L. Cavalletto, E. Bernardinello, G. Diodati, E. Raise, A. Gatta, L. Chemello 171© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(4) EDITORIALE Crescente impatto della farmacogenomica sullo sviluppo dei farmaci e sull’uso personalizzato dei medicinali Mario Eandi per migliorare gli outcome terapeutici di deter- minati farmaci, rappresentano costi aggiuntivi della ricerca e sviluppo a carico delle aziende farmaceutiche e in parte della società, che in qualche misura finanzia la ricerca applicata alla medicina. Inoltre, le case farmaceutiche, abitua- te a fare grandi profitti con prodotti blockbuster indirizzati a patologie comuni, hanno difficoltà ad accettare il drastico cambiamento di strate- gia imposto dalla medicina personalizzata che porta a sviluppare nuovi prodotti di nicchia uti- lizzabili solo da strati selezionati di pazienti. La contropartita inevitabile è l’aumento del prez- zo dei nuovi medicinali indicati per un numero limitato di pazienti e talvolta inclusi nella lista degli orphan drugs [1-4]. Lo sviluppo della farmacogenomica è ri- sultato importante per salvare dal fallimento alcuni progetti di nuovi farmaci che avevano dimostrato un’utilità trascurabile nel corso de- gli studi registrativi [2]. Un recente caso emble- matico è quello di panitumumab (Vectibix® di Amgen), un anticorpo monoclonale ad attività anti-EGFR, studiato in seconda linea nei pazien- ti affetti da carcinoma del colon metastatizzato EGFR-positivi. Lo studio pivotale, utilizzato per la domanda di AIC all’EMEA, aveva dimo- strato un’efficacia terapeutica soltanto in circa il 10% dei pazienti inclusi: sulla base di tali dati l’agenzia europea aveva negato la registrazione del prodotto. Questo risultato ha fatto accelerare gli studi che cercavano di dimostrare come la mancata risposta al blocco dell’EGFR, da parte di farmaci come cetuximab e panitumumab, po- tesse dipendere da una mutazione nel gene che esprime la proteina KRAS, un importante fattore della catena di trasduzione del segnale EGFR: la mutazione comporta un’attivazione permanente della catena di trasduzione, che rende inutile il blocco del recettore dell’EGFR. I pazienti inclu- si nello studio pivotale del panitumumab sono stati riesaminati retrospettivamente utilizzando un test appositamente sviluppato per rilevare le mutazioni del gene KRAS: questo nuovo stu- dio ha dimostrato la correlazione tra assenza di mutazioni nel gene KRAS e la risposta terapeu- tica positiva a panitumumab. In seguito a que- sti nuovi risultati l’EMEA ha concesso l’AIC a Vectibix® come monoterapia in terza linea, dopo fallimento della chemioterapia, nei soggetti con Le conoscenze acquisite con lo studio del genoma umano hanno progressivamente condi- zionato le strategie di sviluppo di nuovi farmaci e, soprattutto negli ultimi anni, hanno favorito la nascita della medicina personalizzata. Alcu- ne aziende farmaceutiche hanno indirizzato la ricerca di nuovi possibili target farmacologici partendo dall’analisi del genoma umano; ma, soprattutto, molte aziende hanno modificato la strategia di sviluppo preclinico e clinico dei nuovi farmaci testando quali determinanti gene- tiche siano in grado di condizionare il traspor- to attivo, il metabolismo, l’affinità e l’attività recettoriale della molecola in sviluppo. Questa nuova strategia, supportata e incoraggiata dal- le principali agenzie regolatorie internazionali (FDA ed EMEA), mediante la messa a punto di nuove linee guida e raccomandazioni, nonché di specifici programmi di incentivazione, ha contribuito alla sostanziale affermazione del- la farmacogenetica e della farmacogenomica come discipline scientifiche destinate ad avere un progressivo impatto sulla disponibilità di nuovi farmaci, sulle modalità di cura di molte malattie e sui relativi costi sanitari. L’adozione della medicina personalizza- ta presuppone l’effettuazione di specifici test diagnostici per rilevare nel singolo paziente i caratteri del genotipo o del fenotipo correlati con l’efficacia e/o la tollerabilità del farmaco da utilizzare. Questo fatto ha dato un forte impulso allo sviluppo di nuovi biomarcatori e alla messa a punto di devices diagnostici (come microar- rays per il CYP2D6 e 2C19), nonché alla nascita di un crescente numero di aziende di diagnostici dedicati a questo campo di applicazioni. I test farmacogenetici rappresentano un co- sto aggiuntivo, generalmente rilevante, destina- to ad aumentare con il progressivo affermarsi della medicina personalizzata e a gravare sui bilanci, ormai al limite della sostenibilità, dei Sistemi Sanitari Nazionali (SSN). I costi ag- giuntivi dei test farmacogenetici dovrebbero essere facilmente ammortizzati dai risparmi indotti in virtù della possibilità di selezionare i pazienti responders, dalla diminuzione delle reazioni avverse gravi e dall’ottimizzazione delle posologie. La messa a punto di nuovi test farmacogenetici e di nuovi biomarcatori, nonché la necessità di dimostrare la loro utilità Editoriale 172 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(4) carcinoma del colon metastatizzato che contem- poraneamente esprimano EGFR e presentino il gene KRAS non mutato [2]. L’effettuazione preventiva di test farmaco- genetici per selezionare quali pazienti trattare è attualmente obbligatoria solo per un numero molto limitato di farmaci ed è raccomandata, ma non obbligatoria, per una manciata di altri medicinali oggi in commercio; le informazio- ni finora acquisite circa i determinanti genetici della farmacocinetica e della farmacodinami- ca di molti medicinali hanno comportato sol- tanto l’inserimento, nelle schede tecniche di registrazione, di avvertenze o di informazioni scientifiche utili per guidare meglio la gestio- ne terapeutica del paziente. Negli ultimi anni è risultata sempre più evidente la necessità di attuare studi clinici per dimostrare l’utilità pratica della tipizzazione farmacogenomica dei pazienti e per stimarne l’impatto sugli outcome sanitari ed economici. Questo tipo di ricerche ha riguardato principalmente diversi chemio- terapici antitumorali, antivirali anti-HIV, anti- depressivi SSRI e triciclici, farmaci cardiova- scolari, neurologici, immunodepressivi. Tra i risultati più recenti notevoli sono, a nostro avviso, quelli riguardanti i chemioterapici ta- moxifen [5-7] e irinotecan [8,9], l’anticoagu- lante orale warfarin [10-12] e l’antiaggregante clopidogrel [13,14]. I risultati di questi studi pongono le premesse per una definitiva affer- mazione della medicina personalizzata basata sui test farmacogenetici. Tuttavia, manca ancora una robusta va- lutazione dell’impatto economico sul SSN e sulla società di tale preannunciata rivoluzione tecnologica, che rischia di avere come fattore determinante interessi di mercato, piuttosto che obiettivi di maggiore efficacia ed efficien- za terapeutica. Alcuni autori hanno indicato la necessità di sottoporre l’utilizzo della farma- cogenomica a un processo di verifica farma- coeconomica basata sulla valutazione critica e comparata del costo di malattia, del costo dei test farmacogenetici, della performance dei test in termini di sensibilità e specificità, del costo dei farmaci, dei benefici del trattamento mirato in base alla farmacogenetica in confronto con il trattamento empirico. Un campo di sicuro interesse della farmaco- economia del prossimo futuro sarà, dunque, cer- tamente quello della farmacogenomica [3,4]. BIBLIOgRAfIA Phillips KA, Van Bebber SL. Measuring the value of pharmacogenomics. 1. Nature Rev Drug Disc 2005; 4: 500-9 Allison M. 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