S. Iannazzo, L. Pradelli 147© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(3) RICERCA ORIGINALE (1)AdRes Health Economics & Outcomes Research, Torino ABSTRACT Introduction: prostatic cancer is the second more frequent cancer in Italy (after lung cancer) and is the third cancer-related death cause. Age is the principal risk factor and, given the ageing process undergoing in the Italian population, it seems clear that the public sanitary expenditure to treat the disease is bound to increase, arising the need to perform pharmacoeconomic evaluations of the therapeutic strategies available. Methods: we performed a cost/utility analysis, through a Markov model, of several hormonal therapies in pa- tients with advanced prostate cancer who underwent radical prostatectomy, from the biochemical recurrence to death. Nine androgen suppression therapies were considered: orchiectomy, two nonsteroidal antiandrogens (NSAA), four luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) agonists, cyproterone acetate and the association of a NSAA and a LHRH (BAT). In the simulation the androgen suppression therapies were started at the PSA recurrence and never stopped until death. The model used the Italian NHS prospective and a time horizon corre- sponding to patient’s lifetime. Drug costs were calculated for each therapy, considering the less costly brand. Results: all the considered therapies produced a life expectancy (LE) of about 12 life years (LYs) with a small variability ranging from 12.3 LYs for BAT (the most effective) to 11.37 LYs for NSAA-flutamide (the least effective). Quality adjusted life expectancy ranged from 9.98 QALYs for BAT to 9.28 QALYs for NSAA-flu- tamide. The average cost per patient presented a more enhanced variability, from 12,538 Euro for orchiectomy to 59,496 Euro for NSAA-bicalutamide. Among all the alternatives orchiectomy resulted the most cost/effec- tive alternative with a cost/utility ratio of about 1,300 Euro/QALY. In the LHRH-agonists class leuprorelin was the most cost/effective with about 2,200 Euro/QALY. A one-way sensitivity analysis showed a substantial stability of the results. Conclusions: BAT resulted the most effective therapy, but also the one associated with the highest expected cost. Orchiectomy was marginally less effective but at the same time generated the lowest cost and, thus, rep- resented the most cost/effective strategy. Nonetheless, its application in actual clinical practice is difficult and quite always refused by patients. Among the class of LHRH-agonists leuprorelin (considering the less costly brand, Eligard®) dominated the alternatives and, thus, could provide an excellent therapeutic strategy. Keywords: prostatic cancer, cost/utility analysis, Markov model, hormonal therapies Analisi di costo/efficacia dei trattamenti ormonali per il tumore alla prostata in stadio avanzato Sergio Iannazzo (1), Lorenzo Pradelli (1) Farmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(3): 147-156 Pertanto, in un’ottica di continuo e gene- rale invecchiamento della popolazione, appare chiaro come la domanda di salute e di qualità di vita conseguente i vari trattamenti per carci- noma prostatico siano destinate inesorabilmente ad aumentare nei prossimi anni; ciononostante, le risorse economiche impegnate per questa pa- tologia non potranno aumentare di pari passo. Sarà dunque necessario un accurato “governo clinico” che non può prescindere, da un lato, dalle evidenze scientifiche e, dall’altro, dalle analisi costo/efficacia e costo/utilità dei diffe- renti approcci terapeutici. Suddette analisi andrebbero idealmente ese- guite per ciascuna modalità di presentazione di INTROduzIONE E OBIETTIvO Il carcinoma prostatico è il secondo tumore più frequente in Italia, dopo quello del polmo- ne, con 23.518 nuovi casi all’anno nel 2002, pari al 14,4% di tutte le neoplasie. È inoltre la terza causa di morte per cancro dopo quello al polmone e al colon-retto: nel 2002 ci sono sta- ti 7.419 decessi per cancro della prostata, che corrispondono circa all’8,1% del totale delle morti per neoplasia. I tassi di incidenza e di mortalità aumentano esponenzialmente con il crescere dell’età come per nessun altro tumore maligno. L’età in effetti rappresenta il principale riconosciuto fattore di rischio [1,2]. Corresponding author Lorenzo Pradelli l.pradelli@advancedresearch.it Analisi di costo/efficacia dei trattamenti ormonali per il tumore alla prostata in stadio avanzato 148 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(3) ogni singolo paziente con carcinoma prostatico, tenendo conto di tutte le opzioni terapeutiche possibili. Nel nostro lavoro abbiamo consi- derato un gruppo di pazienti che si osservano sempre più frequentemente in ambito urologico: i pazienti che presentano recidiva biochimica dopo trattamento chirurgico (prostatectomia radicale) per carcinoma prostatico clinicamen- te localizzato. La recidiva biochimica può sottendere due scenari: una ripresa di malattia a livello locale per la quale i pazienti vengono generalmente sottoposti a radioterapia e/o a trattamento di deprivazione androgenica oppure una ripresa di malattia a distanza (linfonodale o metasta- tica) che viene trattata con deprivazione an- drogenica. La deprivazione androgenica viene ottenuta con la castrazione, sia chirurgica (orchiectomia bilaterale) sia farmacologica (farmaci LHRH- agonisti e antiandrogeni). Scopo del presente lavoro è l’analisi di co- sto/efficacia e costo/utilità dell’orchiectomia, dei differenti farmaci antiandrogeni e degli LHRH-agonisti disponibili nel contesto sanita- rio nazionale per la terapia dell’adenocarcinoma prostatico in stadio avanzato. MATERIALI E METOdI L’analisi economica è stata condotta attra- verso lo sviluppo di un modello di simulazione basato su una catena di Markov. Il modello è in grado di simulare la progressione della patolo- gia nei pazienti affetti da adenocarcinoma pro- statico che presentino una recidiva biochimica dopo l’intervento di prostatectomia radicale, in funzione delle scelte terapeutiche: al termine della simulazione e in base agli input clinici ed economici impostati il modello fornisce, per un’ipotetica coorte di pazienti, una stima degli esiti clinici, economici e farmacoeconomici as- sociati a ciascuna strategia. Struttura del modello e probabilità di transizione La catena di Markov utilizzata per rappre- sentare i possibili stati di salute dei pazienti considerati è formata da quattro stati. All’ini- zio della simulazione i pazienti sono tutti nello stato iniziale di recidiva biochimica (RB) in corso di follow-up. A ogni ciclo, che rappre- senta un periodo di un anno, i dati relativi alla distribuzione dei pazienti tra i vari stati possi- bili vengono aggiornati in base a probabilità di transizione impostate: una parte dei pazienti rimarrà nello stato RB, una parte passerà allo stato MTX (malattia in fase metastatica) e una parte passerà agli stati MorteTP o MorteAC, che rappresentano, rispettivamente, i decessi per cause oncologiche e per altre cause (Figura 1). Questi ultimi due stati sono definiti assorbenti in quanto, una volta raggiunti, non consentono ulteriori transizioni. La simulazione è di tipo coorte, ossia tutti i pazienti sono fatti transitare simultaneamen- te attraverso il modello e viene terminata in corrispondenza del decesso dell’intera coorte, ovvero quando tutta la popolazione simulata si trova negli stati assorbenti. La progressione della popolazione simula- ta attraverso gli stati del modello è determinata dalle probabilità di transizione, che rappresen- tano la probabilità di progressione dalla recidiva biochimica a metastasi sistemiche e la mortalità nei due stati. La progressione del tumore alla prostata dalla recidiva biochimica fino allo sviluppo di metastasi a distanza, in assenza di terapia or- monale, è stata definita sulla base dei risultati dello studio di Pound e colleghi [3]; si tratta di uno studio osservazionale retrospettivo sugli RB MTX MorteAC MorteTP Figura 1 Schema della catena di Markov MorteAC = decesso per altre cause MorteTP = decesso per cause oncologiche MTX = malattia in fase metastatica RB = recidiva biochimica 0,00 0,25 0,50 0,75 1,00 0 5 10 15 Periodo seguente l’elevazione del PSA (anni) Gleason score 5-7 Gleason score 8-10 S op ra vv iv en za lib er a da m et as ta si (a nn i) Figura 2 Curve di sopravvivenza libera da progressione per i 304 pazienti dello studio di Pound e colleghi [3] S. Iannazzo, L. Pradelli 149© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(3) esiti a lungo termine di 1.997 pazienti sottopo- sti a prostatectomia radicale negli anni 1982- 1997 in USA. Le probabilità annuali di passare allo sta- to MTX sono state ricavate a partire dalle due curve di sopravvivenza libera da progressione registrate per i 304 pazienti che hanno presen- tato recidiva biochimica, relative a soggetti con Gleason score fino a 7 la prima e con score da 8 in avanti la seconda (Figura 2). Nel modello di Markov la mortalità è data dalla somma della mortalità specifica della pa- tologia e della mortalità naturale, ricavata dalle tavole di mortalità, per sesso ed età, della popo- lazione generale italiana [4]. Sulla scorta dei dati pubblicati e di prece- denti lavori di modellizzazione della malattia [5] la mortalità specifica della malattia nello stato RB è stata considerata nulla, per cui la morta- lità da questo stato clinico viene assunta essere equivalente a quella della popolazione generale maschile di pari età. La mortalità specifica della malattia, an- ch’essa ricavata dallo studio di Pound e colleghi [3], viene quindi attribuita interamente allo stato MTX, la cui probabilità di morte complessiva deriva dalla somma di questa con la mortalità della popolazione generale maschile italiana di pari età. Nell’analisi di costo/efficacia abbiamo con- siderato tutte le seguenti strategie di manipola- zione ormonale: l’orchiectomia; - il trattamento con gli antiandrogeni non ste- - roidei (NSAA, flutamide e bicalutamide) e steroideo (ciproterone acetato); il trattamento con un LHRH-agonista tra - leuprorelina, goserelina, buserelina e trip- torelina; il blocco androgenico totale (BAT) con l’uso - di un LHRH e di un NSAA. Si suppone che tutte le terapie ormonali sia- no iniziate al momento della recidiva biochimi- ca e non vengano interrotte fino al decesso. Il modello non considera l’uso della terapia ormo- nale come neo-adiuvante (prima di intervento a intento radicale) o come adiuvante (immediata- mente dopo l’intervento). Nel modello le terapie ormonali manifesta- no la loro efficacia rallentando la progressione dallo stato RB allo stato MTX e riducendo la mortalità da cause tumorali nello stato MTX. L’efficacia delle terapie ormonali nel ritar- dare la progressione della malattia dal momento della recidiva biochimica è stata modellizzata sulla base dei dati della meta-analisi di Wilt e colleghi per il database Cochrane [6], uno stu- dio sistematico che ha raccolto i dati di 4 trial (VACURG I e II, ECOG e MRC) per un totale di 2.167 pazienti. La review ha verificato l’effica- cia della terapia ormonale nel ridurre la mortali- tà per ogni causa, quella specifica del tumore e la progressione della malattia; quest’ultimo dato è stato incorporato nel modello e posto uguale per tutte le terapie di deprivazione ormonale. Per trasformare il dato pubblicato, espresso in termini di Odds Ratio (OR) di sopravvivenza libera da malattia a 1, 2, 5 e 10 anni (Tabella I), in termini di probabilità di transizione le curve di sopravvivenza di Figura 2, corrette per tali OR, sono state interpolate con una funzione esponenziale (a • e-b•t ) secondo il metodo dei minimi quadrati (Figura 3). L’efficacia nel ridurre la mortalità specifi- ca della malattia è stata ricavata dai dati di una review sistematica e meta-analisi condotta per conto dell’agenzia americana AHRQ (Agency for Healthcare Research and Quality) [7] di cui il già citato studio di modellizzazione econo- mica [5] costituiva parte integrante. La review ha riguardato 27 trial controllati per un totale di 7.987 pazienti in trattamento ormonale di prima intenzione, di cui la grande maggioranza (circa 93%) con carcinoma prostatico in stadio metastatico. Nella meta-analisi l’efficacia dei trattamenti è stata quantificata come hazard Anni OR IC 95% inf IC 95% sup 1 3,99 2,55 6,24 2 4,79 2,36 9,71 5 3,15 2,11 4,68 10 3,48 2,44 4,95 Tabella I Odds Ratio (OR) di sopravvivenza libera da progressione con trattamento ormonale immediato rispetto al ritardato nella review Cochrane [6]. Il valore medio è stato usato per il calcolo dello scenario base del modello mentre l’intervallo di confidenza al 95% è stato utilizzato per determinare l’estremo inferiore (IC 95% inf) e superiore (IC 95% sup) nell’analisi di sensibilità Figura 3 Curve di sopravvivenza libera da metastasi per i pazienti con Gleason Score fino a 7, modificata da [3] secondo gli OR da [6]. Interpolazione tramite curva esponenziale, mediante il metodo dei minimi quadrati Periodo seguente l’elevazione del PSA (anni) Interpolazione Dati S op ra vv iv en za lib er a da m et as ta si (a nn i) 1,10 1,05 0,80 0,85 0,90 1,00 0,70 0,95 0 0,75 105 Analisi di costo/efficacia dei trattamenti ormonali per il tumore alla prostata in stadio avanzato 150 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(3) rate di morte a 2 anni rispetto all’orchiectomia (Tabella II). La meta-analisi non comprendeva studi con triptorelina, per cui l’hazard rate per questo farmaco non è riportato. Nel modello abbia- mo assunto un’efficacia relativa pari a quella di leuprorelina, sulla base di quanto provato nel trial di efficacia comparativa di Heyns e colleghi [8]. Per ciascun trattamento il valore medio è stato usato per il calcolo dello scenario base del modello mentre l’intervallo di confidenza al 95% è stato utilizzato per determinare l’estremo inferiore e superiore nell’analisi di sensibilità. Caratteristiche della popolazione simulata Alla popolazione simulata è stata assegnata un’età media di 69 anni. Tale valore deriva dal- l’analisi di recenti serie chirurgiche italiane pub- blicate, che indicano un’età media al momento della prostatectomia di circa 65 anni [9-12], a cui è stato aggiunto il tempo medio intercorrente dalla chirurgia all’aumento del PSA calcolato sulla base del trial di Pound e colleghi in circa 3,9 anni [3]. Il 68,1% dei pazienti ha un tumore con Gleason Score inferiore o uguale a 7 [3]. Nell’analisi di sensibilità sono stati valutati un’età media al momento della prostatectomia da 50 a 80 anni (valore base ± 15 anni), un tempo all’aumento del PSA di ± 20% rispetto al valore base e una proporzione del Gleason Score di ± 20% rispetto al valore base. Qualità della vita Per simulare la qualità di vita dei pazienti sono stati assegnati dei pesi (utilità) a ciascuno degli stati del modello di Markov, sulla base dei dati emersi in una recente review sistematica sulla qualità di vita in pazienti con tumore alla prostata [13]. Questo studio ha selezionato 23 articoli riportanti 173 differenti utilità, ottenute da un numero di pazienti variabile da 2 a 422. La meta-analisi di Bremner e colleghi ha quindi proposto un modello, basato sui dati raccolti, per il calcolo di utilità da impiegare in modelli di simulazione economica. Nel nostro caso abbiamo associato allo sta- to MTX l’utilità di 0,76 (IC 95% : 0,65 – 0,87) corrispondente allo stadio metastatico del tumo- re con disfunzioni sessuali gravi (evidentemente presenti nei pazienti in terapia ormonale). In caso di assenza di metastasi lo schema di Bremner ag- giunge un incremento di utilità di 0,08 (IC 95% : -0,004 – 0,16) che porta a un’utilità di 0,84 per lo stato RB del nostro modello (Tabella III). Il modello di Bremner non copre la fase ter- minale della patologia in cui le metastasi risul- tano ormono-resistenti e in cui la qualità di vita dei pazienti subisce un rapido peggioramento. A questa particolare fase abbiamo attribuito il peso di 0,4 (0,1 – 0,7) ricavato dal già citato modello economico [5]. Abbiamo assunto che tutti i pazienti in questa fase vadano incontro a chemioterapia con docetaxel + prednisolone, per cui abbiamo imposto che la sopravvivenza media dall’inizio della chemioterapia sia pari a 18,9 mesi (IC 95% : 17 – 21,1), secondo quanto emerso nel trial clinico di riferimento [14]. Per questa ragione abbiamo attribuito a ogni decesso per cause collegate al tumore la disu- tilità, legata alla fase terminale della malattia, di 0,36 pari alla differenza tra 0,76 e 0,4 per il tempo di 18,9 mesi. Costi I costi considerati nell’analisi comprendono i costi diretti dei trattamenti, i costi del monito- raggio della malattia e delle terapie e i costi per la fase terminale gestita con la chemioterapia. Trattamento Media IC 95% inf IC 95% sup NSAA – flutamide 1,9583 0,369 10,394 NSAA – bicalutamide 1,2027 0,973 1,487 LHRH-agonista – leuprorelina 1,0994 0,207 5,835 LHRH-agonista – goserelina 1,1172 0,898 1,39 LHRH-agonista – buserelina 1,1315 0,533 2,404 LHRH-agonista – triptorelina 1,0994 0,207 5,835 Ciproterone 1,2005 0,592 2,433 BAT – leuprorelina+bicalutamide 0,945 0,779 1,147 Tabella II Hazard rate di morte per tutte le cause a due anni per le terapie ormonali rispetto all’orchiectomia [7] BAT = blocco androgenico totale NSAA = antiandrogeno non steroideo Stato Utilità Riferimento bibliografico RB 0,84 [13] MTX 0,76 [13] MTX HR 0,4 [5] Tabella III Utilità considerate nel modello di Markov MTX = malattia in fase metastatica MTX HR = metastasi distanti ormono-resistenti RB = recidiva biochimica S. Iannazzo, L. Pradelli 151© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(3) Costi dei trattamenti Il costo dell’orchiectomia è stato calcolato sulla base delle tariffe vigenti, supponendo che il 90% dei casi sia effettuato in ricovero ordi- nario, come risulta dall’ultimo aggiornamento (2005) della banca dati delle SDO (schede di dimissione ospedaliera) relativamente al DRG 338 – interventi sul testicolo per neoplasia mali- gna, riportato in Tabella IV [15]. Va fatto notare come nell’attuale realtà italiana la castrazione chirurgica, ancorché proposta, viene solo rara- mente accettata dai pazienti. Il costo di acquisizione dei farmaci è sta- to calcolato sulla base del prezzo ex-factory (elaborazione su dati Informatore 2008 [16]) e delle posologie riportate in scheda tecnica e utilizzate nei trial di riferimento. Dove presenti diverse confezioni ugualmente coerenti con la posologia valorizzata è stata selezionata quella che porta al minore costo mensile (evidenziato in grassetto in Tabella V). Nel costo dei LHRH-agonisti utilizzato nel modello, oltre al costo di acquisizione del far- maco stesso, è stato aggiunto il costo una tan- tum di 1 mese di terapia con bicalutamide (per evitare il flare-up). La posologia raccomandata di ciproterone è di 200 o 300 mg/die. In mancanza di dati sulla distribuzione dei pazienti tra le due posologie, abbiamo valorizzato il costo in base a una di- visione 50/50. Nel valorizzare la terapia combinata abbia- mo utilizzato leuprorelina come LHRH-agoni- sta (efficacia e tollerabilità almeno equivalenti alle alternative e prezzo inferiore) e bicaluta- mide come NSAA, per la migliore tollerabilità (20-40% di intolleranze gastrointestinali con flutamide) e maggiore comodità d’uso (una somministrazione al dì anziché tre). Per le molecole disponibili in più formu- lazioni terapeuticamente equivalenti abbiamo scelto di utilizzare quella al minor costo men- sile, evidenziata in grassetto in Tabella V. Risorse per il monitoraggio Nel valorizzare le risorse necessarie al moni- toraggio e al follow-up, riportate in Tabella VI, abbiamo considerato che tutti i pazienti si sotto- pongano a una serie di esami clinici a intervalli regolari: quelli necessari al monitoraggio della malattia (esame obiettivo, PSA, ematochimica, imaging alla ricerca di metastasi o per valutarne l’evoluzione) e quelli opportuni in corso di or- Trattamento DRG (€) Ricovero (90%) 3.215,46 Day surgery 1.014,84 Tabella IV Tariffe DRG per orchiectomia Farmaco Nome commerciale Prezzo (€) Costo mensile al pubblico(€) Costo mensile al SSN, in distribuzione diretta (€) Leuprorelina Eligard® 22,5 mg 387,49 129,16 77,30 Eligard® 7,5 mg 149,77 149,77 89,64 Enantone® 11,25 mg 460,14 153,38 91,80 Enantone® 3,75 mg 177,85 177,85 106,44 Triptorelina Decapeptyl® 11,25 mg 524,59 174,86 104,66 Decapeptyl® 3,75 mg 180,10 195,11 116,77 Gonapeptyl® 3,75 mg 165,61 179,41 107,38 Goserelina Zoladex® “depot” 10,8 mg 592,35 197,45 118,17 Zoladex® 3,6 mg 195,06 211,32 126,47 Buserelina Suprefact® “depot 3” 9,9 mg 409,29 136,43 81,65 Suprefact® spray 40,89 148,84 89,08 Suprefact® “depot” 6,6 mg 323,50 161,75 96,81 Bicalutamide (Monoterapia) Casodex® 28 cpr riv 150 mg 539,66 584,63 349,90 Bicalutamide Casodex® 28 cpr riv 50 mg 182,63 197,85 118,41 Flutamide varie 30 cpr 250 mg 20,76 20,99 12,56 Ciproterone 300 mg/die Androcur® 30 cpr 100 mg 50,81 154,12 92,24 Ciproterone 200 mg/die Androcur® 30 cpr 100 mg 50,81 102,75 61,50 Tabella V Costi di acquisizione farmaci Analisi di costo/efficacia dei trattamenti ormonali per il tumore alla prostata in stadio avanzato 152 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(3) monoterapia (densitometria ossea, valutazione cardiologica). Le tariffe applicate sono derivate dal nomen- clatore specialistico delle prestazioni per acuti [17] (Tabella VI). Chemioterapia È stato considerato che tutti i pazienti che raggiungono lo stato di malattia metastatica or- mono-resistente vadano incontro a chemiotera- pia con docetaxel + prednisolone. I dati clinici utilizzati nel modello per questo regime deri- vano dal trial clinico di riferimento [14] e sono rappresentati da una sopravvivenza mediana di 18,9 mesi (IC 95%: 17,0-21,2), un numero mediano di cicli di terapia uguale a 9,5 (range 1-11) una percentuale di pazienti che sviluppano neutropenia febbrile e anemia grave del 3% e 5%, rispettivamente. Per la valorizzazione sono stati considerati i costi legati al regime chemio- terapico (farmaci + somministrazione), alla pre- medicazione (corticosteroide + antiemetico) e i farmaci per eventi avversi gravi (anemia III-IV e neutropenia febbrile, rispettivamente trattati con darbepoetina 500 mcg/3 settimane per le prime 9 settimane, 300 mcg/3 settimane successiva- mente e pegfilgrastim 0,6 ml ogni tre settimane). Ne risulta un costo per la fase terminale (esclusa ormonoterapia) di € 9.475,58. Per quanto questa stima possa non risultare accurata, è indicativa e viene applicata a tutti i pazienti della coorte con morte da tumore pro- statico: il potenziale di indurre bias sul risultato finale di costo/efficacia comparata è pertanto basso, anche in considerazione delle esigue dif- ferenze di mortalità cancro-specifica tra i vari gruppi di terapia. Analisi di sensibilità Per verificare la robustezza dei risultati del modello rispetto a variazioni dei parametri più rilevanti, abbiamo condotto un’estesa serie di analisi di sensibilità a una via, facendo variare il valore dei parametri clinici dall’estremo inferio- re a quello superiore dell’IC 95% riportato dal- la fonte originale (e tra parentesi nella sezione precedente), dove non altrimenti specificato nel testo. Per i parametri di costo il range di varia- zione testato è pari al ± 20% dei valori base. RISuLTATI La simulazione, tramite il modello farma- coeconomico, degli esiti clinici ed economici di un’ipotetica coorte di pazienti affetti da adeno- carcinoma prostatico che presentino una recidi- va biochimica dopo l’intervento di prostatecto- mia radicale, ha prodotto, nelle varie opzioni terapeutiche, un’aspettativa di vita media (LE – Life Expectancy) sostanzialmente uniforme intorno a un valore di circa 12 anni, che, pesata per la qualità di vita (QALE – Quality Adjusted Esame Cadenza Costo unitario (€) Costo annuale (€) Esame obiettivo + DRE Ogni 3/6 mesi 20,66 61,98 PSA ed ematochimica Ogni 3/6 mesi 41,38 124,14 Densitometria ossea Annuale 31,50 31,50 Valutazione cardiologica (visita + ECG) Annuale 32,28 32,28 Ecografia addome Semestrale 60,43 120,86 Scintigrafia ossea (total body) Semestrale 113,10 226,20 Totale 596,96 Tabella VI Costi di esami e test per il monitoraggio Tabella VII Risultati della simulazione in termini di aspettativa di vita media per paziente (LE), aspettativa aggiustata per la qualità di vita (QALE) e costo per paziente BAT = blocco androgenico totale NSAA = antiandrogeno non steroideo Opzione terapeutica LE (anni) QALE (QALYs) Costo (€/paziente) Orchiectomia 12,20 9,91 13.069 NSAA – flutamide 11,37 9,28 14.801 NSAA – bicalutamide 11,93 9,70 60.014 LHRH-agonista – leuprorelina 12,06 9,80 21.537 LHRH-agonista – goserelina 12,03 9,78 27.404 LHRH-agonista – buserelina 12,01 9,77 22.550 LHRH-agonista – triptorelina 12,06 9,80 31.282 Ciproterone 11,93 9,70 20.827 BAT – leuprorelina+bicalutamide 12,30 9,98 38.992 S. Iannazzo, L. Pradelli 153© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(3) Life Expectancy) si traduce in circa 9,8 QALY (Tabella VII). Il costo medio per paziente pre- senta, invece, una netta variabilità andando dai circa € 13.000 relativi all’orchiectomia, fino a oltre € 60.000 del trattamento con bicalutamide in monoterapia. La differenza significativa nei costi delle alternative si ripercuote nella variabilità dei rapporti di costo/efficacia e costo/utilità che indicano il primo il costo medio per anno di vita, il secondo il costo per QALY. Una comu- ne rappresentazione grafica di tali indici è sul piano della costo/efficacia e costo/utilità (Figura 4) dove ogni alternativa è rappresentata da una retta la cui pendenza è legata al valore del rap- porto. Tre le alternative l’orchiectomia risulta la più costo/efficace con un ICUR di circa 1.300 €/ QALY, mentre nella classe degli LHRH-agonisti il trattamento con leuprorelina risulta essere il più costo/efficace (circa 2.200 €/QALY). Per valutare la performance farmacoecono- mica relativa di un’alternativa rispetto a un’altra è necessario calcolare i rapporti di costo/effica- 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 30.000 Costi () Q A LY 0 5.000 10.000 15.000 20.000 25.000 NSAA flutamide– Ciproterone LHRH-agonista leuprorelina– Orchiectomia LHRH-agonista goserelina– LHRH-agonista triptorelina– NSAA bicalutamide– LHRH-agonista buserelina– BAT – leuprorelina+bicalutamide + costo-efficace Figura 4 Rappresentazione delle alternative sul piano della costo/utilità. Per ciascuna alternativa il rapporto di costo/utilità è rappresentato dalla pendenza della retta: più la retta è pendente più l’alternativa è costo/efficace Orchiectomia Flutamide Bicalutamide Leuprorelina Goserelina Buserelina Triptorelina Ciproterone BAT ICER Orchiectomia - dominante dominante dominante dominante dominante dominante dominante n.a. Flutamide dominato - n.a. n.a. n.a. n.a. n.a. n.a. n.a. Bicalutamide dominato 81.876 - dominato dominato dominato dominato dominato dominato Leuprorelina dominato 9.885 dominante - dominante dominante dominante 5.610 n.a. Goserelina dominato 19.166 dominante dominato - 260.473 n.a. 63.958 n.a. Buserelina dominato 12.127 dominante dominato n.a. - n.a. 20.466 n.a. Triptorelina dominato 24.186 dominante dominato 162.813 205.688 - 82.545 n.a. Ciproterone dominato 10.862 dominante n.a. n.a. n.a. n.a. - n.a. BAT 277.979 26.246 dominante 72.645 43.877 58.154 32.089 49.505 - ICUR Orchiectomia - dominante dominante dominante dominante dominante dominante dominante n.a. Flutamide dominato - n.a. n.a. n.a. n.a. n.a. n.a. n.a. Bicalutamide dominato 106.990 - dominato dominato dominato dominato dominato dominato Leuprorelina dominato 12.909 dominante - dominante dominante dominante 7.306 n.a. Goserelina dominato 25.031 dominante dominato - 339.158 n.a. 83.301 n.a. Buserelina dominato 15.840 dominante dominato n.a. - n.a. 26.657 n.a. Triptorelina dominato 31.584 dominante dominato 211.969 267.804 - 107.500 n.a. Ciproterone dominato 14.193 dominante n.a. n.a. n.a. n.a. - n.a. BAT 361.548 34.242 dominante 94.515 57.090 75.671 41.750 64.431 - Tabella VIII Matrici di confronto di costo/efficacia e costo/utilità tra le alternative studiate. Il valore della costo efficacia incrementale (ICER) o costo utilità incrementale (ICUR) riportato nello schema è: l’effettivo valore calcolato se l’incremento di LE (o QALE) è > 0 e l’incremento di costi è > 0; “dominante” se l’incremento di LE (o QALE) è > 0 e l’incremento di costi è < 0; “dominato” se l’incremento di LE (o QALE) è < 0 e l’incremento di costi è > 0; “n.a.” se l’incremento di LE (o QALE) è < 0 e l’incremento di costi è < 0. Le unità di misura sono €/anno di vita salvato (ICER) e €/QALY guadagnato (ICUR) Analisi di costo/efficacia dei trattamenti ormonali per il tumore alla prostata in stadio avanzato 154 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(3) Base (/QALY) HR morte - HR morte + Età ini - Età ini + GS - GS + Prog-free OR - Prog-free OR +Util MTX - Util MTX + Util RB - Util RB + Disutil T - Disutil T + Costi - Costi + 1.000 2.000 3.000 4.000 5.000 6.000 7.000 8.000 NSAA flutamide– Ciproterone LHRH-agonista leuprorelina– Orchiectomia LHRH-agonista goserelina– LHRH-agonista triptorelina– NSAA bicalutamide– LHRH-agonista buserelina– BAT leuprorelina+bicalutamide– Opzione terapeutica Base (€/QALY) Orchiectomia 1.319 NSAA – flutamide (generico) 1.595 NSAA – bicalutamide (Casodex®) 6.187 LHRH-agonista – leuprorelina (Eligard®) 2.198 LHRH-agonista – goserelina (Zoladex®) 2.802 LHRH-agonista – buserelina (Suprefact®) 2.309 LHRH-agonista – triptorelina (Decapeptyl®) 3.192 Ciproterone (Androcur®) 2.147 BAT (leuprorelina + bicalutamide) 3.906 Figura 5 Rappresentazione dell’analisi di sensibilità a una via sul rapporto di costo/utilità (€/QALY) delle alternative considerate Base = valori di costo/utilità dell’analisi base HR morte ± = hazard rate di morte rispetto l’orchiectomia Età ini ±= età iniziale della coorte ad inizio simulazione GS ± = frazione dei pazienti della coorte con Gleason Score inferiore a 7 Prog-free OR ± = odds ratio, per i trattamenti ormonali, di sopravvivenza libera da progressione dalla recidiva biochimica alle metastasi Util MTX ± = utilità per lo stato MTX Util RB ± = utilità per lo stato RB Disutil T ± = disutilità attribuita ad ogni decesso per cause collegate al tumore, legata alla fase terminale della malattia Costi ± = costi per i trattamenti, il monitoraggio e la chemioterapia S. Iannazzo, L. Pradelli 155© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(3) cia (ICER) e costo/utilità incrementale (ICUR) tra le due. Questi sono dati dal rapporto tra la differenza dei costi e la differenza dell’efficacia o dell’utilità, rispettivamente. Un’ utile rappre- sentazione di tutti i possibili ICER e ICUR dati dai confronti uno a uno tra le alternative consi- derate è data in Tabella VIII . In questa tabella l’ICER (o ICUR) dell’alternativa A vs. l’alter- nativa B può essere letto all’incrocio della riga del trattamento A con la colonna del trattamento B. Convenzionalmente l’ICER (o ICUR) di una generica strategia sanitaria A vs. una strategia B viene calcolato solo se A risulta più efficace e più costosa di B. Esso, infatti, rappresenta il costo dell’incremento unitario di efficacia che si ha adottando la strategia A al posto della stra- tegia B. Le altre possibilità sono: A è più efficace e meno costosa di B: in - questo caso l’ICER risulterebbe negativo e privo di senso; si dice che A è dominante rispetto B; A è meno efficace e più costosa di B: anche - in questo caso l’ICER risulterebbe negati- vo e privo di senso; si dice che A è domi- nato da B; A è meno efficace e meno costosa di B: in - questo caso l’ICER risulterebbe positivo, ma ugualmente senza senso (a rigore po- trebbe essere interpretato come il risparmio corrispondente alla diminuzione unitaria di efficacia che avrei se accetto di utilizzare A, che è meno efficace, rispetto a B). Nei confronti tra le alternative considerate l’orchiectomia risulta dominante sia come ICER sia come ICUR (eccetto rispetto al BAT, legger- mente più efficace ma più costoso). Nella classe dei LHRH-agonisti il trattamento con leuproreli- na risulta dominante rispetto alle alternative. Analisi di sensibilità L’analisi di sensibilità è stata condotta ana- lizzando l’effetto, sul rapporto di costo/utilità delle varie alternative, di variazioni prodotte sui principali parametri del modello. In particolare sono stati fatti variare: gli - Odds Ratio di sopravvivenza libera da progressione che regolano la probabilità di transizione dallo stato RB allo stato MTX (range dall’IC 95% originale della fonte); gli - hazard rate di morte dei trattamenti or- monali rispetto all’orchiectomia, che rego- lano la mortalità nello stato MTX (range dall’IC 95% originale della fonte); l’età media della coorte simulata al momen- - to della prostatectomia (65 anni ± 15 anni) e il tempo medio all’aumento del PSA (3,9 anni ± 20%); la percentuale di pazienti nella coorte si- - mulata con Gleason Score fino a 7 (68,1% ± 20%); l’utilità dello stato RB (range dall’IC 95% - originale della fonte); l’utilità dello stato MTX (range dall’IC 95% - originale della fonte); la disutilità attribuita ad ogni decesso per - cause collegate al tumore, legata alla fase terminale della malattia (range dall’IC 95% originale delle fonti); i costi per i trattamenti, il monitoraggio e la - chemioterapia (costi base ± 20%). Per tutti i trattamenti la variazione più im- portante, rispetto ai valori base, è legata al- l’estremo inferiore dell’utilità dello stato RB, che ha prodotto un incremento di circa il 26% dei valori di costo/utilità (Figura 5). È inoltre da notare come le variazioni dei parametri pro- ducano risultati omogenei sui diversi tratta- menti, per cui la graduatoria di costo/efficacia (dal trattamento più costo/efficace al meno) rimane sostanzialmente stabile (in Figura 5 le linee corrispondenti ai vari di trattamenti non si intersecano). In conclusione l’analisi di sen- sibilità a una via sui principali parametri del modello dimostra una sostanziale stabilità dei risultati prodotti. CONCLuSIONI Nei pazienti sottoposti a prostatectomia ra- dicale che presentano recidiva biochimica e che abbiano indicazione al trattamento di depriva- zione androgenica (castrazione), il trattamento più efficace in assoluto risulta essere il BAT, che però è anche la strategia associata al mag- gior costo atteso. Rapporti di costo/efficacia e costo/utilità in- crementale superiori a 50.000 €/QALY (valore che, convenzionalmente si adotta come soglia di accettabilità per la costo/utilità) rispetto alle alternative (eccetto flutamide e ciproterone) in- dicano che l’adozione sistematica della BAT ha poche probabilità di rappresentare un’allocazio- ne efficiente delle risorse sanitarie. L’orchiectomia è la strategia dal minor costo atteso, dominando tutte le alternative (eccetto BAT) e rappresentando pertanto la scelta più conveniente; tuttavia in Italia, anche se proposta dagli urologi, non viene di fatto quasi mai accet- tata dai pazienti, anche quelli più anziani. Flutamide e ciproterone acetato presentano efficacia inferiore rispetto agli analoghi LHRH; flutamide è però gravata da maggiori effetti col- laterali (principalmente tossicità epatica e ga- stroenterica con percentuale di sospensione del trattamento di circa il 9%) e ridotta compliance da parte dei pazienti dovendo essere assunta in tre somministrazioni al giorno, per cui il suo utilizzo clinico si è progressivamente ridotto. Il ciproterone acetato, oltre a presentare una ri- dotta efficacia rispetto alla terapia con LHRH è gravato da tossicità epatica e cardiovascolare superiore. Analisi di costo/efficacia dei trattamenti ormonali per il tumore alla prostata in stadio avanzato 156 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(3) Tra gli LHRH-agonisti la miglior perfor- mance farmacoeconomica è attesa per leupro- relina, considerando però il brand meno co- stoso (Eligard®), che domina gran parte delle alternative farmacologiche in monoterapia ed è caratterizzato da ICUR molto vantaggiosi (7- 13.000 €/QALY) rispetto a tutte le altre strategie terapeutiche, incluse quelle meno care e meno efficaci (flutamide e ciproterone), gravate oltre- tutto da maggiori effetti collaterali. dISCLOSuRE Il presente lavoro è stato realizzato con il supporto di Astellas Pharma Spa. BIBLIOGRAfIA 1. Ferlay J, Bray F, Pisani P, Parkin DM. GLOBOCAN 2002 Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide. Lyon: IARCPress, 2004, IARC CancerBase No. 5, version 2.0 2. Parkin DM, Whelan SL, Ferlay J, Teppo L, Thomas DB (eds). 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