O. Zaniolo, V. Sacchi, L. Pradelli 137© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(3) ANALISI ECONOMICA (1)AdRes Health Economics & Outcomes Research, Torino ABSTRACT Introduction: to evaluate the impact on the Italian National Health Service (NHS) budget of the recent intro- duction of the DPP-4 inhibitor vildagliptin in combination treatment for NIDDM patients. Methods: NIDDM patients eligible to vildagliptin treatment were identified and quantified based on approved indications and prevalence data review; adequate alternative strategies were identified; direct medical costs as- sociated with competing strategies were calculated according to national practice and prices (drug acquisition, therapeutic monitoring, cost for managing severe adverse events – severe hypoglycemia events, fractures, new heart failure cases) and the NHS budgetary impact was estimated according to market penetration assumptions (base-case: 5% and 10% for the first and second year, respectively). Results: patients estimated eligible for vildagliptin in Italy are about 237,500: pts inadequately controlled with metformin monotherapy (166,500), pts inadequately controlled with sulfonylurea monotherapy and intolerant/ contraindicated to metformin (70,200), and those inadequately controlled with thiazolidinedione monotherapy (800). Costing and comparing of the vildagliptin-based and competing strategies revealed differences in both directions, depending on patient subgroup. Assuming uniform penetration among identified patient subgroups, vildagliptin introduction is expected to raise NHS costs by 2,750,000 Euro in the first and by 5,500,000 Euro in the second year, respectively representing 1,6% and 3,2% of the estimated total management cost of this patient population. Conclusions: the introduction of vildagliptin in the treatment of Italian NIDDM patients offers a new thera- peutic option for three inadequately controlled NIDDM subpopulations; the financial impact on Italian NHS expenditures depends on patient selection and can be expected not to exceed 2-3% of the currently dedicated budget in the first two years. Keywords: vildagliptin, sitagliptin, type II diabetes, budget impact analysis Impatto sul budget del SSN dell’impiego di vildagliptin, un nuovo ipoglicemizzante orale Orietta Zaniolo (1), Viola Sacchi (1), Lorenzo Pradelli (1) Farmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(3): 137-146 privata) totale [3]. È da notare che tale valuta- zione si basa su una stima della prevalenza del diabete di tipo 2 pari al 3%, mentre le stime più recenti indicano valori superiori di almeno il 50%, incremento che ovviamente si riflette anche sul costo complessivo di malattia. Il CODE-2 ha rilevato che la maggioranza delle risorse economiche assorbite dalla patologia è imputabile alle cure ospedaliere, seguite da quelle ambulatoriali e infine dai farmaci; più della metà delle spese sanitarie per la popola- zione diabetica riguardano i ricoveri, necessari però solo al 13% dei pazienti. Viceversa, i costi per gli ipoglicemizzanti orali non superano il 4% della spesa totale nonostante siano utiliz- zati da oltre il 60% dei diabetici [3]. Inoltre lo studio ha evidenziato che la maggior parte della spesa farmaceutica annua per paziente non è attribuibile ai trattamenti specifici per il diabete (ipoglicemizzanti orali e insulina), bensì ad altre cure, in particolare ai farmaci INTROduzIONE Il diabete di tipo 2 è tra le patologie cro- niche più diffuse nei paesi industrializzati; in Italia esso presenta una prevalenza che oscilla tra il 4,5% [1] e il 6-9% [2] della popolazione. Si tratta di una malattia cronica ad andamento progressivo caratterizzata da iperglicemia cau- sata inizialmente dallo sviluppo di una resisten- za periferica all’insulina e in seguito dalla pro- gressiva disfunzione delle isole pancreatiche, con conseguente squilibrio nella produzione di insulina e di glucagone. La spesa sanitaria indotta dalla cura dei pazienti diabetici risul- ta particolarmente elevata, prevalentemente a causa della lunga durata della malattia e del frequente sviluppo di complicazioni micro- e macro-vascolari: dallo studio CODE-2, per esempio, è emerso che nel nostro Paese i costi sanitari diretti della patologia ammontano a cir- ca 5.200 milioni di euro l’anno, corrispondenti a quasi il 7% della spesa sanitaria (pubblica e Corresponding author Orietta Zaniolo o.zaniolo@advancedresearch.it Impatto sul budget del SSN dell’impiego di vildagliptin, un nuovo ipoglicemizzante orale 138 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(3) cardiovascolari. Ad assorbire la maggior par- te delle risorse investite nella cura del pazien- te diabetico non è dunque tanto la gestione routinaria della patologia, quanto piuttosto la prevenzione farmacologica e la cura, farma- cologica od ospedaliera, delle complicanze vascolari. È ampiamente riconosciuto come la comparsa di gran parte delle complicazioni del diabete (cardiovascolari, renali, metaboliche, ecc.) dipenda strettamente dai livelli glicemi- ci: l’adozione tempestiva, duratura e costante di misure efficaci di controllo glicemico è in grado di prevenire o ritardare di anni le gravi malattie d’organo che accompagnano l’evolu- zione della patologia e ricopre dunque un ruolo importante sia dal punto di vista clinico sia da quello economico. Allo stato attuale, tuttavia, il tasso di buon controllo della glicemia nella popolazione diabetica non supera il 40-60% (54,9% in media secondo gli annali AMD del 2007 [4]): ciò è ascrivibile non solo alla natura progressiva della patologia, ma anche ai limiti delle terapie attualmente disponibili. Risulta quindi evidente l’esigenza di utilizzare meglio le terapie già disponibili, comprese quelle com- portamentali, e lo spazio per l’introduzione di nuovi farmaci antidiabetici efficaci. Attualmente la strategia terapeutica per il trattamento del diabete di tipo 2 prevede, dopo un tentativo iniziale di controllare la glicemia mediante modificazioni dello stile di vita (dieta ed esercizio fisico), la somministrazione di un antidiabetico orale in monoterapia, per poi pas- sare all’associazione di due o più antidiabetici man mano che le terapie in atto non sono più sufficienti al raggiungimento del target glice- mico (o meglio dei bassi livelli di emoglobina glicata, indice del controllo glicemico a medio termine). Vildagliptin è un nuovo farmaco apparte- nente alla classe dei DPP-4 inibitori, modulatori della funzione delle isole pancreatiche finora rappresentati esclusivamente da sitagliptin, che agiscono inibendo in maniera selettiva l’enzima dipeptidilpeptidasi-4 (DPP-4) responsabile del- la degradazione del GLP-1 e del GIP, incretine endogene che aumentano la sensibilità delle cellule pancreatiche al glucosio. L’effetto farma- codinamico netto è l’induzione di un aumento della secrezione di insulina e di una riduzione di quella di glucagone in presenza dello stimolo glicemico. L’azione dei DPP-4 inibitori permet- te di trattare la disfunzione dell’isola pancreati- ca, a differenza di quella della metformina che agisce invece sull’insulino-resistenza periferica. Inoltre, a differenza di sulfaniluree e tiazolidine- dioni, l’azione sulla DPP-4 sfrutta i meccanismi fisiologici del controllo glicemico, agendo solo in presenza di elevate concentrazioni di glu- cosio: in soggetti non diabetici il farmaco non stimola la secrezione di insulina. Vildagliptin è indicato nel trattamento del diabete mellito di tipo 2 in duplice terapia orale per i pazienti che presentano un insufficiente controllo glicemico nonostante la somministrazione della dose mas- sima tollerata di metformina o di un tiazolidi- nedione in monoterapia, nonché per i pazienti controindicati o intolleranti alla metformina in associazione a sulfaniluree, quando la mo- noterapia con quest’ultime è insufficiente. Per questo sottogruppo di pazienti vildagliptin può rivelarsi un’opportunità di grande valore, dal momento che l’aggiunta di un tiazolidinedio- ne potrebbe non essere appropriata (numerose controindicazioni all’uso della metformina sono tali anche per i tiazolidinedioni) e la carenza di alternative terapeutiche potrebbe indurre, o quanto meno anticipare, il ricorso a terapie a base di insulina. Infatti, dei due inibitori delle DPP-4 disponibili in Italia, vildagliptin (Gal- vus®) e sitagliptin (Januvia®), solo il primo è indicato anche per il trattamento in associazione con sulfaniluree [5,6]. La presente analisi è finalizzata alla valuta- zione dell’impatto finanziario sulle risorse del SSN conseguente all’introduzione di vildaglip- tin nel prontuario farmaceutico nazionale. La logica generale dell’analisi prevede l’identifi- cazione e la quantificazione dei pazienti candi- dabili alla terapia con il farmaco, l’individua- zione delle strategie alternative disponibili per ciascuna tipologia di paziente considerata e la loro valorizzazione economica. La differenza fra l’ammontare dei costi cessanti, legati alle terapie sostituite, e quello dei costi emergenti, relativi alla strategia innovativa, costituisce il budget impact (BI). Recentemente l’EMEA ha approvato un nuovo farmaco (Eucreas®) di prossima uscita sul mercato italiano; si tratta di un’associazio- ne precostituita di vildagliptin e metformina, indicata, come vildagliptin, nel trattamento di pazienti che non sono in grado di ottenere un sufficiente controllo glicemico con la sommini- strazione delle dosi massime tollerate della sola metformina orale o che sono già in terapia con un’associazione di vildagliptin e metformina somministrate in compresse separate. Consi- derando l’uso preferenziale delle associazioni precostituite (che migliorano la compliance dei pazienti rispetto all’associazione estempo- ranea) e il prezzo del farmaco, pari a quello di vildagliptin, è plausibile che un numero non trascurabile di pazienti eleggibili al trattamen- to utilizzerà la formulazione fissa: nell’analisi è stato dunque stimato anche un budget impact relativo allo scenario alternativo in cui, accanto a vildagliptin, venga introdotta sul mercato an- che l’associazione fissa con metformina. MATERIALI E METOdI Stima della popolazione trattabile La stima dei pazienti potenzialmente tratta- bili con vildagliptin è stata effettuata sulla base delle indicazioni riportate nel Riassunto delle O. Zaniolo, V. Sacchi, L. Pradelli 139© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(3) Caratteristiche di Prodotto (RCP) del farmaco e assumendo che i pazienti con adeguato control- lo glicemico non subiscano alcuna sostituzione della terapia corrente [7]. Per determinare il numero di pazienti eleg- gibili al trattamento con vildagliptin sono stati quindi quantificati: i pazienti affetti da diabete di tipo 2 in Ita- lia; i pazienti in cura con metformina non ade- guatamente controllati; i pazienti in cura con una sulfanilurea, non adeguatamente controllati e intolleranti e/o controindicati all'uso di metformina; i pazienti in cura con un tiazolidinedione non adeguatamente controllati. Il numero di pazienti con diabete di tipo 2 in Italia è stato individuato mediante applicazione del tasso di prevalenza riportato dall’Annuario Statistico Italiano (ASI) 2007 [1] alla popola- zione residente nel nostro Paese [8]. L’annuario riporta una prevalenza del diabete (di tipo 1 e 2) pari al 4,6% e, secondo le stime dell’Istitu- to Superiore di Sanità, il diabete di tipo 2 rap- presenta circa il 90% dei casi complessivi di diabete [9]. Le prevalenze d’uso dei farmaci antidia- betici sono state individuate sulla base dei dati riportati dall’osservatorio Arno Diabete 2007 [10], che ha analizzato 10 anni di prescrizioni su circa 10 milioni di cittadini italiani. In base a questi dati il 20% dei pazienti italiani con diabete di tipo 2 trattati in monoterapia risulta assumere metformina, il 21,6% sulfaniluree e lo 0,1% un tiazolidinedione. A ogni ramo di tratta- mento è stata in seguito applicata la percentuale di soggetti con insufficiente controllo glicemi- co (valore di emoglobina glicata HbA1c ≥ 7%) secondo quanto riportato dal Vermont Diabetes Information System study [11]. Infine la percentuale di pazienti intolleran- ti e/o controindicati all'uso di metformina sul totale dei pazienti trattati con sulfaniluree in monoterapia è stata stimata pari al 31,6%. Tale quota deriva dalla somma della percentuale di pazienti controindicati (24,5%) [12] e di quella dei pazienti intolleranti, stimata sulla base del tasso di abbandono del trattamento a causa di eventi avversi riportato per i pazienti trattati con metformina negli studi di fase III di vildagliptin (7,1%) [13]. Individuazione delle alternative terapeutiche Le strategie terapeutiche basate sull’utilizzo di vildagliptin affiancheranno e, in certa misura, sostituiranno le strategie attualmente disponi- bili per ognuno dei sottogruppi identificati. Le alternative attualmente disponibili sono state individuate sulla base delle raccomandazioni delle principali linee guida [14, 15] e delle indi- - - - - cazioni ufficiali riportate nelle schede tecniche dei farmaci antidiabetici. Il gruppo 1 è costituito da pazienti con in- sufficiente controllo glicemico nonostante la somministrazione della dose massima tolle- rata di metformina. In questi soggetti il solo trattamento dell’insulino-resistenza non è più sufficiente ad assicurare un buon controllo gli- cemico; essi possono aggiungere alla terapia in atto una sulfanilurea, un tiazolidinedione o un DPP-4 inibitore. Il gruppo 2 comprende i pazienti con insuffi- ciente controllo glicemico nonostante la sommi- nistrazione della dose massima tollerata di una sulfanilurea e per i quali l’uso di metformina risulta inappropriato a causa di controindica- zioni o intolleranza. Essi possono aggiungere alla terapia un tiazolidinedione o vildagliptin. Si tratta di pazienti per i quali la scelta terapeutica per riportare la glicemia entro valori normali è molto limitata: la metformina è esclusa, la mo- noterapia con sulfanilurea risulta insufficiente e l’aggiunta di un tiazolidinedione può non essere appropriata a causa delle numerose controindi- cazioni comuni all’uso della metformina e dei tiazolidinedioni. Infine, il gruppo 3 include i pazienti in trat- tamento con un tiazolidinedione in monoterapia, ma con insufficiente controllo glicemico. Essi possono aggiungere alla terapia una sulfanilurea o un DPP-4 inibitore; la metformina risulta già esclusa per intolleranza o controindicazioni, in base alle indicazioni approvate per l’uso in mo- noterapia dei tiazolidinedioni (Tabella I). Ai fini della presente analisi la classe dei DPP-4 inibitori è rappresentata esclusivamen- te da vildagliptin; sitagliptin, che condivide il meccanismo d’azione e una parte delle indi- cazioni, non è stato considerato. In termini di impatto sul budget tale scelta è da considerarsi conservativa a sfavore di vildagliptin: l’impatto budgetario di vildagliptin calcolato senza con- siderare sitagliptin sarà sovrastimato sia se si considera quest’ultimo come terapia corrente sostituibile da vildagliptin, poiché le terapie a base di sitagliptin sono mediamente più costose delle terapie considerate, sia se invece si con- sidera sitagliptin come alternativa innovativa, Tabella I Strategie di confronto Met = metformina; SU = sulfaniluree; TZD = tiazolidinedioni Tipo di pazienti Strategie Gruppo 1 Met + Vildagliptin Met + SU Met + TZD Gruppo 2 SU + Vildagliptin SU + TZD Gruppo 3 TZD + Vildagliptin TZD + SU Impatto sul budget del SSN dell’impiego di vildagliptin, un nuovo ipoglicemizzante orale 140 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(3) poiché esso assorbirà una parte dei pazienti (e dei costi) imputati a vildagliptin. Nell’ipotesi di base è stato assunto che le strategie correnti vengano rimpiazzate da quelle innovative secondo un tasso del 5% nel primo anno e del 10% nel secondo, omogeneo per i differenti gruppi di pazienti. Inoltre, è stato assunto che il 70% dei pazienti del gruppo 1, nello scenario senza vildagliptin, riceva sulfa- niluree in aggiunta a metformina e il restante 30% TZD, per rispecchiare indicativamente la distribuzione attuale del mercato, in cui le sul- faniluree sono prescritte in misura maggiore dei tiazolidinedioni. Costi considerati I costi sono stati calcolati nella prospettiva del Servizio Sanitario Nazionale italiano, con- siderando quindi esclusivamente quelli sanitari diretti. Sono stati computati soltanto i costi dif- ferenziali tra alternative, in particolare: il costo di acquisizione dei farmaci, il costo del moni- toraggio terapeutico di efficacia (autocontrollo della glicemia) e tollerabilità (esami clinici cor- relati al tipo di trattamento) e il costo di gestione degli eventi avversi gravi. Non sono stati considerati differenziali i costi degli esami diagnostici né quelli per le visite mediche o per il trattamento di eventuali complicanze diabetiche. Il costo di acquisizione dei farmaci usati correntemente è stato calcolato sulla base dei costi di terapia rilevati dall’Osservatorio Arno Diabete per ogni farmaco [10]. Il prezzo medio da attribuire a ogni strategia è stato ottenuto ponderando il costo annuo di ciascuna molecola o coformulazione (in base al 4° livello ATC) per la relativa quota prescrittiva detenuta; non si è reso necessario alcun aggiustamento per tenere in conto il livello di compliance né la quota di farmaci ceduti mediante distribuzione diretta (al prezzo ex-factory) poiché si tratta di costi derivati dalla pratica reale. Il costo annuo di vildagliptin è stato cal- colato sulla base del prezzo al pubblico [16] e del dosaggio raccomandato in scheda tecnica tenendo conto di una compliance pari al 90%, percentuale riportata in letteratura come valore medio per gli antidiabetici orali [11]. Il farmaco è rimborsato dal SSN con Piano Terapeutico (è richiesta cioè la formulazione del piano di tera- pia da parte dei centri anti-diabete abilitati) ed è inserito nel prontuario di continuità ospedale- territorio (PH-T) [17]. Per stimare la quota di farmaco distribuita direttamente al prezzo ex- factory, funzione del numero di regioni che ha attivato tale metodo di distribuzione, si è fatto riferimento alla suddivisione in quote territoriali e di distribuzione diretta riportate dall’Osserva- torio Nazionale sull’Impiego dei medicinali [18] per i tiazolidinedioni, che hanno il medesimo target e sono anch’essi inseriti nel PH-T. Nello scenario-base il costo medio per pa- ziente in terapia con vildagliptin in aggiunta a metformina è stato calcolato sulla base del prezzo dei due farmaci in associazione estem- poranea. Nello scenario alternativo è stato con- siderato che la quota di pazienti che assume l’associazione precostituita sia sovrapponibile a quella rilevata dall’Osservatorio Arno Diabete per l’utilizzo combinato di metformina e sulfa- nilurea, ovvero pari al 73% (Tabella II) [10]. In Tabella III sono riportati i costi farmaceu- tici annui per ognuna delle strategie considerate nell’analisi. I costi di monitoraggio valutati nella pre- sente analisi sono riportati in Tabella IV. Essi comprendono i test per le funzionalità cardiaca ed epatica e quelli per l’automonitoraggio della glicemia. Il test dell’HbA1c (test dell’emoglo- Tabella II Prezzo e costo giornaliero di vildagliptin in monocomponente o in associazione fissa con metformina * Somministrati in una d o s e d a 5 0 m g a l mattino e una dose da 50 mg alla sera Prodotto Vildagliptin (GALVUS®) Associazione fissa (EUCREAS®) Confezione 56 compresse da 50 mg 60 compresse 50 mg/1.000 mg Prezzo al pubblico 76,24 € 81,70 € Prezzo ex factory (iva esclusa) 46,20 € 49,50 € Posologia 100 mg* 100 mg* Costo trattamento giornaliero (al pubblico) 2,72 € 2,72 € Costo trattamento giornaliero (ex-factory) 1,65 € 1,65 € Tabella III Costo di acquisizione dei farmaci per ogni strategia terapeutica considerata nell’analisi Met = metformina; SU = sulfaniluree; TZD = tiazolidinedioni Vilda = vildagliptin Tipo di pazienti Strategie senza Vilda Costo annuo (€) Strategie con Vilda Costo annuo (€) Gruppo 1 Met + SU Met+ TZD 79,8 520,32 Met + Vilda 794,89 Gruppo 2 SU + TZD 545,10 SU + Vilda 434,67 Gruppo 3 TZD + SU 545,10 TZD + Vilda 1.229,27 O. Zaniolo, V. Sacchi, L. Pradelli 141© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(3) bina glicata) e quello di funzionalità renale non sono stati considerati nell’analisi in quanto non differenziali: per il primo infatti la frequenza di svolgimento non varia a seconda del regime ipoglicemizzante assunto e il secondo è racco- mandato solo per le terapie a base di metformi- na, sempre confrontate tra di loro nella presente analisi [19]. Riguardo al monitoraggio della funzionalità cardiaca è stato considerato lo svolgimento di un elettrocardiogramma con frequenza semestrale per tutti i pazienti trattati con un glitazone, come raccomandato nell’RCP del prodotto [20]; il costo di tale esame è stato stimato pari a 11,62 €, secondo la tariffa riportata dal nomenclatore nazionale delle prestazioni specialistiche [21]. Sulla base delle indicazioni in RCP è sta- to imputato un esame di funzionalità epatica prima dell’inizio del trattamento ai pazienti in cura con vildagliptin o con un glitazone. Per gli anni successivi, l’esame è stato effettuato con una frequenza semestrale per i glitazoni e per il secondo anno di terapia con vildagliptin, mentre per il primo anno di terapia con quest’ul- timo la frequenza è stata trimestrale [7, 20]. Il costo di tale test, che comprende i livelli pla- smatici di alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi, gamma glutamil transpepti- dasi, albumina e bilirubina è stato stimato pari a 7,34 € [21]. Le linee-guida [22] raccomandano alme- no 4 autocontrolli della glicemia per i pazien- ti trattati con farmaci secretagoghi (come le sulfaniluree) e almeno 1 nei pazienti trattati con farmaci insulino-sensibilizzanti. Nell’im- putare i costi, abbiamo tenuto in conto che la compliance alle raccomandazioni sui test di automonitoraggio è relativamente bassa (56%), come evidenziato nello studio QUADRI [23]. I presidi medici utilizzabili per l’automisu- razione della glicemia sono il glucometro, il pungidito a scatto, le strisce reattive e le lan- cette pungidito. I primi due dispositivi non sono stati valorizzati in quanto non differen- ziali; per quanto riguarda il costo delle strisce e delle lancette nell’analisi di budget sono stati considerati i prezzi di rimborso concessi alle farmacie piemontesi [24], ossia 0,65 € per striscia reattiva e 0,1504 € per lancetta, per un totale di 0,80 € ad autocontrollo. Nell’analisi economica sono anche stati considerati i costi per la gestione degli eventi avversi gravi più rilevanti degli antidiabetici orali (metformina esclusa, poiché non differen- ziale): crisi ipoglicemica severa, fratture ossee e comparsa di insufficienza cardiaca. I tassi di incidenza degli eventi ipoglicemici gravi sono stati applicati ai gruppi di trattamen- to in esame assumendo per i pazienti riceventi sulfanilurea un’incidenza pari a quella rileva- ta dallo studio UKPDS per i pazienti trattati con glibenclamide (1,4%) [25] e per gli altri il rischio di ipoglicemia riportato nello studio UKPDS per i pazienti appartenenti al ramo “dieta” (0,7%) [25]. Il costo per evento ipogli- cemico è stato considerato pari alle sole spese di ospedalizzazione, ovvero 2.584,35 € (DRG 294 – diabete età > 35 anni) [26]. Una recente analisi riporta un aumento del tasso di incidenza di fratture ossee nella popo- lazione femminile in trattamento con rosiglita- zone (2,74%) rispetto a metformina (1,54%) o Tabella IV Frequenza e costi del monitoraggio considerati nell’analisi per ogni regime terapeutico Met= metformina; SU = sulfaniluree; TZD = tiazolidinedioni; Vilda = vildagliptin Esame Costo unitario (€) Numero annuo di esami per paziente Met + Vilda Met + SU Met + TZD SU + Vilda SU + TZD TZD + Vilda Elettrocardiogramma 11,62 - - 2 - 2 2 Test funzionalità epatica 7,34 3,5 - 2 3,5 2 3,5 Autocontrollo glicemia 0,8 29,2 116,8 29,2 116,8 116,8 29,2 Tabella V Incidenza annuale degli eventi avversi gravi considerati e relativo costo unitario Met= metformina; SU = sulfaniluree; TZD = tiazolidinedioni; Vilda = vildagliptin Evento Costo unitario (€) Incidenza annua % Met + Vilda Met + SU Met + TZD SU + Vilda SU + TZD TZD + Vilda Fratture femore 3.875,49 0,056 0,056 0,049 0,023 0,049 0,049 Fratture in altre sedi 67,65 0,778 0,778 1,433 0,675 1,433 1,433 Crisi ipoglicemica grave 2.584,35 0,700 1,400 0,700 1,400 1,400 0,700 Scompenso cardiaco 5.896,54 3,090 3,090 6,460 3,090 6,460 6,460 Impatto sul budget del SSN dell’impiego di vildagliptin, un nuovo ipoglicemizzante orale 142 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(3) sulfaniluree (1,29%) [27]. Anche in questo caso è stato assunto che il rischio non cambi quan- do i farmaci sono utilizzati in associazione né quando al posto di rosiglitazone viene utilizzato pioglitazone. Il costo unitario è stato considerato pari ai costi di ospedalizzazione per le fratture di anca o femore (3.875,49 €)[26] e al costo per la riduzione ambulatoriale di frattura sommato a quello di una radiografia per gli altri tipi di fratture (67,65 €) [21]. Una recente metanalisi ha rilevato un rischio relativo di insufficienza cardiaca di 2,09 per ro- siglitazone rispetto al controllo; la stessa anali- si riporta un rischio annuale basale del 3,09% per la popolazione diabetica non scompensata [28]. Su questa base è stato calcolato un rischio assoluto per i pazienti trattati con TZD pari al 6,46% annuo. Ai regimi senza glitazoni è stato assegnato un rischio pari a quello della popo- lazione diabetica in generale [28]. Il costo per scompenso cardiaco incidente è stato valoriz- zato pari a 5.896,54 euro [29]. Costi unitari e incidenze relative degli eventi avversi gravi sono riportati in Tabella V. RISuLTATI L’analisi ha portato all’identificazione di cir- ca 237.500 pazienti candidabili al trattamento con vildagliptin; i dettagli di tale valutazione sono riportati in Figura 1. In Tabella VI sono riportate le strategie, con e senza vildagliptin, adottabili per ciascun Figura 1 Stima del numero di pazienti eleggibili al trattamento con vildagliptin, suddivisi in base al trattamento correntemente ricevuto Tabella VI Pazienti trattabili suddivisi per strategia corrente e quote di penetrazione di vildagliptin Met = metformina; SU = sulfaniluree; TZD = tiazolidinedioni; Vilda = vildagliptin Tipo di pazienti N Strategia senza Vilda Strategia con Vilda Quote anno 1 N anno 1 Quote anno 2 N anno 2 Gruppo 1 116.526 Met + SU Met + Vilda 5% 5.826 10% 11.652 49.940 Met + TZD Met + Vilda 5% 2.497 10% 4.994 Gruppo 2 70.179 SU + TZD SU + Vilda 5% 3.509 10% 7.017 Gruppo 3 808 TZD + SU TZD + Vilda 5% 40 10% 81 Totale 237.453 11.872 23.744 Popolazione italiana [8] 59.131.287 Pazienti affetti da diabete 2.720.039 (4,60% [1]) Pazienti affetti da diabete di tipo 2 2.448.035 (90% [9]) Non controllati (HbA1c ≥7%) [11] 222.086 (42%) Non controllati (HbA1c ≥7%) [11] 808 (33%) Non controllati (HbA1c ≥7%) [11] 166.466 (34%) Pazienti trattati in monoterapia con sulfaniluree 528.776 (21,6%) Pazienti trattati in monoterapia con tiazolidinedioni 2.448 (0,1%) Pazienti trattati in monoterapia con metformina 489.607 (20%) Totale 237.453 Intolleranti/controindicati a metformina [13] 70.179 (31,6%) Intolleranti/controindicati a metformina [13] 808 (100%) Intolleranti/controindicati a metformina [13] 166.466 (N.A) O. Zaniolo, V. Sacchi, L. Pradelli 143© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(3) Tipo di pazienti Costo annuo senza Vilda (€) Anno 1 Anno 2 Costo con Vilda (€) Impatto (€) Impatto (%) Costo con Vilda (€) Impatto (€) Impatto (%) Gruppo 1 95.075.769 99.035.874 3.960.105 4,17 102.995.980 7.920.211 8,33 Gruppo 2 76.950.900 75.817.848 -1.133.051 -1,47 74.684.797 -2.266.103 -2,94 Gruppo 3 885.804 910.321 24.517 2,77 934.838 49.034 5,54 Totale 172.912.472 175.764.043 2.851.571 1,65 178.615.614 5.703.142 3,30 Tabella VIII Budget impact per tipologia di pazienti Vilda = vildagliptin Tabella IX Budget impact per tipologia di costi Vilda = vildagliptin Tipologia di costi Costo annuo senza Vilda (€) Anno 1 Anno 2 Costo con Vilda (€) Impatto (€) Impatto (%) Costo con Vilda (€) Impatto (€) Impatto (%) Costi farmaceutici 73.986.271 78.477.982 4.491.711 6,07 82.969.694 8.983.423 12,14 Costi monitoraggio 23.282.742 22.948.068 - 334.675 - 1,44 22.613.393 - 669.350 - 2,87 Costi eventi avversi 75.643.459 74.337.993 - 1.305.466 - 1,73 73.032.528 - 2.610.931 - 3,45 Totale 172.912.472 175.764.043 2.851.571 1,65 178.615.614 5.703.142 3,30 gruppo considerato e il numero dei soggetti che riceveranno il trattamento innovativo nel primo e secondo anno di analisi, rispettivamente. Il costo totale annuo calcolato per ogni stra- tegia è riportato in Tabella VII. Come si evince dalla Tabella VII, rispetto al mix di strategie correntemente utilizzate, l’introduzione di vildagliptin comporta un au- mento dei costi farmaceutici nel gruppo 1 (Met + Vilda vs mix Met + SU e Met + TZD) e nel gruppo 3 (TZD + Vilda vs SU + TZD), men- tre nel gruppo 2 (SU + Vilda vs SU + TZD) la strategia innovativa presenta un costo farma- ceutico inferiore. I costi legati al monitoraggio di tollerabilità e di efficacia generalmente diminuiscono, anche se lievemente, con l’introduzione di vildaglip- tin: in particolare gli schemi terapeutici basati sull’uso di sulfaniluree richiedono un numero elevato di controlli glicemici (oltre 116/anno – Tabella IV) e determinano quindi un costo di monitoraggio particolarmente elevato. Anche i costi relativi alla gestione degli eventi avversi presentano una riduzione con l’utilizzo di vildagliptin, visibile soprattutto quando il farmaco viene confrontato con tiazo- lidinedioni a causa del loro peggior profilo di tollerabilità cardiaca e ossea. Nella nostra ana- lisi 5.867 e 11.733 pazienti affiancherebbero al trattamento corrente vildagliptin anziché una sulfanilurea e 6.006 e 12.012 pazienti anziché rosiglitazone o pioglitazone, rispettivamente nel primo e secondo anno. Ciò comporta una riduzione stimata del numero di eventi ipoglice- mici gravi di 41 eventi nel primo anno e 82 nel Tabella VII Costi annuali per paziente per regime terapeutico Met = metformina; SU = sulfaniluree; TZD = tiazolidinedioni; Vilda = vildagliptin Regime terapeutico Costi farmaceutici (€) Costi di monitoraggio (€) Costi per eventi avversi (€) Costo totale per paziente (€) Met + Vilda 794,9 49,1 203,0 1.046,9 Met + SU 79,9 93,5 221,1 394,4 Met + TZD 520,3 61,3 401,9 983,5 SU + Vilda 434,7 119,2 219,7 773,6 SU + TZD 545,1 131,4 420,0 1.096,5 TZD + Vilda 1.229,3 72,3 401,9 1.703,5 Impatto sul budget del SSN dell’impiego di vildagliptin, un nuovo ipoglicemizzante orale 144 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(3) secondo. I casi di insufficienza cardiaca evitati in seguito all’uso di vildagliptin al posto di un glitazone sono previsti pari a 202 il primo anno e 405 il secondo. L’impatto sul budget risulta pari a circa 2,8 milioni di euro per il primo anno e a 5,7 milioni di euro per il secondo anno di commercializza- zione (Tabella VIII e IX). Nello scenario che considera anche l’as- sociazione fissa vildagliptin e metformina è stato assunto che parte dei pazienti in cura con i due farmaci presi singolarmente (gruppo 1) cambino in favore dell’associazione precosti- tuita (Tabella X), imponendo che la prevalenza d’uso dell’associazione fissa rispetto a quella estemporanea rispecchi quella riportata dal- l’Osservatorio Arno Diabete per metformina e sulfanilurea. L’introduzione sul mercato dell’associazio- ne fissa determina una riduzione dell’impatto finanziario stimato di € 300.000 nel primo anno e di € 600.000 nel secondo anno, poiché essa ha un costo pari a quello del solo vildagliptin, con il risparmio dell’intero costo di acquisizio- ne di metformina. dISCuSSIONE E CONCLuSIONI Il diabete costituisce una delle patologie a più alta spesa sanitaria: comporta infatti un co- sto annuo pari a quasi il 7% della spesa sanitaria (pubblica e privata) totale, come stimato dallo studio CODE-2 (Cost of Diabetes in Europe- Type II Study) per l’anno 2000 [3]. Buona par- te di tali costi sono determinati non tanto dalla gestione routinaria della patologia quanto dalla prevenzione e dalla cura delle complicanze (so- prattutto vascolari) la cui insorgenza è stretta- mente legata al controllo glicemico del paziente. L’introduzione di nuove strategie farmaceutiche per il miglioramento del controllo della glicemia nei pazienti diabetici rappresenta quindi, oltre a un evidente vantaggio clinico, un potenziale vantaggio economico nel lungo termine legato alla riduzione del rischio di comparsa di compli- canze o, quantomeno, al suo rallentamento. Vildagliptin è un farmaco antidiabetico che presenta un meccanismo d’azione innovativo. Tabella X Budget impact per tipologia di pazienti con impiego di vildagliptin e metformina in associazione fissa Vilda = vildagliptin Tipo di pazienti Costo senza Vilda (€) Anno 1 Anno 2 Costo con Vilda (€) Impatto (€) Impatto (%) Costo con Vilda (€) Impatto (€) Impatto (%) Gruppo 1 95.075.769 98.738.149 3.662.380 3,85 102.400.529 7.324.760 7,70 Gruppo 2 76.950.900 75.817.848 -1.133.051 -1,47 74.684.797 -2.266.103 -2,94 Gruppo 3 885.804 910.321 24.517 2,77 934.838 49.034 5,54 Totale 172.912.472 175.466.318 2.553.846 1,48 178.020.164 5.107.691 2,95 Esso agisce come inibitore dell’enzima dipepti- dilpeptidasi-4 (DPP-4) modulando la funziona- lità delle isole pancreatiche e nel programma di sviluppo clinico ha dimostrato di essere almeno altrettanto efficace degli altri ipoglicemizzanti orali. Molto buono il suo profilo di tollerabilità: non vi sono evidenze di induzione di aumen- to ponderale od obesità viscerale, presenta un profilo di tollerabilità cardiovascolare migliore rispetto ai glitazoni e non sembra aumentare il rischio di comparsa di crisi ipoglicemiche, ef- fetto tipico dei farmaci secretagoghi come le sulfaniluree. L’introduzione di vildagliptin nella terapia del paziente diabetico appare dunque benvenuta dal punto di vista clinico, ma non era noto se fosse finanziariamente sostenibile per il SSN: per colmare questo vuoto di conoscenza è stata condotta la presente analisi di budget impact da cui emerge che l’introduzione di vildaglip- tin comporta un aumento dei costi farmaceutici e una riduzione dei costi per la gestione degli eventi avversi e per il monitoraggio terapeuti- co. Nel complesso i risparmi compensano solo parzialmente l’incremento di spesa, inducendo un impatto complessivo pari a circa 2,8 milioni di euro per il primo anno e a 5,7 milioni di euro per il secondo anno di commercializzazione. Tale aumento corrisponde all’1,6% e al 3,3% del costo complessivo del mix di strategie corren- temente adottate per il primo anno e il secondo anno, rispettivamente. Questi valori corrispondono a circa lo 0,05% e lo 0,1% del costo complessivo sostenuto ogni anno per la gestione del diabete [3] dal Servizio Sanitario Italiano, che con tale limitato incre- mento potrebbe offrire a circa 12.000/24.000 pazienti (primo/secondo anno) la possibilità di usufruire di un trattamento innovativo e sicuro. Inoltre, l’adozione da parte di una quota di pa- zienti dell’associazione fissa anziché di quella estemporanea permetterebbe il trattamento di ulteriori 400 pazienti il primo anno e 800 il se- condo, a parità di costo per il SSN. Tra i limiti di quest’analisi segnaliamo di aver trascurato altre molecole attualmente prescritte a pazienti con caratteristiche simi- O. Zaniolo, V. Sacchi, L. Pradelli 145© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(3) li a quelli considerati nell’analisi e di aver basato la stima degli eventi avversi correlati al trattamento su un confronto indiretto e su assunzioni di equivalenza per molecole sen- za studi ad hoc. L’impatto di questi limiti, tuttavia, dovrebbe essere modesto: i pazienti trattati con altre molecole sono poco numero- si e nella nostra analisi l’influenza del costo di gestione degli eventi avversi è comunque molto limitata. dISCLuSuRE Il presente lavoro è stato realizzato con il supporto di Novartis Farma Spa BIBLIOgRAfIA 1. Annuario Statistico Italiano 2007: http://www.istat.it/dati/catalogo/20071212_00/contenuti.html 2. Osservatorio Epidemiologico Cardiovascolare (OEC) http://www.cuore.iss.it/fattori/distribuzione.asp 3. Jonsson B. 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