S. Iannazzo, L. Pradelli, O. Zaniolo 125© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(3) RICERCA ORIGINALE (1)AdRes Health Economics & Outcomes Research, Torino ABSTRACT Objective: to evaluate pharmacoeconomic implications of the use of valsartan, an angiotensin II antagonist in addition to standard therapy for the treatment of chronic congestive heart failure (CHF). Methods: the study was conducted performing cost-utility and budget impact (B.I.) analyses by means of a cohort simulation based on a probabilistic Markov model and projecting 23-months follow-up results in the Val-HeFT trial study over a 10-years time horizon. The model included four states (class NYHA I, II and III and death), and had a cycle of 1 year. Two probabilistic simulations (varying first patients parameters and af- ter model parameters) were performed using WinBUGS, a software for bayesian analysis. The distributions of patients parameters (sex, age, use of ACE inhibitors) corresponding to Val-HeFT inclusion criteria in the simu- lated population were derived from the Italian CHF patients population. Individual mortality was derived from general mortality by adjusting with a NYHA state-specific HR, and the probability of changing NYHA class from Val-HeFT. Costs were calculated in the perspective of the Italian NHS and account for drugs and CHF hospitalizations. Quality of life weights were obtained by elaborating published HRQoL data of CHF patients. A 3.5% annual discount rate was applied; probabilistic sensitivity analysis was performed on each parameter using original-source 95% CI, or a ±10% range where it was unavailable. Results: in the 10 years horizon, patients were estimated to live an average of 4.4 years or 3.2 QALYs, with slight increases in the valsartan group. In this group, hospitalizations are predicted to be sensitively reduced and overall costs decreased by about 500 €/pz. In subgroup analysis, valsartan loses dominance in NYHAII and ACE-using patients, for which ICURs are 17,330 and 27,000 €/QALY, respectively. B.I. analysis predicts a saving of about 172 millions €. Conclusions: valsartan in addition to standard therapy is predicted to be a cost/effective strategy for Italian patients with mild-to-severe CHF and cost-saving from the perspective of the NHS. Keywords: valsartan, chronic congestive heart failure, cost-utility, budget impact, Italy Valutazione farmacoeconomica dell’utilizzo di valsartan nella terapia dello scompenso cardiaco in Italia Sergio Iannazzo (1), Lorenzo Pradelli (1), Orietta Zaniolo (1) Farmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(3): 125-135 (vasocostrizione, ipertensione), renali (ritenzio- ne di liquidi) e neuro-ormonali responsabile delle manifestazioni cliniche del paziente con scompenso cardiaco. Le principali linee guida per il trattamento farmacologico dello scompenso cardiaco [1-3] raccomandano come terapia di prima linea la somministrazione di ACE-inibitori, o di antago- nisti dei recettori per l’angiotensina II nel caso in cui i primi non siano tollerati, per pazienti con LVEF (frazione di eiezione ventricolare sinistra) ridotta (< 40-45%), indipendentemente dalla presenza di sintomi. In presenza di edema polmonare o periferico è inoltre raccomandata l’associazione con terapia diuretica e l’aggiun- ta di betabloccante nei pazienti con scompenso sintomatico di classe NYHA (New York Heart Association) II-IV (Tabella I). INTROduzIONE La regolazione di gittata cardiaca, ritorno venoso e distribuzione del flusso di sangue ai tessuti è complessa e sotto il controllo di fattori cardiaci, vascolari, renali e di sostanze ad azione neuro-ormonale. Questi meccanismi sono in grado di far fron- te ad aumenti del fabbisogno e/o a riduzione dell’efficienza cardiaca con una serie di rispo- ste compensatorie. Tuttavia, se la causa dello squilibrio non viene rimossa, come avviene in gran parte delle cardiopatie che compromettono la funzionalità dei ventricoli destro o sinistro e nella patologia ipertensiva cronica, nel lungo termine tali adattamenti compensatori, pur non risultando sufficienti, cronicizzano e si assiste al caratteristico pattern di risposte cardiache (rimodellamento del miocardio), emodinamiche Corresponding author Sergio Iannazzo s.iannazzo@advancedresearch.it Valutazione farmacoeconomica dell’utilizzo di valsartan nella terapia dello scompenso cardiaco in Italia 126 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(3) La somministrazione di glicosidi cardiaci è indicata in pazienti con fibrillazione atriale; l’associazione di ACE-inibitore e di antagonista dei recettori per l’angiotensina II è invece indi- cata nei pazienti con sintomatologia persistente nonostante l’adozione della strategia terapeutica raccomandata. Fra gli antagonisti dei recettori per l’angiotensina II, valsartan ha dimostrato, in grandi trial randomizzati in doppio cieco, di essere efficace nella riduzione della morbilità cardiovascolare dei soggetti con scompenso cardiaco congestizio. Nel trial randomizzato Val-HeFT (Valsartan in Heart Failure Trial) [4, 5], condotto su un totale di 5.010 pazienti con scompenso cardiaco di classe NYHA II, III o IV, valsartan ha significativamente ridotto il numero di pazienti ospedalizzati per insufficien- za cardiaca rispetto a placebo (entrambi in ag- giunta alla terapia standard per lo scompenso); il farmaco ha inoltre migliorato la distribuzione dei pazienti nelle classi NYHA, la frazione di eiezione ventricolare, diversi segni e sintomi correlati allo scompenso cardiaco e la qualità di vita dei pazienti, sempre rispetto a placebo. Dal punto di vista farmacoeconomico il co- sto del farmaco potrebbe, quindi, essere com- pensato dalla riduzione dei ricoveri e dal gua- dagno in termini di qualità e durata della vita residua. Appare, infatti, chiaro come in tutti i paesi sviluppati i costi relativi ai ricoveri ospe- dalieri rappresentino la quota più rilevante nella spesa per la gestione della malattia. In Italia, in particolare, non esistono dati epidemiologici e di consumo di risorse per lo scompenso cardia- co su scala nazionale, ma l’analisi integrata sui database amministrativi di Marche, Friuli Ve- nezia Giulia, Sicilia, Basilicata, della Provincia Autonoma di Bolzano e di due ASL lombarde, Pavia e Monza, pubblicata in una recente Con- sensus Conference patrocinata dall’Associazio- ne Nazionale Medici Cardiologi Ospedalieri (ANMCO) [1], ha riportato come, in media, circa l’80% dei costi dello scompenso cardiaco siano riconducibili ai ricoveri ospedalieri. Nonostante la chiara rilevanza economica del problema dello scompenso cardiaco (respon- sabile dell’1-2% della spesa sanitaria totale nei paesi industrializzati), le analisi pubblicate per studiare il profilo farmacoeconomico dei dif- ferenti trattamenti sono relativamente poche; in particolare solo due hanno riguardato il val- sartan [6, 7]. Il primo studio [6] ha esaminato il costo sanitario dei pazienti arruolati nel Val- HeFT, rivelando un costo medio per paziente di $ 9.008 nel gruppo valsartan e di $ 8.464 nel gruppo placebo durante i 23 mesi dello studio. In altri termini, l’incremento di costo dovuto al farmaco è quasi compensato (differenza media di $ 545) dal risparmio legato ai ricoveri ospe- dalieri nei 23 mesi del trial. Il secondo studio [7] rappresenta l’unico tentativo di estrapolazione dei risultati del Val- HeFT nel medio termine, e su un campione della popolazione generale, disponibile in letteratu- ra. Si tratta di un’analisi di impatto sul budget di un ipotetico piano sanitario americano che valuta il trattamento con valsartan in aggiunta al trattamento standard nella coorte di pazienti con scompenso cardiaco che non assume ACE- inibitori. I risultati di questa analisi non sono direttamente trasferibili alla realtà italiana e, inoltre, sono limitati al sottogruppo di pazienti non in terapia con ACE-inibitori, ma forniscono un’importante indicazione, rivelando, per una coorte di 1.207 pazienti, un risparmio com- plessivo di oltre $ 675.000 all’anno ottenibile grazie al farmaco. Scopo del presente studio è la valutazio- ne farmacoeconomica dell’uso di valsartan in aggiunta al trattamento standard, rispetto a quest’ultimo da solo, nella terapia dello scom- penso cardiaco in Italia. La valutazione è stata condotta mediante l’analisi di costo-utilità e di impatto sul budget del servizio sanitario nazio- nale e regionale per tramite di un modello di simulazione farmacoeconomica che permette la proiezione sulla popolazione italiana e nel medio-lungo termine (10 anni) dei risultati dello studio Val-HeFT. MATERIALI E METOdI Struttura e tipo di simulazione La tecnica che abbiamo adottato per lo svi- luppo del modello di simulazione farmacoeco- nomica è stata quella della catena di Markov. I modelli di Markov sono caratterizzati da un in- sieme di stati che nel loro complesso descrivono in maniera esauriente gli aspetti principali della patologia che si intende simulare. La coorte di pazienti della simulazione viene inizialmente distribuita tra gli stati e l’evoluzione temporale di questa distribuzione, funzione delle probabi- lità di transizione tra gli stati, permette la simu- lazione del decorso della patologia. Mediante i modelli di Markov è possibile ottenere due livelli di simulazione: la simulazione determi- nistica (o cohort simulation o di primo livello) e la simulazione probabilistica (o simulazione Tabella I Classificazione New York Heart Association Classe Descrizione NYHA I Pazienti cardiopatici ma senza alcuna limitazione dell’attività fisica o che comunque possono svolgere senza alcun disturbo la loro attività ordinaria NYHA II Pazienti con lieve limitazione dell’attività fisica che accusano sintomi (dispnea, dolore anginoso, palpitazione, affaticamento) soltanto dopo un’attività superiore a quella ordinaria NYHA III Pazienti con marcata limitazione dell’attività fisica, che non hanno disturbi solo a riposo, ma che accusano disturbi anche dopo lievi gradi di attività ordinaria NYHA IV Pazienti incapaci di qualunque attività fisica che accusano disturbi anche a riposo S. Iannazzo, L. Pradelli, O. Zaniolo 127© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(3) Monte Carlo o di secondo livello). Nel primo caso si calcola sostanzialmente la media della distribuzione dei pazienti tra gli stati. Figura- tivamente è come se l’intera coorte fosse fatta transitare contemporaneamente attraverso il modello di simulazione, da cui la definizione di cohort simulation. Nel secondo caso si può effettuare un calcolo probabilistico che può te- nere in considerazione: l’incertezza sulle caratteristiche del pazien- te, che rappresenta l’effettiva eterogeneità dei soggetti; l’incertezza sui parametri del modello, che rappresenta l’incertezza cognitiva sui valori tratti da misurazioni sperimentali; l’incertezza intrinseca, legata alla naturale casualità degli eventi. Nella realtà la definizione di modelli di Markov probabilistici in grado di considerare contemporaneamente tutti e tre i livelli di in- certezza descritti è un compito arduo, se non impossibile, a meno di non considerare modelli molto semplici. La nostra opinione in merito è che per lo sviluppo di modelli completamente probabilistici sia conveniente passare a tecni- che di modellizzazione più sofisticate e potenti, quale ad esempio la Discrete Event Simulation (DES) [8]. Il nostro modello è basato su di una catena di Markov con 4 stati, corrispondenti alle categorie II, III e IV della classificazione sintomatologica NYHA, oltre allo stato di morte (Figura 1). Ad ogni unità di tempo della simulazione (il co- siddetto ciclo) ogni paziente ha la possibilità di peggiorare o migliorare il proprio stato e dunque di passare rispettivamente allo stato NYHA suc- cessivo o precedente, oppure di rimanere nello stato attuale o infine di morire. Per semplicità di rappresentazione è stata esclusa la possibili- tà di miglioramenti o peggioramenti repentini e il conseguente salto di stato all’interno dello stesso ciclo. Il ciclo della simulazione è di un mese. L’orizzonte temporale della simulazione è di 10 anni. Data la già citata complessità di gestione di modelli di Markov puramente probabilistici, ab- biamo scelto di valutare separatamente i primi due livelli di incertezza, dapprima effettuando il calcolo probabilistico a livello del paziente e, in seguito, sviluppando l’analisi di sensibilità probabilistica sui parametri del modello. La si- mulazione a livello paziente consente di definire le caratteristiche individuali di ogni soggetto in grado di influenzare i parametri del model- lo come le probabilità di transizione, i costi, la sopravvivenza e la qualità di vita. Nel nostro modello ogni paziente è caratterizzato da: sesso; età (iniziale); utilizzo di ACE-inibitori (ACEi). - - - - - - Nel corso della simulazione la prima e terza caratteristica rimangono immutate mentre l’età aumenta naturalmente con il tempo. Il modello è stato definito con l’ausilio del software WinBUGS (versione 1.4.3) un am- biente di calcolo statistico bayesiano sviluppato presso il Medical Research Council, Cambridge, UK e l’Imperial College, Londra, UK. Il pro- gramma è scaricabile da Internet all’indirizzo http://www.mrc-bsu.cam.ac.uk/bugs/winbugs/ contents.shtml ed è liberamente utilizzabile, previa registrazione. WinBUGS rappresenta un tool molto potente per analizzare e modellizzare problemi complessi all’interno della teoria stati- stica bayesiana. Recentemente è stato mostrato [9, 10] come il suo efficiente e flessibile linguag- gio di programmazione possa essere sfruttato per realizzare modelli di Markov probabilistici, definiti da alcuni autori come comprehensive decision analytical models [11, 12]. Infine, nella definizione del modello, nella sua struttura e nelle assunzioni, ci siamo atte- nuti alle linee guida internazionali riconosciu- te, pubblicate dall’International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research (ISPOR) [13]. Efficacia del trattamento L’analisi economica è stata eseguita con- frontando gli esiti della simulazione del trat- tamento di un’identica coorte di pazienti con valsartan in aggiunta al trattamento standard (gruppo valsartan) con quelli del solo tratta- mento standard (gruppo placebo). L’efficacia del trattamento è derivata dai risultati dello stu- dio Val-HeFT, il quale ha registrato un follow- up medio di circa 23 mesi. Per questa ragione abbiamo stabilito di considerare che i pazienti siano trattati solo per i primi 23 mesi della simu- lazione. Per i mesi successivi, fino al raggiun- gimento dell’orizzonte temporale stabilito dei 10 anni, si è fatta l’assunzione che l’efficacia del trattamento sia nulla. Di conseguenza tutti NYHA II NYHA IV NYHA III Morte Figura 1 Schema della catena di Markov Valutazione farmacoeconomica dell’utilizzo di valsartan nella terapia dello scompenso cardiaco in Italia 128 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(3) i parametri del modello sono identici per i due gruppi dal ciclo 24 in avanti. Nel modello il farmaco manifesta la sua effi- cacia sia in termini di miglioramento dei sintomi della patologia, e dunque influenza le probabi- lità di transizione tra gli stati, sia in termini di riduzione della probabilità di ospedalizzazione per scompenso cardiaco acuto. Non abbiamo considerato alcun effetto sulla mortalità dei pazienti in quanto le differenze di frequenza di morte per tutte le cause nel Val-HeFT non sono risultate significative. Probabilità di transizione Le probabilità di transizione nel modello rappresentano sia la mortalità dei pazienti sia la probabilità che si verifichi, a ogni istante di tempo, un miglioramento o peggioramento della loro condizione clinica. La determinazione della mortalità è basa- ta sull’assunto che in pazienti con scompenso cardiaco classificato allo stadio NYHA I essa sia equivalente a quella della popolazione generale. Questo comporta una leggera sot- tostima della mortalità in pazienti che sono pur sempre cardiopatici anche se presentano sintomi leggeri. Dall’analisi dei dati raccolti nel database IN-CHF, promosso dell’ANMCO [14] è emer- so che i pazienti negli stadi NYHA II, III e IV presentano un rischio relativo di morte (rispetto a NYHA I) pari rispettivamente a 2,14, a 3,77 e a 5,54. Di conseguenza la probabilità di morte per entrambi i gruppi ad ogni ciclo è ottenuta come funzione di sesso ed età dalle tavole di mortalità della popolazione generale italiana [15], mol- tiplicata per il rischio relativo corrispondente allo stato. Le probabilità di transizione tra gli stati NYHA sono state ricavate dal Val-HeFT: i pa- zienti hanno sperimentato un tasso di miglio- ramento della classificazione NYHA più alto nel gruppo valsartan rispetto al gruppo placebo (23,1% vs. 20,7%) e un tasso di peggioramento più basso (10,1% vs. 12,8%). Le probabilità di transizione ricavate sono state mantenute co- stanti nel tempo della simulazione. Ospedalizzazioni per scompenso cardiaco acuto Il calcolo delle ospedalizzazioni per scom- penso cardiaco è basato sui dati di ricovero per scompenso registrati dai pazienti dello studio Val-HeFT e pubblicati nel paper di Carson e colleghi [5]. In media sono stati registrati 0,3 ricoveri per paziente per anno nel gruppo val- sartan e 0,36 nel gruppo placebo. I dati hanno presentato una significativa variabilità quando analizzati per sottogruppi definiti per sesso, età, classe NYHA e assunzione di ACEi. La probabilità base per stato del modello è stata ricavata dal numero di eventi registrato nel trial stratificato per classe NYHA (aggiustato per la sopravvivenza del trial) (Tabella II). Alla probabilità base sono applicati dei fat- tori di rischio relativo dipendenti da sesso (M, F), età (< 65, ≥65 anni) e uso di ACEi del pa- ziente che viene simulato. Questi fattori sono stati ricavati dal rapporto tra le frequenze relati- ve registrate nel trial all’interno dei sottogruppi (Tabella III). Il meccanismo di calcolo delle ospedaliz- zazioni per scompenso cardiaco così ottenuto è stato successivamente validato con la seguente procedura: abbiamo sviluppato una simulazione con il modello su una popolazione con le caratte- ristiche di base del Val-HeFT (2.511 pazienti di cui 2.007 maschi e 2.326 facenti uso di ACEi, età media 62,4 anni per il gruppo val- sartan; 2.499 pazienti di cui 2.000 maschi e 2.318 facenti uso di ACEi, età media 63 anni per il gruppo placebo); abbiamo distribuito la popolazione iniziale negli stati NYHA come da caratteristiche base del trial; - - NYHA II NYHA III NYHA IV Valsartan 0,012255 0,014809 0,16117 Placebo 0,015797 0,019072 0,163816 Tabella II Probabilità mensile di ricovero per scompenso cardiaco acuto per classe NYHA. Elaborazione sulla base dei dati Val-HeFT Tabella III Numero di ricoveri/paziente/anno per scompenso cardiaco acuto e rischio relativo nei sottogruppi dello studio Val-HeFT. ACEi + = pazienti che assumono ACE-inibitori; ACEi - = pazienti che non assumono ACE-inibitori Sottogruppi Valsartan Placebo Tutti 0,30 0,36 Maschi rischio relativo 0,30 1,000 0,36 1,000 Femmine rischio relativo 0,29 0,967 0,37 1,028 Età ≥ 65 rischio relativo 0,35 1,167 0,42 1,167 Età < 65 rischio relativo 0,26 0,867 0,31 0,861 ACEi + rischio relativo 0,31 1,033 0,35 0,972 ACEi - rischio relativo 0,18 0,600 0,51 1,417 S. Iannazzo, L. Pradelli, O. Zaniolo 129© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(3) abbiamo utilizzato la mortalità registrata nel Val-HeFT. Il calcolo del modello in queste condizioni ha restituito un numero di ospedalizzazioni per scompenso con una differenza compresa tra -0,5% e 1,2% rispetto al numero effettivamen- te registrato nel trial (923 ospedalizzazioni nel gruppo valsartan; 1.189 nel gruppo placebo). Qualità della vita I pesi di utilità associati a ciascuno stato del modello di Markov per il calcolo della qualità di vita, misurata in QALY (Quality Adjusted Life Years), sono stati ricavati a partire dai dati pubblicati da Hobbs e colleghi [16], basati sul- la quota di pazienti che avevano compilato il questionario SF-36 in un ampio studio di po- polazione inglese (ECHOES) finalizzato alla rilevazione della prevalenza dello scompenso e della disfunzione ventricolare sistolica sinistra nella popolazione generale [17]. Le conclusioni di questo studio sono state che la patologia impatta tutti i domini della qualità di vita e non solo gli aspetti di funzio- nalità fisica. A partire dai punteggi medi del- le sezioni del questionario SF-36, stratificate per classe NYHA, è stato possibile calcolare i pesi di utilità da applicare al nostro modello di Markov. Dapprima abbiamo convertito i pun- teggi, originariamente espressi nella scala da 0 a 100, in punteggi normalizzati sulla base della media della popolazione americana [18] (dati 1998). In seguito abbiamo applicato il model- lo di regressione proposto da Nichol e colleghi [19] per calcolare le utilità. Detto modello è stato elaborato mediante l’analisi della corre- lazione tra i punteggi normalizzati dell’SF-36 e gli indici di utilità registrati in un campione (6.921 pazienti, dati raccolti dal 1992 al 1995) di soggetti assicurati da una delle principali società americane (Southern California Kaiser Permanente). Infine, in corrispondenza di ogni ricovero per scompenso cardiaco, abbiamo ipotizzato che la qualità della vita del paziente in questio- ne subisca una diminuzione. In assenza di studi pubblicati in grado di quantificare questo aspet- to, abbiamo stimato che ogni ricovero determini una riduzione del 10% della qualità di vita per il mese successivo allo stesso. Costi I costi sono stati valutati nella prospettiva del SSN e comprendono il costo del farmaco e il costo legato ai ricoveri per scompenso car- diaco acuto. Il costo del farmaco è stato calcolato con il prezzo massimo al SSN [20] della confezione 28 cpr 160 mg e la dose media registrata nello studio Val-HeFT (254 mg/die) (Tabella V). Gli eventi di ospedalizzazione per scom- penso cardiaco sono stati valorizzati con la ta- - riffa DRG 127 [21] stabilita a livello nazionale e pari a € 3.091,51. A questo importo è stata aggiunta una stima approssimata di costi legati alle sequelae del ricovero, pari a circa € 1.200 per paziente e comprendente farmaci, visite ed esami. Questa stima è basata sulla rilevazione dei costi emergenti in pazienti con scompenso dopo una prima ospedalizzazione, eseguita da Morsanutto e colleghi [22] sulla base dei dati registrati nel database del SSR del Friuli Ve- nezia Giulia. Per l’attualizzazione dei risultati è stato ap- plicato il tasso di sconto del 3,5% annuo sia per costi che per i benefici futuri, come suggerito dalle linee guida NICE [23]. Popolazione simulata La coorte utilizzata per la simulazione con il nostro modello è stata definita in modo da es- sere rappresentativa della popolazione italiana con scompenso cardiaco. Per omogeneità con i criteri di arruolamento del Val-HeFT si è ri- stretto il campo ai soggetti con età superiore ai 45 anni e bassa frazione di eiezione ventricolare (LVEF < 40%). Il calcolo è stato eseguito a partire dalla popolazione residente italiana per fasce d’età [24] (Tabella VI). Allo stato presente non esistono in lettera- tura studi di popolazione specifici che permet- tano di definire la prevalenza dello scompenso Utilità: correlazione in funzione dell’età Esempio (età=74 anni) NYHA II 0,81355 - 0,0006*età 0,769 NYHA III 0,74984 - 0,0006*età 0,705 NYHA IV 0,67958 - 0,0006*età 0,635 Tabella IV Pesi di utilità, in funzione dell’età del paziente simulato, impiegati nel modello di Markov. È esemplificato il calcolo della correlazione per un paziente di 74 anni Confezione Costo SSN (€) Costo/die (€) Costo/mese (€) 14 cpr 40 mg 8,80 3,99 121,41 28 cpr 80 mg 22,00 2,49 75,88 28 cpr 160 mg 27,63 1,57 47,65 Tabella V Prezzi delle confezioni in commercio e costo/mese di terapia Età 45-54 55-64 65-74 75-84 85+ Maschi 3.875.248 3.419.602 2.826.189 1.633.946 361.832 Femmine 3.956.483 3.627.854 3.335.141 2.552.503 882.724 Tabella VI Popolazione residente italiana al 1 gennaio 2006, per sesso e fascia d’età Valutazione farmacoeconomica dell’utilizzo di valsartan nella terapia dello scompenso cardiaco in Italia 130 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(3) in Italia. Per definire un dato di prevalenza per fascia d’età e sesso si è fatto uso dei dati pub- blicati della Consensus Conference patrocinata dall’ANMCO [1], basati sui database ammini- strativi di quattro regioni, la Provincia Auto- noma di Bolzano e due ASL lombarde per una popolazione residente totale pari a 10.365.901 soggetti (Tabella VII). Il sottogruppo dei pazienti affetti da scom- penso e con bassa frazione di eiezione ventri- colare è stato calcolato applicando alle percen- tuali di prevalenza di Tabella VII l’ulteriore percentuale di 75,1%, risultante dal database IN-CHF. Per stabilire la ripartizione in classi NYHA dei pazienti prevalenti abbiamo fatto uso dei dati registrati nel database IN-CHF, che aveva classificato il 69,9% di pazienti nelle classi I-II e il 30,1% nelle classi III-IV. Non avendo a dispo- sizione i dati per classe, abbiamo suddiviso le percentuali aggregate proporzionalmente ai dati rilevati nel già citato studio inglese ECHOES (Tabella VIII). Escludendo la classe NYHA I, ne risulta una popolazione complessiva di 339.489 soggetti con scompenso (classe NYHA II, III e IV) e LVEF < 40%, di cui 169.333 maschi (49,88%) con età media di 74,8 e 79,1 anni per maschi e femmine. Infine, in accordo con quanto è emerso dal- l’analisi del database IN-CHF, si è stimato che il 76,6% di questi faccia uso di ACEi. RISuLTATI I risultati sono stati calcolati con 30.000 ite- razioni della simulazione probabilistica a livel- lo paziente del modello in WinBUGS. Questo significa che ad ogni iterazione il modello ha “creato” un paziente con le sue caratteristiche di sesso, età iniziale e uso di ACEi, estraendo i parametri dalle distribuzioni le cui medie sono caratteristiche della popolazione italiana di scompensati descritta (Tabella IX). La performance farmacoeconomica del trattamento di 23 mesi dello scompenso con valsartan è stata analizzata sia sotto il profi- lo dell’efficienza di allocazione delle risorse sanitarie, tramite l’analisi di costo-efficacia e costo-utilità, sia dal punto di vista dell’impatto complessivo sui costi di trattamento, con l’ana- lisi di budget impact. Analisi di costo-utilità È stata analizzata la popolazione complessiva dei pazienti italiani con scompenso cardiaco e bassa frazione di eiezione ventricolare e le sotto- popolazioni individuate in funzione dell’età ini- ziale (maggiore o minore di 65 anni), del sesso, dell’uso di ACEi e dello stato NYHA iniziale. Nei 10 anni di orizzonte temporale della si- mulazione l’intera coorte ne vive in media 4,4, con un lieve incremento legato al trattamento con valsartan. Pesando gli anni per la qualità di vita ogni paziente ottiene in media circa 3,2 QALY. Gli incrementi dovuti al trattamento con valsartan sono lievi in quanto nel modello il farmaco non influenza direttamente la so- pravvivenza né la qualità di vita dei pazienti, ma l’effetto è indiretto tramite la più alta pro- babilità di miglioramento dello stato NYHA e la riduzione dei ricoveri per scompenso acuto. L’efficacia del trattamento è più netta sulle ospedalizzazioni, dove la riduzione media è di circa il 10%. Questa determina la complessiva riduzione di costi: il trattamento con valsartan costa in media € 890 per paziente per l’acquisto del farmaco, ma permette un risparmio sul costo di ospedalizzazioni di circa € 1.398 per pazien- te (Tabella X). Dal punto di vista dell’analisi di costo-efficacia e costo-utilità il trattamento con valsartan in aggiunta al trattamento standard risulta dunque dominante rispetto a quest’ul- timo da solo. Età 45-54 (%) 55-64 (%) 65-74 (%) 75-84 (%) 85+ (%) Maschi 0,7 1,5 3,5 8,2 17,1 Femmine 0,3 0,8 1,8 6,0 13,7 Tabella VII Prevalenza di scompenso cardiaco sulla popolazione generale italiana, per fasce d’età e sesso (dati derivati da database amministrativi di Marche, Friuli Venezia Giulia, Sicilia, Basilicata, della Provincia Autonoma di Bolzano e delle ASL di Pavia e Monza) [1] Classe Ripartizione ECHOES (%) Ripartizione modello (%) NYHA I 47 39,6% NYHA II 36 30,3% NYHA III 7 12,4% NYHA IV 10 17,7% Tabella VIII Ripartizione secondo le classi NYHA dei pazienti prevalenti con scompenso cardiaco secondo lo studio ECHOES e ripartizione utilizzata nel modello di simulazione Parametro Valore medio Distribuzione Sesso Probabilità di essere: 49,88% maschio 50,12% femmina ­ ­ Binomiale Età iniziale Età iniziale in anni: 74,8 maschi 79,1 femmine ­ ­ Normale Uso di ACEi Probabilità di: 76,6% ACEi sì 23,4% ACE no ­ ­ Binomiale Tabella IX Distribuzioni utilizzate per la simulazione probabilistica a livello paziente S. Iannazzo, L. Pradelli, O. Zaniolo 131© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(3) Eseguendo l’analisi di costo-utilità per sotto- gruppi il trattamento con valsartan risulta sempre dominante, eccetto nei sottogruppi di pazienti già in trattamento con ACEi e di pazienti in cui la patologia è meno grave (classe NYHA II). Per entrambi i gruppi il farmaco è risultato meno efficace che nella media, portando a valori di co- sto-utilità di 27.200 €/QALY e 17.330 €/QALY, rispettivamente (Tabella XI). Per l’interpretazio- ne dei valori di costo-utilità incrementale è prassi consolidata fare riferimento alle soglie suggerite dal NICE. Secondo questa interpretazione sono considerati costo-efficaci i trattamenti al di sotto di 20.000 GBP/QALY, mentre per quelli compre- si tra 20.000 e 30.000 GBP/QALY la costo-effi- cacia non è certa, ma deve essere supportata da ulteriori prove. Considerando un tasso di cambio approssimato di 1,4 € per GBP, la soglia di costo- efficacia si situa a circa 28.000 €/QALY e non viene superata in alcuno dei sottogruppi. Analisi di budget impact L’analisi di impatto sul budget ci rivela qua- le potrebbe essere l’incremento o la riduzione di costi a carico del servizio sanitario nell’ipotesi del trattamento per 23 mesi di tutti i pazienti con scompenso cardiaco. L’analisi è stata condotta sia in prospettiva nazionale che in prospettiva regionale. Nel secondo caso è stata eseguita una simulazione per ognuna delle regioni ride- finendo la stima epidemiologica sulla base delle caratteristiche di sesso ed età della popolazione regionale. Inoltre è stato variato il costo legato ai ricoveri per scompenso cardiaco sulla base delle tariffe regionali per il DRG 127. Tabella X Analisi di costo-utilità sulla popolazione complessiva di pazienti italiani con scompenso e bassa frazione di eiezione ventricolare (caso base) LY = anni di vita; Pz = paziente; QALY = anni ponderati per la qualità di vita Valsartan (IC 95%) Placebo (IC 95%) Differenze (IC 95%) Anni di vita (LY/pz) 4,444 (0,887 - 7,807) 4,426 (0,881 - 7,800) 0,018 (0,004 - 0,025) Anni ponderati per la qualità di vita (QALY/pz) 3,206 (0,636 - 5,669) 3,184 (0,632 - 5,650) 0,022 (0,005 - 0,035) Ospedalizzazione per scompenso (ricoveri/pz) 3,078 (0,425 - 6,024) 3,421 (0,535 - 7,390) 0,344 (0,021 - 1,448) Costi (€/pz) 12.490 (2.227 - 22.760) 13.000 (2.235 - 27.440) -508 (-4.924 – 684) Costo del farmaco 890 (448 - 1.049) - 890 (448 – 1.049) Costo dei ricoveri ospedalieri 11.600 (1.777 - 21.740) 13.000 (2.235 - 27.440) -1.398 (-5.938 – -85) Diff. anni di vita (LY/pz) Diff. anni ponderati per la qualità (QALY/pz) Diff. costi (€/pz) CE (€/LY) CU (€/QALY) Pop. totale 0,018 (0,004 - 0,025) 0,022 (0,005 - 0,035) -508 (-4.924 – 684) dominante dominante Maschi 0,019 (0,005 – 0,025) 0,022 (0,005 – 0,035) -333 (-4.439 – 685) dominante dominante Femmine 0,018 (0,004 – 0,025) 0,022 (0,005 – 0,035) -693 (-5.125 – 413) dominante dominante Età < 65 anni 0,009 (0,003 – 0,019) 0,021 (0,016 – 0,030) -457 (-3.833 – 639) dominante dominante Età ≥ 65 anni 0,020 (0,008 – 0,025) 0,022 (0,008 – 0,035) -480 (-4.683 – 685) dominante dominante ACEi + 0,018 (0,004 – 0,025) 0,020 (0,005 – 0,026) 460 (131 – 684) 30.170 (9.680 – 84.230) 27.200 (6.017 – 73.880) ACEI - 0,018 (0,004 – 0,025) 0,028 (0,008 – 0,036) -3.702 (-5.233 – -1.381) dominante dominante NYHA II 0,017 (0,004 – 0,024) 0,019 (0,006 – 0,026) 266 (-934 – 661) 19.420 (-75.670 – 100.400) 17.330 (-43.920 – 61.830) NYHA III 0,027 (0,006 – 0,038) 0,031 (0,006 – 0,043) -324 (-2.559 – 361) dominante dominante NYHA IV 0,014 (0,002 – 0,020) 0,021 (0,002 – 0,048) -1.963 (-13.430 – 1.050) dominante dominante Tabella XI Analisi di costo-utilità per sottogruppi di popolazione. Valori (IC95%). ACEi - = pazienti che non assumono ACE-inibitori; ACEi + = pazienti che assumono ACE-inibitori; CE = rapporto di costo-efficacia incrementale; CU = rapporto di costo-utilità incrementale; LY = anni di vita; Pz = paziente; QALY = anni ponderati per la qualità di vita Valutazione farmacoeconomica dell’utilizzo di valsartan nella terapia dello scompenso cardiaco in Italia 132 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(3) Su scala nazionale il trattamento con valsar- tan porterebbe ad un incremento in 10 anni della spesa farmaceutica di circa 302 milioni di Euro e a una riduzione dei costi legati ai ricoveri per scompenso cardiaco di circa 474 milioni di Euro, per un risparmio complessivo di circa 172 milioni di Euro, corrispondente al 3,9% dei costi ospeda- lieri con il trattamento standard (Tabella XII). Su scala regionale si evidenzia un certo sco- stamento rispetto alla media nazionale, princi- palmente in funzione delle differenti tariffe di rimborso per i ricoveri ospedalieri e, in misura minore, delle caratteristiche demografiche della popolazione residente (Figura 2). Analisi di sensibilità L’analisi di sensibilità probabilistica (PSA) [25] è stata condotta sul caso base che simula il trattamento sull’intera popolazione di pazienti italiani con scompenso cardiaco. Sui parametri del modello è stata applicata una variazione si- multanea nel range dato dall’intervallo di confi- denza al 95% dove disponibile. Per i parametri il cui intervallo di confidenza non era disponibile dalla fonte originale dei dati si è applicata una variazione di ±10% (Tabella XIII). I risultati della PSA sono stati presentati, se- condo la prassi comunemente accettata [26], in forma di scatterplot sul piano della costo-utilità e come curve di costo-accettabilità (Figura 3). La compattezza della nuvola di punti del grafico di dispersione indica una sostanziale robustezza dei risultati del modello. Tuttavia le frequenti oscillazioni intorno allo zero dell’in- cremento dei QALY determinano un punto di instabilità, dato che esso costituisce il denomi- natore del rapporto di costo-utilità incrementale (che evidentemente tende ad infinito quando il suo denominatore tende a zero). Questa insta- bilità si riflette nella curva di costo-accettabi- lità. La curva di costo-accettabilità è una rap- presentazione grafica in cui si pone in ascissa la disponibilità a pagare (WTP) di un ipotetico decisore (ossia la soglia di costo-utilità consi- derata accettabile) e in ordinata la percentuale di iterazioni dell’analisi di sensibilità probabili- stica in cui la costo-utilità calcolata risulta infe- riore alla soglia. Dalla curva in Figura 4 emerge che l’affidabilità del giudizio di dominanza del trattamento con valsartan è di circa il 50%. Se invece si adotta la soglia di costo-utilità propo- sta dal NICE (convertita in Euro) di 30.000 € per QALY, il trattamento con valsartan risulterà costo-efficace in circa il 65% dei casi. Valori (IC95%) N. pazienti 339.489 Costo valsartan (milioni di Euro) Costo del farmaco Costo dei ricoveri ospedalieri 4.240 (756 – 7.727) 302 (152 – 356) 3.938 (603 – 7.380) Costo placebo (milioni di Euro) Costo del farmaco Costo dei ricoveri ospedalieri 4.413 (759 – 9.316) - 4.413 (759 - 9.316) Differenza di costi (milioni di Euro) Costo del farmaco Costo dei ricoveri ospedalieri -172 (-1.672 – 232) 302 (152 – 356) -474 (-2.016 – -29) Tabella XII Analisi di impatto sul budget del SSN Figura 2 Costi complessivi su scala regionale del trattamento con valsartan in aggiunta al trattamento standard rispetto al trattamento standard da solo e risparmio di risorse sanitarie espresso come percentuale dei costi dei ricoveri ospedalieri con il trattamento standard (valore medio su scala nazionale 3,9%) C os ti ( x 1. 00 0) 100.000 200.000 300.000 400.000 500.000 600.000 700.000 800.000 Pi em on te Va lle d'A os ta Lo m ba rd ia Tr en tin o-A lto Ad ige Ve ne to Fr iul i-V en ez ia Gi uli a Lig ur ia Em ilia -R om ag na To sc an a Um br ia Ma rch e La zio Ab ru zz o Mo lis e Ca mp an ia Pu gli a Ba sil ica ta Ca lab ria Si cil ia Sa rd eg na 0,0% 1,0% 2,0% 3,0% 4,0% 5,0% 6,0% Costi Valsartan Costi Placebo % risorse liberate % risorse liberate ITA R is pa rm i( % ) S. Iannazzo, L. Pradelli, O. Zaniolo 133© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(3) Tabella XIII Parametri del modello considerati per l’analisi di sensibilità probabilistica, range di variazione e distribuzione statistica utilizzata ACEi + = pazienti che assumono ACE-inibitori; ACEi - = pazienti che non assumono ACE-inibitori CONCLuSIONI L’analisi condotta sull’orizzonte di 10 anni ha rivelato che il trattamento per 23 mesi con valsartan in aggiunta alla terapia standard dei pazienti italiani con scompenso cardiaco e bassa frazione di eiezione ventricolare è più efficace e meno costosa e, dunque, dominante rispetto alla terapia standard da sola. Il risultato è confermato in tutti i sottogruppi della coorte considerata, eccetto nei sottogruppi di pazien- ti che fanno uso di ACEi e di iniziale classe NYHA II, per i quali il trattamento è comun- que da considerarsi costo-efficace. L’analisi di sensibilità probabilistica ha confermato la robu- Parametro Valore medio Range Distribuzione RR morte NYHA II vs. NYHA I 2,14 IC95% (1,33 – 3,44) Gamma (16,6; 0,14) RR morte NYHA III vs. NYHA I 3,77 IC95% (2,32 – 6,12) Gamma (16,6; 0,24) RR morte NYHA IV vs. NYHA I 5,54 IC95% (3,23 – 9,48) Gamma (14; 0,43) Probabilità mensile miglioramento stato NYHA Gruppo valsartan Gruppo placebo 0,011355 0,010033 ±10% ±10% Beta (98,85; 8606,67) Beta (98,99; 9766,79) Probabilità mensile peggioramento stato NYHA Gruppo valsartan Gruppo placebo 0,004619 0,005937 ±10% ±10% Beta (99,53; 21451,38) Beta (99,40; 16642,16) Probabilità base mensile di ricovero per scompenso NYHA II gruppo valsartan NYHA III gruppo valsartan NYHA IV gruppo valsartan NYHA II gruppo placebo NYHA III gruppo placebo NYHA IV gruppo placebo 0,012255 0,014809 0,16117 0,015797 0,019072 0,163816 ±10% ±10% ±10% ±10% ±10% ±10% Beta (98.76; 7960,39) Beta (98,50; 6553,15) Beta (83,72; 435,74) Beta (98,40; 6130,85) Beta (98,07; 5044,30) Beta (83,45; 425,99) RR ricovero maschi Gruppo valsartan Gruppo placebo 1,0 1,0 ±10% ±10% Normale (1,0; 0,1) Normale (1,0; 0,1) RR ricovero femmine Gruppo valsartan Gruppo placebo 0,967 1,028 ±10% ±10% Normale (0,97; 0,097) Normale (1,028; 0,103) RR ricovero età ≥ 65 anni Gruppo valsartan Gruppo placebo 1,167 1,167 ±10% ±10% Normale (1,167; 0,117) Normale (1,167; 0,117) RR ricovero età < 65 anni Gruppo valsartan Gruppo placebo 0,867 0,861 ±10% ±10% Normale (0,867; 0,087) Normale (0,861; 0,086) RR ricovero ACEi + gruppo valsartan ACEi + gruppo placebo 1,033 0,972 ±10% ±10% Normale (1,033; 0,103) Normale (0,972; 0,097) RR ricovero ACEi - gruppo valsartan ACEi - gruppo placebo 0,600 1,417 ±10% ±10% Normale (0,600; 0,060) Normale (1,417; 0,142) Costo mensile del farmaco (€) 47,65 ±10% Gamma (100; 0,48) Costo ricovero per scompenso + sequelae (€) 4.270,82 ±10% Gamma (100; 42,71) Correlazione utilità in funzione dell’età Parametro fisso NYHA II Parametro fisso NYHA III Parametro fisso NYHA IV Moltiplicatore età 0,81355 0,74984 0,67958 0,0006 ±10% ±10% ±10% ±10% Beta (17,83; 4,09) Beta (24,27; 8,10) Beta (31,36; 14,79) Beta (99,94; 166465,73) Riduzione qualità di vita mese successivo al ricovero 0, 1 ±10% Beta (89,90; 809,10) Valutazione farmacoeconomica dell’utilizzo di valsartan nella terapia dello scompenso cardiaco in Italia 134 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(3) stezza di queste conclusioni, pur sottolineando la criticità legata all’instabilità del rapporto di costo-utilità incrementale. Dal punto di vista dell’impatto sul budget del SSN, l’ipotetico trattamento di 23 mesi di tutti i pazienti italiani, secondo la stima epide- miologica condotta, porterebbe a un incremento in 10 anni della spesa farmaceutica di circa 302 milioni di Euro e a una riduzione dei costi legati ai ricoveri per scompenso cardiaco di circa 474 milioni di Euro, per un risparmio complessivo di circa 172 milioni di Euro, pari a circa il 3,9% dei costi dei ricoveri ospedalieri con il tratta- mento standard. L’analisi su scala regionale ha poi dimostrato che i risultati sono fortemente influenzati dalla tariffa applicata per il DRG 127, con i casi massimi delle regioni Friuli- Venezia Giulia e Umbria, dove il risparmio di costi ottenibile supera il 5% dei costi totali per ricoveri ospedalieri con il trattamento standard. Va comunque evidenziato che l’utilizzo delle tariffe DRG per l’analisi di impatto sul budget non è di per sé formalmente corretto, in quan- to la tariffa di rimborso non rappresenta con esattezza il reale costo del ricovero, così come potrebbe emergere dalla contabilità analitica delle strutture ospedaliere, ma incorpora con- siderazioni di politica sanitaria dell’ente che la stabilisce. Tuttavia, non avendo a disposizione il dato reale, ci si affida al DRG come indica- tore di quello che, verosimilmente, potrebbe essere il costo. I risultati del nostro modello concordano con le conclusioni degli studi economici sull’impie- go di valsartan già pubblicati nella letteratura internazionale [6, 7]. dISCLOSuRE Il presente lavoro è stato supportato da No- vartis Farma Spa. Figura 3 Grafico di dispersione dei risultati sul piano della costo-utilità delle 30.000 iterazioni dell’analisi di sensibilità probabilistica Figura 4 Curva di costo-accettabilità (CEAC) costruita sulle 30.000 iterazioni dell’analisi di sensibilità probabilistica P ro b. tr at ta m en to co st o- ef fic ac e WTP ( x 1.000/QALY) 0 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 0 0,2 30050 100 150 200 250 -15.000 -10.000 -5.000 0 5.000 10.000 -0,04 -0,02 0 0,02 0,04 0,06 0,08 0,1 0,12 0,14 C os ti in cr .( / pz ) QALY incr. ( /pz)QALY BIBLIOGRAfIA 1. Consensus Conference. Il percorso assistenziale del paziente con scompenso cardiaco. G Ital Cardiol 2005; 7 2. National Institute for Clinical Excellence. Chronic heart failure Management of chronic heart failure in adults in primary and secondary care 2003. Disponibile online http://www.nice.org.uk/page.aspx?o=CG005 3. The Task Force for the diagnosis and treatment of CHF of the European Society of Cardiology. 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