controllato, della durata di 6 settimane, tra pali- peridone ER e quetiapina in pazienti acuti gravi che necessitano di ospedalizzazione [28]. Sulla base degli studi sopra descritti i prin- cipali vantaggi clinici osservati con l’utilizzo di Foro creato con il laser 1° comparto con il farmaco 2° comparto con il farmaco 3° comparto osmoticamente attivo Membrana semi-permeabile che controlla il tasso di rilascio Acqua Acqua Figura 1 Struttura del sistema OROS® Push-Pull™ Analisi costo-efficacia di paliperidone ER nel trattamento delle ricadute della schizofrenia 98 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(2) paliperidone ER nei pazienti schizofrenici com- prendono, da un punto di vista dell’efficacia: efficacia nel trattamento dei sintomi acu- ti della schizofrenia [29] con una rapida comparsa dell’effetto terapeutico (miglio- ramento della sintomatologia evidente già al 4° giorno di terapia) [30]; efficacia nel mantenere il controllo sinto- matologico con un trattamento continuativo come evidenziato dalle fasi di estensione [24, 27]; efficacia nel ritardare la comparsa di ricadu- te dopo un periodo di stabilizzazione [26]; miglioramento del funzionamento sociale e personale dei pazienti, misurato mediante la scala specifica e validata PSP (Personal and Social Performance scale) [29, 31]; positivo effetto sulla qualità del sonno, senza manifestazioni di sonnolenza diur- na [32]; superiore efficacia a breve termine rispetto a quetiapina nel trattamento di una riesacer- bazione acuta di schizofrenia [28]. Dal punto di vista della tollerabilità, alle dosi indagate negli studi clinici comprese tra 3 e 15 mg/die, paliperidone ER è risultato ben tollerato in soggetti adulti affetti da schizofrenia. In base ai dati attualmente disponibili, considerando il beneficio incrementale prodotto dalla dose di 15 mg in termini di efficacia, nonché l’aumen- to degli effetti collaterali, il range di dosaggio 3-12 mg si è rivelato quello che fornisce il pro- filo beneficio/rischio ottimale per la maggior parte dei pazienti, pertanto la dose di 15 mg non è stata registrata. In sintesi i risultati degli studi clinici hanno evidenziato le seguenti caratteristiche in termini di tollerabilità: in un’analisi di dati aggregati dei tre studi pivotal di 6 settimane la percentuale di even- ti avversi è risultata paragonabile a placebo alla dose raccomandata di 6 mg/die, compre- si EPS e aumento ponderale [29, 33]; cambiamenti nei livelli di lipidi, inclusi colesterolo totale, LDL, HDL e trigliceri- di erano bassi e paragonabili a placebo sia - - - - - - - - negli studi pivotal [29], che nelle fasi di estensione a lungo termine [24]; paliperidone ER si è dimostrato sicuro e ben tollerato anche in pazienti anziani affetti da schizofrenia [25]; bassa incidenza di eventi avversi correlati alla prolattina (1-2% sia nel gruppo place- bo che nei gruppi trattati con paliperidone ER 3-6-9-12 mg/die nei tre studi pivotal) [29], confermata anche nel lungo termine (1%) con l’eccezione dell’amenorrea (4%) nei soggetti che avevano ricevuto palipe- ridone ER in entrambe le fasi dello studio [19, 24]; come molti altri antipsicotici paliperidone ER può causare un incremento modesto del- l’intervallo QT corretto (QTc); negli studi registrativi sono stati osservati aumenti della frequenza cardiaca, ma l’incidenza di para- metri ECG al di fuori dei limiti clinicamente importanti è risultata simile ai soggetti del gruppo con placebo (nessun soggetto trattato con paliperidone ER negli studi pivotal ha mostrato un intervallo QTcLD > 500 msec) [33]; in più di 1.500 pazienti trattati a lungo termine con paliperidone ER non sono stati osservati episodi di torsione di punta né altri eventi avversi seri pro aritmici Paliperidone ER (Invega®) si configura per- tanto come un nuovo antipsicotico atipico orale che coniuga i vantaggi derivati dalla molecola stessa (ridotto metabolismo epatico e quindi scarso rischio di drug-drug interaction) a ca- ratteristiche proprie dell’innovativo sistema di rilascio (tecnologia OROS®) che, garantendo un rilascio controllato nelle 24 ore consente la monosomministrazione giornaliera, l’inizio del trattamento alla dose efficace, una riduzione delle concentrazioni picco-valle con i conse- guenti vantaggi in termini di tollerabilità e di compliance al trattamento [17]. Dal momento che il prodotto è stato intro- dotto sul mercato [18] nel nostro Paese, pre- sentiamo un’analisi farmacoeconomica per la valutazione dell’impatto della nuova molecola sul sistema di trattamento e gestione della schi- zofrenia nell’ambito del SSN Italiano. - - - Studio Descrizione Dosi di Invega® nella fase in doppio cieco Riferimento bibliografico Estensione in aperto Riferimento bibliografico SCH-301 Prevenzione delle ricadute in pazienti schizofrenici 3-15 mg/die dosi flessibili [26] 52 settimane [27] SCH-302 Tollerabilità ed efficacia in pazienti schizofrenici anziani 3-12 mg/die dosi flessibili [25] 24 settimane [25] SCH-303 Studio pivotal in pazienti schizofrenici in fase acuta 6-9-12 mg/die dosi fisse [22] 52 settimane [24] (dati aggregati) SCH-304 Studio pivotal in pazienti schizofrenici in fase acuta 6-12 mg/die dosi fisse [9] 52 settimane [24] (dati aggregati) SCH-305 Studio pivotal in pazienti schizofrenici in fase acuta 3-9-15 mg/die dosi fisse [23] 52 settimane [24] (dati aggregati) Tabella I Riassunto degli studi di fase 3 e delle fasi di estensione del programma di sviluppo clinico di paliperidone P. Berto, C. Negrini, L. Ferrannini 99© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(2) METODI È stata condotta un’analisi di costo-effica- cia nella prospettiva del SSN italiano mediante l’adattamento di un modello originariamente sviluppato negli Stati Uniti per la stima del costo medio per giorno stabile (stable days, intesi come periodo della malattia senza rica- dute), valutando 5 antipsicotici atipici: palipe- ridone ER, risperidone, olanzapina, quetiapina e aripiprazolo [34]. L’adattamento si è riferito sostanzialmente all’applicazione dei consumi e dei costi relativi al Sistema Sanitario Nazionale italiano. L’analisi include i costi sanitari diretti sostenuti per la gestione dei pazienti affetti da schizofrenia che hanno manifestato una recidi- va acuta. L’orizzonte temporale si estende per un anno dal momento di uno switch significa- tivo nella terapia antipsicotica del paziente con schizofrenia. Per favorire una maggiore comprensione, abbiamo riportato in Figura 2 uno schema del percorso terapeutico che inizia con la prescrizio- ne di uno degli antipsicotici atipici, in seguito a switch di un paziente schizofrenico, preceden- temente trattato. I “bracci” del percorso (Figura 2), identici per struttura per ogni farmaco va- lutato, differiscono per le probabilità associate a ognuno degli eventi clinici rappresentati. Il paziente assegnato a uno degli atipici ha una certa probabilità di interrompere il trattamento nelle prime sei settimane e di passare quindi al trattamento con un farmaco alternativo. Tra i pazienti che assumono il trattamento inizial- mente assegnato per le prime sei settimane, una quota non mostrerà una risposta clinica sod- disfacente e passerà ad altro farmaco, mentre la parte rimanente potrà o meno continuare il trattamento con l’atipico per l’intero anno preso in considerazione. Gli esiti clinici previsti sono la stabilizzazione dei pazienti (solo per coloro che non interrompono completamente la terapia farmacologica) oppure le ricadute, che possono comportare, o meno, l’ospedalizzazione. In funzione del farmaco scelto, la coorte di pazienti simulati ha dunque differenti possibi- lità di completare le prime 6 settimane di trat- tamento, di avere effetti positivi a 6 settimane, di continuare fino a 52 settimane, di passare ad altro atipico, di avere ricadute e di richiedere l’ospedalizzazione. Il modello non computa l’impiego di clo- zapina come switch dopo il trattamento con atipici (la clozapina è prevista in terza linea di trattamento, secondo la nota AIFA) in quanto in termini economici rappresenta una costante che andrebbe a sommarsi a ciascuno dei bracci, senza influenzare le performance relative degli atipici e quindi la loro comparazione. Input clinici I dati clinici di input si basano su un confron- to indiretto tra i 5 farmaci antipsicotici atipici orali considerati. Efficacia I dati di efficacia a 6 settimane, per ciascuno dei farmaci studiati e le relative fonti bibliogra- fiche sono riportati in Tabella II. Figura 2 Riproduzione grafica del modello Paziente con esacerbazione acuta di schizofrenia Paliperidone ER Risperidone Olanzapina Quetiapina Aripiprazolo Ricaduta senza ospedalizzazione Ricaduta con ospedalizzazione Stabile Continua la cura per 6 settimane Interrompe prima di 6 settimane Risponde a 6 settimane Non risponde e interrompe Continua per 1 anno Interrompe prima di 1 anno Passa ad un altro atipico orale Interrompe completamente Non risponde e interrompe Risponde a 6 settimane Interrompe completamente Ricaduta senza ospedalizzazione Ricaduta con ospedalizzazione Stabile Ricaduta senza ospedalizzazione Ricaduta con ospedalizzazione Ricaduta senza ospedalizzazione Ricaduta con ospedalizzazione Analisi costo-efficacia di paliperidone ER nel trattamento delle ricadute della schizofrenia 100 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(2) Farmaci a confronto Study Design Dosaggi Risultati ottenuti Risposta % al placebo Risposta % al farmaco Rif. bibliogr. Pazienti assegnati al farmaco attivo e al placebo Risperidone 4 settimane, pazienti con schizofrenia o disturbo schizoaffettivo ed esacerbazione acuta, vs. aripiprazolo 6 mg/die Diminuzione ≥30% dei PANSS da baseline a endpoint oppure CGI-I≤2 23,0% 40,0% [35] N RIS = 99 N PLC = 103 Olanzapina 6 settimane, pazienti con schizofrenia ed esacerbazione acuta 15±2,5 mg/die Diminuzione media tra il 20 e il 40% nella BPRS da baseline a endpoint 37,1% 57,0% [36] N OLZ = 65 N PLC = 62 Quetiapina 6 settimane, pazienti ospedalizzati con schizofrenia cronica o sub-cronica ed esacerbazione acuta 750 mg/die Diminuzione ≥30% nella BPRS in qualsiasi momento durante il trattamento 35,0% 49,0% [37] N QTP = 53 N PLC = 51 Aripiprazolo 4 settimane, pazienti con schizofrenia o disturbo schizoaffettivo ed esacerbazione acuta, confronto con risperidone 20 e 30 mg/die Diminuzione ≥30% dei PANSS da baseline a endpoint oppure CGI-I≤2 23,0% 38,0% [35] N ARI = 202 N PLC = 103 Paliperidone ER 6 settimane, pazienti con schizofrenia ed esacerbazione acuta 3-6-9-12 mg/die Diminuzione ≥30% dei PANSS da baseline a endpoint 27,4% 50,8% Dati aggregati studi pivotal N PAL = 842 N PLC = 351 Tabella II Tassi di risposta del placebo e degli atipici nei trial selezionati NB: non vi sono studi clinici pubblicati che abbiano confrontato direttamente le varie opzioni di trattamento I dati di efficacia di paliperidone ER de- rivano dall’analisi aggregata dei dati ottenuti attraverso tre studi pivotal, condotti in doppio cieco con criteri di inclusione ed endpoint clinici omogenei. L’analisi degli studi pivotal in doppio cieco evidenzia nel caso di paliperidone ER un miglioramento statisticamente significativo ri- spetto al placebo, evidente già dalla 4a giornata di trattamento (p < 0,05) e che tende ad incre- mentare fino alla fine delle 6 settimane previste nello studio (p < 0,05) (Figura 3) [30]. La risposta clinica, definita come una dimi- nuzione di almeno il 30% del punteggio totale della PANSS, viene raggiunta nella 2a setti- mana, con successivo ulteriore miglioramento (Figura 4) [30]. Interruzioni del trattamento ed eventi avversi Le percentuali d’interruzione, imputate nel modello ad olanzapina, risperidone e quetiapi- na, derivano dallo studio CATIE [14], mentre per aripiprazolo (non incluso nello studio CA- TIE e nel Dossenbach [38]) e per paliperidone ER, per cui al momento dell’elaborazione del modello non erano disponibili pubblicazioni di confronto diretto con altri antipsicotici atipici orali, sono stati cautelativamente impiegati i dati di quetiapina (Tabella III). Gli altri dati clinici imputati nel modello, ovvero gli eventi avversi extrapiramidali (EPS) trattati e le percentuali di incremento ponderale, a 52 settimane, come da Tabella IV, derivano ancora dallo studio CATIE [14] per olanzapina, risperidone e quetiapina; per aripiprazolo sono stati impiegati i dati di quetiapina. Figura 4 Percentuale di pazienti che raggiungono la risposta clinica (miglioramento ≥30% del punteggio totale PANSS dal baseline) [30] * p < 0,05 tutte le dosi tranne 6 mg; ** p <0,05 tutte le dosi P az ie nt i ( ) % Giorni 0 8 15 22 43 Placebo (N=351) Paliperidone ER 3 mg Paliperidone ER 6 mg 29 36 0 20 40 60 50 30 10 Paliperidone ER 9 mg Paliperidone ER 12 mg 4 * ** ** ** ** Figura 3 Variazioni del punteggio totale della PANSS ai diversi tempi di rilevazione [30] M ed ie ai m in im iq ua dr at i Giorni -24 -20 -16 -12 -6 -2 0 0 8 15 22 43 -10 Placebo (N=351) Paliperidone 3 mg (N=123) Paliperidone 6 mg (N=233) 29 36 -4 -8 -14 -18 -22 Paliperidone 9 mg (N=245) Paliperidone 12 mg (N=240) 4 M iglioram enti Va ri az io ne da lb as el in e (± S E ) P. Berto, C. Negrini, L. Ferrannini 101© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(2) Per paliperidone ER, in relazione all’incre- mento ponderale, il dato utilizzato è relativo alle fasi di estensione in aperto, a 52 settimane degli studi pivotal [24], e per gli EPS trattati, il dato è relativo al braccio 6 mg [39]. Anche i dati relativi alla durata media della permanenza in trattamento con il primo e con il secondo atipico, dopo eventuale switch (per inefficacia o scarsa tollerabilità) (Tabella V) derivano dallo studio CATIE [14] e sono omo- geneamente applicati a tutti i farmaci presenti nello studio, tuttavia differiscono per le per- centuali di persistenza in terapia a 6 settimane, come già evidenziato in precedenza. Il modello prevede che la scelta del nuovo farmaco che assumerà il paziente sulla base del- lo switch sia stata determinata sulla base delle quote di mercato a quantità degli antipsicotici atipici attualmente commercializzati in Italia. Tali quote sono state calcolate sulla base del- le dosi giornaliere prescritte (PDD – Prescribed Daily Doses), nella sola diagnosi di schizofre- nia, secondo quanto riportato da IMS-Italia per dicembre 2007) (Tabella VI) [40]. Input economici Sulla base della letteratura pubblicata e della pratica clinica italiana, ad ognuna delle condi- zioni cliniche previste dal modello (paziente stabile; ricaduta con ricovero; ricaduta senza ri- covero; aumento ponderale; EPS, ovvero sinto- mi extrapiramidali, trattati) è stato associato un consumo di risorse del SSN (Tabella VII). Tali consumi sono stati poi valorizzati sulla base di tariffe o costi unitari riportati in letteratura. Nello scenario di base, il costo dei farmaci (Tabella VIII) è stato calcolato, valorizzando la DDD (Defined Daily Dose) in base ai prezzi in vigore al 1° marzo 2008, data di pubblicazione del Nuovo Prontuario Terapeutico Nazionale, per le molecole già in commercio, e al prezzo negoziato al netto degli sconti dovuti alle deter- minazioni AIFA 2006 per paliperidone ER. Sono state successivamente realizzate al- cune analisi di sensibilità, con l’obiettivo di verificare l’influenza di alcuni importanti para- metri sul risultato finale di costo-efficacia, si- multaneamente per tutte le alternative studiate, in particolare: l’effetto del dosaggio è stato testato appli- cando le medie modali dei dosaggi riportati rispettivamente dallo studio CATIE [14] per olanzapina, risperidone e quetiapina e dalle fasi di estensione in aperto, a 52 settimane, degli studi pivotal per paliperidone ER [24] e da uno studio in aperto di 52 settimane per aripiprazolo [7]; l’effetto interruzione del trattamento è stato valutato applicando una variazione del +/- 30% alle quote di interruzione della terapia a 12 mesi (Tabella III), per tutti i farmaci studiati; - - Molecola Tassi di interruzione del trattamento a 6 settimane Tassi di interruzione del trattamento a 12 mesi Valore (%) Rif. bibliogr. Valore (%) Rif. bibliogr. Risperidone 15,0 [14] 30,5 [38] Olanzapina 15,0 [14] 17,8 [38] Quetiapina 18,0 [14] 42,1 [38] Aripiprazolo 18,0 Come quetiapina 42,1 Come quetiapina Paliperidone ER 18,0 Come quetiapina 42,1 Come quetiapina Tabella III Tassi di interruzione del trattamento con atipici a 6 settimane e 12 mesi Molecola Pazienti con EPS* (%) Pazienti con aumento di peso (%) Riferimento bibliografico Risperidone 9,0 14,0 CATIE, 2005 [14] Olanzapina 7,0 30,0 CATIE, 2005 [14] Quetiapina 3,0 16,0 CATIE, 2005 [14] Aripiprazolo 3,0 16,0 Come quetiapina Paliperidone ER 9,0** 15,0*** [39]** Tabella IV Tassi di sintomi extrapiramidali trattati (EPS) e aumento di peso a 52 settimane * EPS: Treated Treatment Emergent EPS cioè EPS (sia nel braccio paliperidone ER che per gli altri farmaci) comparsi a seguito di terapia farmacologica e trattati con farmaci anticolinergici ** Si tratta del dato relativo a “treatment emergent EPS” nel braccio paliperidone ER 6 mg tratto dal Riassunto delle Caratteristiche di Prodotto, Invega® - USA *** Tratto da fase di estensione a 52 settimane degli studi pivotal [24] l’effetto prezzi è stato valutato consideran- do, per tutti i farmaci, i prezzi in vigore a gennaio 2006 (senza tener conto degli sconti temporanei applicati a seguito delle succes- sive determinazioni AIFA). - Condizioni cliniche previste nel modello Primo atipico (mesi) Secondo atipico dopo switch (mesi) Pazienti che rispondono e continuano per 1 anno 12,0 0,0 Pazienti che rispondono e successivamente passano ad altro farmaco 9,0 3,0 Pazienti che rispondono e successivamente interrompono completamente 9,0 0,0 Pazienti che non rispondono e passano ad altro farmaco 2,0 10,0 Pazienti che non rispondono e interrompono completamente 2,0 0,0 Pazienti che interrompono a 6 settimane e passano ad altro farmaco 1,0 6,0 Pazienti che interrompono completamente a 6 settimane 1,0 0,0 Tabella V Tempo all’interruzione del trattamento con la terapia iniziale e con il farmaco sostitutivo in un anno [14] Analisi costo-efficacia di paliperidone ER nel trattamento delle ricadute della schizofrenia 102 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(2) RISULTATI Scenario di base Le Tabelle IX e X riportano i principali ri- sultati clinici stimati dal modello alimentato con i dati relativi allo scenario di base. Per quanto riguarda l’endpoint primario della simulazione, ovvero il numero medio di giornate senza ricadute (stable days) per pazien- te, il modello stima che paliperidone ER è asso- ciato al risultato migliore, benché le differenze tra gruppi siano esigue, inferiori ai due giorni sulle 52 settimane. La Tabella XI riporta il costo medio per pa- ziente per braccio, distinto e dettagliato in costi di trattamento (che comprendono il trattamento Molecola Quota di mercato (%) Riferimento bibliografico Risperidone 31,0 [40] Olanzapina 39,0 [40] Quetiapina 23,0 [40] Aripiprazolo 7,0 [40] Paliperidone ER 0,0 Non ancora in commercio a dicembre 2007 Tabella VI Quote di mercato dei farmaci a confronto sulla base delle PDD (dicembre 2007) Tabella VII Utilizzo di risorse e costi unitari Tipologia di risorse In pazienti stabili (per mese) In pazienti con ricaduta con ricovero In pazienti con ricaduta no ricovero In pazienti con aumento ponderale In pazienti con EPS Costo unitario (€) Riferimento bibliografico Intra-ospedaliero Giornate di ricovero - 10,10 - - - 317,80 [41] Accessi Day hospital - 1,25 2,50 - - 317,80 [41] Visite Pronto Soccorso - 1,00 1,00 - - 20,66 [42] Extra-ospedaliero Medico di base 1,0 1,00 2,00 2,00 1,00 16,10 [43] Visite psichiatriche 1,5 2,00 4,00 2,50 1,00 64,52 [41] Assistenza domiciliare - 2,75 5,50 - - 11,41 [41] Terapia di gruppo 0,5 1,50 3,00 5,00 - 133,79 [41] Nutrizionista - - - 2,50 - 20,66 [42] con il primo atipico e il trattamento dopo switch, nonché il costo dei farmaci utilizzati per curare gli eventi avversi extrapiramidali), costi dovuti alle ricadute (distinti in ricadute con e senza ri- covero), costi dovuti ai periodi in cui il paziente è stabilizzato (inteso come assenza di ricadute) e infine i costi delle reazioni avverse (EPS e aumento ponderale, considerando le visite e gli accessi in ospedale). Dal punto di vista economico, il modello prevede che paliperidone ER sia associato ai minori costi medi per paziente. In altri termini, nello scenario di base, il mo- dello stima che paliperidone ER risulti dominante dal punto di vista farmacoeconomico, ossia asso- ciato a migliori esiti clinici e contemporaneamente a costi minori rispetto alle alternative confrontate. Conseguentemente, paliperidone ER è caratteriz- zato anche dal miglior rapporto di costo-efficacia, ovvero al minor costo medio per giornata stabile, come riportato in Tabella XII, che indica i risultati previsti su una coorte di 100 pazienti. Analisi di sensibilità La prima analisi di sensibilità è stata con- dotta considerando per paliperidone ER la dose media modale delle fasi di estensione in aperto a 52 settimane di 10,1 mg/die e per gli altri far- maci i dati degli studi pubblicati. Nonostante Tabella VIII Dose degli atipici e prezzo SSN per DDD (scenario base) in vigore dal 5 aprile 2008 per paliperidone ER e dal 1° marzo 2008 per gli altri farmaci Molecola €/mg DDD (mg) €/DDD Risperidone 0,26 5 1,32 Olanzapina 0,30 10 3,04 Quetiapina 0,01 400 2,41 Aripiprazolo 0,20 15 3,04 Paliperidone ER 0,53 6 2,89 P. Berto, C. Negrini, L. Ferrannini 103© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(2) Paliperidone ER Risperidone Olanzapina Quetiapina Aripiprazolo % pazienti che non interrompono la terapia iniziale 22,6% 24,4% 30,8% 18,2% 18,6% % pazienti che interrompono la terapia iniziale 77,4% 75,6% 69,2% 81,8% 81,4% N° giorni senza terapia/paz/gruppo 112,3 115,4 107,5 122,0 121,0 N° giorni di terapia/paz/gruppo Primo atipico Secondo atipico dopo switch 252,7 159,2 93,5 249,6 153,1 96,5 257,5 164,3 93,2 243,0 138,7 104,3 244,0 140,9 103,1 Tabella IX Esiti clinici a 52 settimane: interruzioni di terapia (scenario base) Paliperidone ER Risperidone Olanzapina Quetiapina Aripiprazolo % pazienti con ricadute con ricovero 32,9% 35,4% 33,7% 36,0% 35,7% % pazienti con ricadute senza ricovero 38,2% 40,3% 39,1% 40,5% 40,3% N° medio di ricadute/paz/gruppo Ricadute con ricovero Ricadute senza ricovero 2,1 0,7 1,4 2,1 0,7 1,4 2,0 0,7 1,3 2,2 0,8 1,4 2,2 0,8 1,4 N° medio di giorni di ricaduta/paz/gruppo Ricadute con ricovero Ricadute senza ricovero 16,6 8,4 8,2 18,0 9,2 8,7 16,9 8,7 8,2 18,5 9,5 9,0 18,3 9,4 8,9 N° giorni stabili/paz/gruppo 348,4 347,0 348,1 346,5 346,7 Tabella X Esiti clinici a 52 settimane: ricadute (scenario base) Paliperidone ER Risperidone Olanzapina Quetiapina Aripiprazolo Costi totali/paz/gruppo 8.928 9.206 9.170 9.515 9.529 Costi del trattamento Primo atipico Secondo atipico dopo switch Trattamento EPS 684 460 221 3 477 201 273 3 681 500 180 2 580 335 245 1 668 428 238 1 Costo delle ricadute Con ricovero Senza ricovero 5.943 3.348 2.595 6.436 3.663 2.773 6.051 3.436 2.616 6.628 3.757 2.872 6.556 3.713 2.843 Costo dei giorni stabilizzati 2.157 2.157 2.157 2.157 2.157 Costo delle reazioni avverse Costo di EPS Costo dell’aumento ponderale 147 10 137 138 10 128 282 8 274 150 3 146 150 3 146 Tabella XI Esiti economici a 52 settimane: costi per tipologia (scenario base – valori in Euro) tale dosaggio sia di gran lunga superiore alla dose raccomandata dal Riassunto Caratteristi- che di Prodotto (6 mg/die) paliperidone ER si conferma più costo-efficace rispetto a tutti gli atri atipici, come illustrato in Tabella XIII. Una seconda analisi di sensibilità è stata ef- fettuata facendo variare la percentuale di inter- ruzione delle terapie del +/- 30% per valutarne gli effetti sui relativi valori di costo-efficacia. Come illustrato alla Tabella XIV, i valori di costo per giornata stabile variano solo margi- nalmente, per tutti i prodotti analizzati e pali- peridone ER si riconferma come terapia con il migliore rapporto costo-efficacia. Infine, una ulteriore analisi di sensibilità ha valutato l’effetto dei prezzi: per tutti i farmaci Analisi costo-efficacia di paliperidone ER nel trattamento delle ricadute della schizofrenia 104 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(2) Molecola Costo per 100 pazienti (€) Esito clinico per 100 pazienti (giorni stabili) Rapporto C/E (€/giorni stabili) Risperidone 920.582 34.704 26,53 Olanzapina 916.980 34.811 26,34 Quetiapina 951.461 34.650 27,46 Aripiprazolo 952.922 34.670 27,49 Paliperidone ER 892.824 34.840 25,63 Tabella XII Rapporto costo-efficacia (scenario base) Molecola Dose (mg) €/dose Rapporto C/E (€/giorni stabili) Risperidone 3,9 2,50 27,00 Olanzapina 20,1 6,43 27,88 Quetiapina 543,4 4,35 28,28 Aripiprazolo 22 4,69 28,48 Paliperidone ER 10,1 5,39 26,91 Tabella XIII Rapporto costo-efficacia (analisi di sensibilità sui dosaggi) analizzati si è considerato il prezzo al lordo degli sconti SSN contrattati tra l’AIFA e i produttori. I risultati sono presentati nella Tabella XV. Per risperidone, il prezzo considerato è relativo a prima dell’ingresso del generico. Anche in quest’ultimo caso, paliperidone ER emerge come più costo-efficace rispetto alle alternative. La sintesi dei valori di costo- efficacia relativi allo scenario base e alle analisi di sensibilità è riportata nella Figura 5. DISCUSSIONE E CONCLUSIONI La schizofrenia è una patologia mentale dal decorso tendenzialmente cronico e caratteriz- zato da frequenti ricadute, trattate in Italia con ricoveri in reparti ospedalieri (Servizio Psichia- Molecole Interruzione trattamento a 52 sett. (%) C/E con interruzione (€/giorni stabili) Interruzione trattamento a 52 sett. (%) C/E con interruzione (€/giorni stabili) Interruzione trattamento a 52 sett. (%) C/E con interruzione (€/giorni stabili) -30% -30% Scenario base Scenario base +30% +30% Risperidone 21,35 26,54 30,50 26,53 39,65 26,52 Olanzapina 12,46 26,36 17,80 26,34 23,14 26,32 Quetiapina 29,47 27,49 42,10 27,46 54,73 27,43 Aripiprazolo 29,47 27,52 42,10 27,49 54,73 27,45 Paliperidone ER 29,47 25,67 42,10 25,63 54,73 25,59 Tabella XIV Rapporto costo-efficacia (analisi di sensibilità sul tasso di interruzione del trattamento) trico di Diagnosi e Cura, SPDC) o in centri resi- denziali di varia intensità assistenziale (Centro Residenziale di Terapie Psichiatriche, CRT; Co- munità Protetta, CP; Centro Diurno, CD). La schizofrenia comporta un onere clinico, sociale ed economico elevato sul paziente, la sua famiglia e la società in generale. L’elevato costo è riconducibile a una serie di fattori, tra i quali la prevalenza relativamente ele- vata, l’insorgenza in età giovanile, la persistenza della sintomatologia, talvolta anche a fronte di un trattamento ottimale, i frequenti rifiuti della terapia, la disabilità funzionale prolungata e gli scarsi livelli occupazionali [44]. A ciò si aggiun- ge l’effetto sui costi generato dalla scarsa effica- cia delle terapie [45], dagli eventi avversi [46] e dalla parziale o mancata compliance [47-49]. Elevati tassi di compliance parziale sono infatti associati a maggiori ospedalizzazioni e maggiori probabilità di cambiamento o aumento della pre- scrizione, generando un 54,5% in più di costi di gestione [50]. Gli utilizzatori irregolari di terapie antipsicotiche hanno tassi più elevati di ospeda- lizzazione (42% vs. 20%), durata maggiore del ricovero (16 vs. 4 giorni) e costi più elevati di ricovero (3.992 USD vs. 1.048 USD) rispetto agli utilizzatori regolari [51]. Più in generale, il ricorso alle ospedalizzazioni appare essere uno dei principali vettori di costo di questa ma- lattia [51-52]. Dati nord-americani non recenti indicano un costo sociale dovuto alle ricadute dei sintomi psicotici nell’ordine di almeno 2,3 mld USD [53]. Uno studio Medicaid su 4.325 pazienti ambulatoriali ha mostrato che una in- terruzione del trattamento tra 11 e 30 giorni è associata ad un aumento del rischio di ricovero con OR=2,81 e una interruzione superiore a 30 giorni con un OR=3,96 [45]. Una review su 12 articoli che hanno analiz- zato il costo della non-compliance nella schi- zofrenia conclude che “esiste una relazione certa tra compliance e costo economico della schizofrenia; minori percentuali di compliance conducono a più elevati costi di trattamento” [54]. Meriterebbero inoltre un approfondimento i costi indiretti generati dalla scarsa funzionalità sociale dei soggetti, dalla necessità di supporto P. Berto, C. Negrini, L. Ferrannini 105© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(2) alle famiglie, dalle stesse perdite di produttività da parte dei familiari, oltre ai costi indotti per la comunità a livello del sistema giudiziario e e di assistenza sociale [44, 55]. Dai dati emersi, paliperidone ER si qualifi- ca come una valida alternativa agli altri atipici poiché mostra un profilo di efficacia e tollera- bilità migliore (che nello studio si quantifica in un numero maggiore di giorni stabili) e un livello di costi inferiore per paziente, calcolato come effetto economico ad 1 anno. Il migliore rapporto di costo-efficacia per paliperidone ER, calcolato sulla base dell’ipotesi di impiego de- gli atipici a dosaggi giornalieri pari alla DDD, è stato peraltro confermato dalle analisi di sensibi- lità, sia considerando l’impiego dei farmaci alle dosi medie/modali riportate dai lavori scientifici a 52 settimane, sia nella ipotesi conservativa di un peggioramento dei tassi di interruzione della terapia, sia infine utilizzando i prezzi in vigore al lordo degli sconti SSN. I risultati, in sostanza, indicano che i van- taggi clinici dimostrati nei trial possono essere ottenuti senza incremento di costi da parte del SSN, se non con un risparmio netto di risorse. Trattandosi di dati clinici registrati in condizioni sperimentali e di risultati economici basati su un modello sviluppato per l’ambito di cura nord- americano, adattato poi alla realtà italiana con l’applicazione dei consumi e dei costi SSN alle ipotesi introdotte dagli autori del modello origi- nale - che presenta pertanto aspetti metodologici particolari, non esenti da bias - le presenti con- clusioni circa il ruolo di paliperidone ER nella terapia dei pazienti italiani con schizofrenia do- vranno essere confermate da dati osservazionali ottenuti dalla pratica clinica quotidiana. DISCLAIMER Il presente studio è stato supportato da Janssen-Cilag Spa. Tabella XV Rapporto costo-efficacia (analisi di sensibilità sull’effetto prezzi) Molecole DDD €/DDD Rapporto C/E (€/giorni stabili) Risperidone 5 mg 2,63 27,17 Olanzapina 10 mg 3,20 26,64 Quetiapina 400 mg 2,79 27,80 Aripiprazolo 15 mg 3,20 27,73 Paliperidone ER 6 mg 3,20 25,92 Figura 5 Sintesi dei risultati di costo-efficacia (scenario base e analisi di sensibilità - S1, S2, S3 -) Scenario base = prezzi attuali del SSN e dose die come DDD S1 = prezzi attuali del SSN e dose die da studi clinici (cfr. testo per i dettagli) S2 = prezzi attuali del SSN, dose die come DDD e variazione +/-30% nelle percentuali di interruzione di terapia S3 = dose die come DDD e prezzi al lordo degli sconti SSN 24,00 24,50 25,00 25,50 26,00 26,50 27,00 27,50 28,00 28,50 29,00 Scenario base DDD S1 dosaggi S2 % interruzioni -30% S2 % interruzioni +30% S3 prezzi C os ti ( ) Risperidone Olanzapina Quetiapina Aripiprazolo Paliperidone ER Analisi costo-efficacia di paliperidone ER nel trattamento delle ricadute della schizofrenia 106 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(2) BIBLIOGRAFIA 1. 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