L. Cavalletto, E. Bernardinello, G. Diodati, E. Raise, A. Gatta, L. Chemello 173© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(4) RICERCA ORIGINALE (1)Centro di Riferimento Regionale per le Malattie del Fegato ed Osservatorio Epidemiologico-Clinico, Az. Osp.-Universitaria, Padova (2)COEPVE, COordinamento EPatologico VEneto (3)Divisione di Medicina, Ospedale Civile di Camposanpiero, Padova (4)Malattie Infettive, Ospedale Civile di Mestre e Venezia ABSTRACT The current standard of care for the treatment of chronic hepatitis C virus (hCv) infection is combination ther- apy with Peg-interferon (IFN) alpha-2a or alpha-2b type plus ribavirin (RBv). This antiviral schedule can in fact avoid the three fold mortality rates associated to untreated cases with hCv infection, by inducing viral eradica- tion and liver damage regression, so as to define the patients “definitively cured” from liver disease. This analysis describes the modalities of antiviral treatment in the veneto region, in particular the therapy-schedule mainly used and compares the cost-effectiveness of treatment with the 2 available Peg-IFNs with strategies proposed as in the every day practice. Twelve on line hepatologic units, centralized by a network program on “Surveillance and Con- trol of HCV Infection in the Veneto Region”, prospectively collected data and, of these, we evaluated 450 subjects that underwent antiviral therapy for chronic hepatitis or cirrhosis. A post hoc retrospective analysis of cases treat- ed from January 2003 to December 2005 was performed, grouping the study population in 166 cases treated with Peg-IFN alpha-2a (Pegasys®, Roche, fixed-dose of 180 μg/weekly) and 284 that received Peg-IFN alpha-2b (Peg- Intron®, Schering-Plough, weight-adjusted-dose from 50 to 150 μg/weekly), both in combination therapy with ribavirin (Copegus®, Roche, or Rebetol®, Schering-Plough, weight-adjusted-dose of 15 mg/kg/daily). Epidemio- logical characteristics and cumulative rate of end-of-therapy response and Sustained virological Response (SvR) were similar in the 2 groups, but 78% of cases treated with Peg-IFN alpha-2b and RBV received a significantly lower dose with respect to the weight-adjusted dose. This event conditioned efficacy to therapy as demonstrated in cases that received a < 1 μg/kg dose with respect to those treated with > 1 μg/kg (respectively SVR: 49% vs 66%, p < 0,01), particularly in genotype HCV-1 (SVR: 29% vs 51%, p = 0,01), known to be more resistant to IFN- therapy. The overall cost of antiviral therapy in this study population was about € 3,528,000/450 treated cases and considering the 269 that reached SVR (98 and 171, respectively by Peg-IFN alpha-2a or 2b and RBV therapy), the cost/SVR was € 15,632 and € 11,672 in the 2 groups. In conclusion, the optimization of Peg-IFN therapy, that is the use of the full dose, particularly in cases treated with a weight-adjusted Peg-IFN alpha-2b and RBv, at the standard of care dosage of 1.5 μg/kg/week and 15 mg/kg/day respectively, will allow a better efficacy, especially in genotype HCV-1 with an increase of 11% in SVR (43% to 54%) at a lower cost. Keywords: chronic hepatitis C, Peg-interferon (IFN), antiviral therapy, cost-effectiveness, ribavirin, HCV Terapia con Peg-interferone e ribavirina nell’epatite cronica C: costo-efficacia e farmacoutilizzazione nella comune pratica clinica Luisa Cavalletto (1,2), Elisabetta Bernardinello (1,2), Giulio Diodati (2,3), Enzo Raise (2,4), Angelo Gatta (1,2), Liliana Chemello (1,2) Farmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(4): 173-181 hanno diffuso, negli anni compresi tra il 1970 e il 1990, una epidemia silente che si manife- sta attualmente con il forte aumento dei casi di cirrosi epatica e di complicanze legate alla fase avanzata della malattia, come la crescente inci- denza di epatocarcinoma [3,4]. La terapia antivirale può garantire un rea- le vantaggio clinico ed economico in quanto è oggi in grado di eradicare l’infezione ed è ormai comprovata la regressione della epatopatia nel- la maggioranza dei casi guariti [5]. L’epatite C comporta infatti costi diretti che comprendono la diagnostica, il monitoraggio, la gestione clini- ca e l’eventuale ospedalizzazione e che possono INTRODUZIONE L’epatite C è una malattia lentamente ma inesorabilmente progressiva, causata dal vi- rus epatotropo hCv (Hepatitis C Virus) che determina una cronicizzazione in circa l’80% dei casi [1]. In Italia, l’epatopatia hCv correlata provoca la morte di migliaia d’individui ogni anno ed è la principale causa di tumore primitivo del fe- gato e trapianto epatico [2]. L’uso incongruo di prodotti derivati dal sangue, in particolare delle trasfusioni e abitudini o procedure “a rischio” (tossicodipendenza, tatuaggi, piercing, sesso non protetto e materiale sanitario non monouso) Corresponding author Liliana Chemello liliana.chemello@unipd.it Terapia con Peg-interferone e ribavirina nell’epatite cronica C 174 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(4) essere stimati, sulla base delle prestazioni eroga- te e/o DRG ospedalieri, con una spesa annua da € 300-450 per singolo paziente con epatopatia non avanzata, a € 750-5.000 per la gestione del paziente con cirrosi e complicanze. Si consideri, infine, che ogni trapianto epatico costa appros- simativamente da € 100.000 a € 200.000, senza valutare le numerose sequele che perpetuano i costi di anno in anno [6]. Lo schema di terapia antivirale definito oggi come cura standard dell’epatite C comprende la combinazione di due farmaci: interferone (IFN), potente immunomodulatore e antagonista della sintesi proteica virale, e ribavirina (RBv), ana- logo guanosinico capace di mutare la struttura proteica di hCv e quindi la fitness virale. Que- sto trattamento risulta costoso non solo dal pun- to di vista economico, ma anche per gli effetti collaterali che possono ridurre la tollerabilità e condizionare l’aderenza alla terapia [7]. La re- cente introduzione di IFN-pegilato (Peg-IFN) ha permesso la monosomministrazione settima- nale per la sua più lunga biodisponibilità. Sono a disposizione in commercio due tipi di IFN- pegilato: Peg-IFN alfa-2a (Pegasys®, Roche) impiegato a dose fissa di 180 μg/settimana e Peg-IFN alfa-2b (PegIntron®, Schering-Plough) somministrato a dose pro chilo di 50-150 μg/ settimana [8,9]. Questa diversa modalità d’uso, dato che i due tipi di IFN variano solo per un singolo aminoacido, dipende dalla pegilazione con molecole di dimensioni diverse (40 e 12 kD, rispettivamente). La struttura tridimensionale di queste molecole influenza anche la farmaco- cinetica e la farmacodinamica dei 2 Peg-IFN: la forma 40 kD è molto conglomerata per cui presenta una minor biodisponibilità al legame recettoriale interferonico, mentre mantiene una lunga emivita; la forma 12 kD invece, essendo lineare, espone maggiormente le molecole di IFN ma ha un’emivita più breve [10]. In Veneto, il programma “Miglioramento della Sorveglianza e Controllo delle Epatopa- tie Croniche Complicanti l’Infezione da HCV: Cirrosi Epatica ed Epatocarcinoma” istituito dall’Assessorato della Sanità, Dipartimento di Prevenzione ha permesso la nascita di un osser- vatorio epidemiologico e clinico costituito da un network di 20 centri epatologici specialistici (COEPVE, COordinamento EPatologico VEne- to), collegati on line da un comune database che dal 2000 ha raccolto prospetticamente dati su una coorte di oltre 3.000 soggetti con epatopatia cronica. L’obiettivo principale è stato di acqui- sire conoscenze relative a morbilità e mortalità delle malattie del fegato e derivare progetti per l’analisi critica dei procedimenti diagnostici, delle terapie antivirali e dei costi sostenuti per razionalizzare e migliorare l’impegno socio- sanitario in questo settore [11]. Nello specifico l’obiettivo di questo studio è stata l’analisi retrospettiva post hoc dei soggetti con epatite cronica C trattati con Peg-IFN alfa e ribavirina al fine di valutare: la modalità d’im- piego di questi farmaci, l’efficacia terapeutica in termini di soggetti eradicati dall’infezione e i costi complessivi e per risposta virologica soste- nuta (casi con eradicazione virale) ottenuti con i vari regimi posologici usati per Peg-IFN alfa-2b e con dose fissa per Peg-IFN alfa-2a. MATERIALI E METODI Modalità di raccolta e farmacoutilizzazione Da gennaio 2003 a dicembre 2005 sono stati raccolti consecutivamente 450 casi con epatite cronica e cirrosi correlata a infezione da hCv, trattati con Peg-IFN alfa-2a o Peg-IFN alfa-2b in associazione a ribavirina. Tutti i centri par- tecipanti allo studio (Tabella I) hanno adottato gli stessi criteri d’inclusione ed esclusione per il reclutamento dei pazienti e hanno fornito dati dettagliati sulle caratteristiche epidemiologiche e cliniche dei pazienti e sui regimi posologici antivirali impiegati. È stato così possibile ef- fettuare una analisi di farmacoutilizzazione dei diversi regimi terapeutici adottati, consideran- do sia il trattamento previsto dalle indicazioni in scheda tecnica, sia il trattamento realmente prescritto. Il costo della terapia con Peg-IFN e riba- virina è stato calcolato utilizzando i prezzi ex- factory IVA esclusa (tariffario nazionale 2005: per Peg-IFN vedi ultima colonna Tabella III, per ribavirina 2,88 €/capsula) mentre il consu- mo è stato stimato attraverso il conteggio delle fiale/capsule prescritte al paziente in relazio- ne alla durata della terapia (48 settimane per i casi con genotipo hCv-1 e 24 settimane per hCv non-1) e alla risposta; infatti nei casi non responsivi la terapia è stata interrotta come da linea guida dopo sole 12 settimane di trattamen- to [12]. Il costo per risposta sostenuta è stato definito dividendo il costo complessivo della terapia in ciascun gruppo di Peg-IFN alfa per il corrispondente numero di casi con risposta sostenuta e inoltre separatamente per genotipo di hCv (1 e non-1). Clinica Medica 5, Azienda Ospedaliera-Universitaria di Padova: Gatta A, - Cavalletto L, Chemello L Divisione di Malattie Infettive, Azienda Ospedaliera di Padova: Rinaldi R, - Elke E, Franzetti M Divisione di Malattie Infettive, OC Mestre e Venezia: Raise E, Belussi F, - Cavinato F Gastroenterologia e Servizio di Malattie Epato-Biliari, OC Mestre (VE): - Tempesta D Divisione Medica, OC Dolo (VE): Marin G, Marin R - Divisione Medica, OC Cittadella (PD): Velo E - Divisione Medica, OC Camposampiero (PD): Diodati G, Angonese C - Divisione Medica, OC Este (PD): Mazzucco M, Leoni L - Divisione Medica, OC Piove di Sacco (PD): Tessaro P - Divisione Medica, OC Jesolo (VE): Brollo L - Divisione Medica, OC Chioggia (VE): Sanavio C, Marafin C - Tabella I Lista dei centri partecipanti allo studio L. Cavalletto, E. Bernardinello, G. Diodati, E. Raise, A. Gatta, L. Chemello 175© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(4) In considerazione all’impiego di dosaggi diversi dalla dose standard di 1,5 μg/kg/setti- mana nel gruppo trattato con Peg-IFN alfa-2b, è stata effettuata la valutazione in 2 sottogrup- pi: soggetti che avevano ricevuto dosi < 1 o ≥ 1 μg/kg/settimana. Inoltre un ulteriore sotto- gruppo di soggetti trattati con la dose piena di 1,5 μg/kg e la rispettiva percentuale di risposta sostenuta conseguita con tale dosaggio è sta- to utilizzato per la stima della costo-efficacia della terapia in termini di beneficio terapeuti- co massimale. Questo sottogruppo, in quanto rappresentativo della dose consigliata in sche- da tecnica, è stato utilizzato anche nell’analisi che ha considerato la diversa distribuzione dei pazienti secondo 4 intervalli di peso corporeo (40-64, 65-75, 76-85 e > 85 kg) in relazione alla risposta sostenuta, in considerazione del fatto che dati in letteratura hanno indicato il peso corporeo come fattore intrinseco di resistenza alla terapia antivirale. Selezione del paziente e valutazione della risposta Sono stati avviati al trattamento antivirale tutti i soggetti adulti con età compresa tra 18 e 60 anni, in presenza d’infezione cronica da hCv con segni bioumorali e istologici di epatite cro- nica o cirrosi, reale disponibilità a seguire scru- polosamente la terapia e il monitoraggio clinico e aspettativa di vita superiore a 5 anni. Sono stati esclusi tutti i casi con controindicazioni assolute alla terapia o senza valida motivazione da parte del paziente a garanzia di una reale compliance e aderenza alla terapia. La risposta alla terapia è stata definita come: non risposta, se non rilevabile un calo di - almeno 2 logaritmi di viremia (cioè un calo di almeno 100 volte di hCv-RNA nel siero) alla XII settimana, rispetto al basale; risposta a fine terapia, quando non rileva- - bile hCv-RNA nel siero alla sospensione della terapia; riattivazione dopo terapia, quando risultava - nuovamente rilevabile hCv-RNA nel siero entro 6 mesi dalla sospensione; risposta sostenuta, se hCv-RNA nel siero - restava non rilevabile a 6 mesi dalla sospen- sione (completa eradicazione virale). Test virologici La determinazione del genotipo di hCv è stata ottenuta mediante metodica di ibridazio- ne inversa su striscia (INNO-LiPA® Genotype hCv-III). La determinazione di hCv-RNA è stata effettuata utilizzando il metodo quali- quantitativo (COBAS TaqMan HCV, Roche). Analisi statistica Le variabili continue, testate con distribu- zione normale, sono state espresse come media ± la deviazione standard (DS) e confrontate usando il test T di Student per campioni in- dipendenti, mentre le differenze tra variabili categoriche sono state valutate attraverso il test del Chi-quadro di Pearson. Sono stati con- siderati significativi valori di p ≤ 0,05. Per le analisi statistiche è stato utilizzato il software Statistica 7.1. RISULTATI Questo studio, condotto nell’ambito di un programma regionale, ha riguardato il monito- raggio della farmacoutilizzazione dei Peg-IFN alfa in associazione a ribavirina nei centri epato- logici delle unità operative di Medicina Interna e di Malattie Infettive delle province di Padova e venezia. I centri coinvolti hanno seguito, per un periodo medio di 2,6 ± 0,9 anni, 450 soggetti (317 maschi e 133 femmine) di età media 45,5 ± 11 anni, affetti da epatite cronica o cirrosi (il 52% con infezione da genotipo HCV-1) e trattati con Peg-IFN alfa-2a o Peg-IFN alfa-2b in asso- ciazione a ribavirina. La differente numerosità tra i gruppi (166 soggetti trattati con Peg-IFN alfa-2a e 284 trattati con Peg-IFN alfa-2b) è mo- tivata dalla diversa data di commercializzazione Casi Maschi/ Femmine (n°) Maschi (%) Età media (anni) ± DS Peso medio (kg) ± DS IMC (kg/m2) ± DS Casi con genotipo HCV-1 Casi con genotipo HCV non-1 (n°) (%) (n°) (%) (n°) (%) Tutti i casi 450 100 317/133 70 45,5 ± 11 73 ± 13 25 ± 3,4 234 52 216 48 Casi trattati con Peg-IFN alfa-2a + ribavirina 166 37 115/51 69 47 ± 10 75 ± 14 25 ± 3,7 82 49 84 51 Casi trattati con Peg-IFN alfa-2b + ribavirina 284 63 202/82 71 45 ± 11 73 ± 12 25 ± 3,3 152 53 132 47 Differenza statistica NS NS NS NS NS NS NS Tabella II Caratteristiche epidemiologiche della popolazione in studio suddivisa in base al tipo di Peg-IFN ricevuto (alfa-2a o 2b), in associazione a ribavirina IMC = indice di massa corporea (peso/altezza x altezza); NS = non significativo Terapia con Peg-interferone e ribavirina nell’epatite cronica C 176 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(4) dei 2 tipi di Peg-IFN. Il reclutamento prospetti- co della casistica e l’adozione di comuni criteri per la selezione dei pazienti hanno consentito la suddivisione della casistica in gruppi omogenei, confrontabili dal punto di vista statistico. Infatti, come illustrato in Tabella II, non vi sono diffe- renze statisticamente significative tra i parame- tri considerati nei 2 gruppi di trattamento con Peg-IFN alfa-2a o alfa-2b, in particolare nella distribuzione dei genotipi di hCv e nell’indice di massa corporea (IMC), fattori maggiormente determinanti l’efficacia terapeutica. L’utilizzo dei 2 tipi di Peg-IFN nella co- mune pratica clinica è risultato più discordante dalle raccomandazioni nel gruppo di trattati con Peg-IFN alfa-2b, come si può osservare nelle colonne trattamento consigliato e trattamento prescritto in Tabella III, evidenziando l’impiego di dosi subottimali in ben il 78% dei casi rispetto a Peg-IFN alfa-2a che, essendo somministrato a dose fissa, ha risentito di questo problema solo nel 7% dei casi. Questa variazione nell’impiego posologico ha significativamente condizionato la risposta alla terapia e i costi, specialmente per quanto ha riguardato Peg-IFN alfa-2b, in quanto prescritto secondo il peso corporeo del paziente e con un costo per fiala variabile in base al dosaggio usato. Non vi sono state differenze nell’utilizzo della posologia di ribavirina nei 2 gruppi di trattamento, impiegata sempre a 15 mg/kg/die; in circa il 10% dei casi si è presen- tata la necessità di scalare il dosaggio di 200 mg/die per il riscontro di valori di emoglobina inferiori a 10 mg/dl. In Tabella Iv sono indicati i tipi di rispo- sta ottenuti in tutti i casi e, per confronto, con l’uso dei 2 Peg-IFN alfa; si può notare che complessivamente è stata raggiunta una rispo- Tabella III Farmacoutilizzazione dei 2 tipi di Peg-IFN in commercio nella popolazione in studio in confronto alla dose standard prevista secondo scheda tecnica e costo/fiala impiegata * Per Peg-IFN alfa-2a schema fisso di 180 μg/settimana, per Peg-IFN alfa-2b dose pro chilo da 50 a 150 μg/settimana secondo il peso corporeo (< 40, 40-64, 65-75, 76-85, > 85 kg) Tutti i casi (n°) Trattamento consigliato* Trattamento prescritto Prezzo ex-factory per fiala (€)Casi (n°) Casi (%) Casi (n°) Casi (%) Peg-IFN alfa-2a 180 μg/sett 135 μg/sett 166 166 0 100 - 155 11 93 7 186 140 Peg-IFN alfa-2b 50 μg/sett 80 μg/sett 100 μg/sett 120 μg/sett 150 μg/sett 284 0 65 113 69 37 - 23 40 24 13 78 100 61 36 9 27 35 22 13 3 85 135 170 204 254 Tutti i casi Casi trattati con Peg-IFN alfa-2a + ribavirina Casi trattati con Peg-IFN alfa-2b + ribavirina Differenza statistica (n°) (%) (n°) (%) (n°) (%) Non risposta 114 25 41 25 73 26 NS Risposta a fine terapia 336 75 125 75 211 74 NS Riattivazione dopo terapia 67 15 27 16 40 14 NS Risposta sostenuta 269 60 98 59 171 60 NS Tabella IV Tipi di risposta alla terapia conseguiti con i 2 tipi di Peg-IFN e ribavirina NS = non significativo Figura 1 Valutazione della risposta a fine terapia e della risposta sostenuta in 155 casi trattati con Peg-IFN alfa-2a (180 μg/settimana) e ribavirina Risposta a fine terapia 79 62 71 53 87 71 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 C as i( % ) Tutti HCV 1 HCV 1 non-1 Risposta sostenuta L. Cavalletto, E. Bernardinello, G. Diodati, E. Raise, A. Gatta, L. Chemello 177© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(4) sta sostenuta nel 60% dei casi, mentre solo il 15% ha mostrato riattivazione virale dopo la terapia, senza differenze statistiche tra i gruppi. In particolare, in Figura 1 sono rappresentate le percentuali di risposta a fine terapia e di risposta sostenuta in 155 pazienti trattati con dose fissa di Peg-IFN alfa-2a (180 μg/settima- na), suddivisi per genotipo infettante (hCv-1 e hCv non-1). In considerazione dell’ampia discrepanza osservata tra la dose consigliata o standard (1,5 μg/kg/settimana) rispetto alla dose real- mente prescritta (dose media ricevuta 1,16 ± 0,35 μg/kg), nel gruppo trattato con Peg-IFN alfa-2b, è stata effettuata un’analisi più detta- gliata in 2 sottogruppi che avevano ricevuto dosi < 1 (98 casi) o ≥ 1 μg/kg/settimana (186 casi) in relazione sia alla risposta a fine terapia (Figura 2) sia alla risposta sostenuta (Figura 3). Si noti il significativo incremento di efficacia terapeutica in associazione all’uso della dose maggiore, in particolare nella valutazione della risposta sostenuta in tutti i casi (49% vs 66%; p < 0,01), nei casi con genotipo HCV-1 (29% vs 50%; p = 0,01), ma non nei soggetti con HCV non-1 (72% vs 83%; p = non significa- tivo) più sensibili alla terapia antivirale e che possono verosimilmente beneficiare anche di dosi subottimali. In Figura 4 è stata analizzata la risposta sostenuta nel gruppo di trattati con Peg-IFN alfa-2b stratificando la casistica secondo 4 in- tervalli di peso corporeo e confrontando i casi trattati con qualsiasi dose verso i casi trattati con la dose di 1,5 ug/kg e, separatamente, anche i relativi casi con genotipo HCV-1. Il grafico il- lustra come il peso corporeo maggiore possa influenzare negativamente l’efficacia terapeu- tica in tutti i trattati se non viene utilizzata la dose piena di 1,5 μg/kg, specialmente nel ge- notipo hCv-1. A ulteriore conferma di un reale vantaggio clinico, ottenuto con l’uso della dose maggiore, in Figura 5 è riportato il confronto tra la dose media impiegata pro chilo di Peg-IFN alfa-2b nei 171 casi con risposta sostenuta (significati- vamente più alta), rispetto a quella dei 113 casi che non hanno presentato l’eradicazione virale (1,21 ± 0,32 vs 1,08 ± 0,36 μg/kg; p < 0,01). Figura 2 Valutazione della risposta a fine terapia nei casi trattati con Peg-IFN alfa-2b e ribavirina. I casi sono confrontati cumulativamente e nei sottogruppi che hanno ricevuto dosi < 1 o ≥ 1 μg/kg/settimana NS = non significativo Risposta a fine terapia (tutti) Tutti HCV 1 HCV 1 non-1 74 65 79 61 47 67 90 86 92 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 C as i( % ) Risposta a fine terapia (dose < 1 )µg/kg/sett. Risposta a fine terapia (dose 1 ) µg/kg/sett. p = NS p = 0,01 p < 0,01 Figura 3 Valutazione della risposta sostenuta nei casi trattati con Peg-IFN alfa-2b e ribavirina. I casi sono confrontati cumulativamente e nei sottogruppi che hanno ricevuto dosi < 1 o ≥ 1 μg/kg/settimana NS = non significativo Casi in terapia con Peg-IFN alfa-2a + ribavirina Casi in terapia con Peg-IFN alfa-2b + ribavirina (n°) (€) (n°) (€) Costo complessivo Tutti i casi Casi con genotipo HCV-1 Casi con genotipo HCV non-1 166 82 84 1.532.000 1.002.000 530.000 284 152 132 1.996.000 1.297.000 699.000 Costo per risposta sostenuta Tutti i casi Casi con genotipo HCV-1 Casi con genotipo HCV non-1 98 41 57 15.632 24.439 8.930 171 66 105 11.672 19.651 6.657 Tabella V Costo complessivo e per risposta virologica sostenuta della terapia con i 2 tipi di Peg-IFN e ribavirina Terapia con Peg-interferone e ribavirina nell’epatite cronica C 178 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(4) Infine, il costo complessivo del trattamento antivirale impiegando i 2 tipi di Peg-IFN in as- sociazione a ribavirina di questa casistica sono stati riassunti in Tabella v e calcolati consi- derando la dose prescritta al paziente per una durata di terapia di 12 settimane nei casi non responsivi, di 24 settimane per i genotipi hCv non-1 e di 48 settimane per i genotipi HCV-1. Sempre in Tabella v sono stati riportati i costi per risposta sostenuta ottenuti in ciascun grup- po di trattamento. Si noti il migliore rapporto costo-efficacia di Peg-IFN alfa-2b e ribavirina, che determina un risparmio del 25% per caso trattato rispetto a Peg-IFN alfa-2a (€ 11.672 vs € 15.632); questa tendenza appare anche nel genotipo hCv-1 dove il costo per paziente con eradicazione virale è apparso rispettivamente di € 19.651 vs € 24.439. In particolare, nell’infezione da genotipo hCv-1 si dovrebbe comunque tenere conto che dosi maggiori di Peg-IFN alfa-2b avreb- bero potuto conseguire percentuali di risposta sostenuta ancora più favorevoli. Nel gruppo di soggetti trattati con la dose pro chilo di 1,5 μg, infatti, si è ottenuta una risposta sostenu- ta pari al 54%, rispetto al 43% dei trattati con una qualsiasi dose (+11%); con tale efficacia terapeutica si può stimare un’ulteriore riduzio- ne di circa € 1.000 per risposta sostenuta nel genotipo hCv-1. DISCUSSIONE L’epatite C rappresenta un serio problema di salute pubblica in quanto gravata da elevati costi sanitari sia diretti, quali la diagnosi, l’ospe- dalizzazione, le terapie e/o interventi specifici (spesa farmaceutica degli antivirali, trapianto epatico, ecc.), sia costi indiretti di maggior impatto sociale, come l’aumento fino a 3 volte della mortalità correlata alla patologia [5], tanto che la cirrosi epatica risulta la prima causa di morte nella fascia d’età 35-45 anni. In Italia, il costo della terapia per l’epatite C si aggira intorno ai 150 milioni di Euro; questa spesa può tuttavia risultare come un guadagno se si considera la netta riduzione di morbili- tà e mortalità associate all’infezione da hCv nei casi trattati. La terapia antivirale infatti ha completamente modificato la storia naturale dell’epatite cronica e cirrosi da hCv ed è quin- di atteso in futuro un significativo decremento dei casi con complicanze tipiche della fase evolutiva della cirrosi (ascite, encefalopatia, insufficienza epatica, emorragie digestive ed epatocarcinoma) che oggi determinano i costi sanitari e sociali più rilevanti di questa patolo- gia, identificata eziologicamente solo 20 anni fa [2]. Il beneficio e la completa restituzione dell’aspettativa di vita si ottiene soprattutto nei soggetti che, attraverso il trattamento antivira- le, eradicano l’infezione e quindi interrompono definitivamente la progressione della epatopatia, eliminando la flogosi e il danno epatico causa- to da hCv. La disponibilità (dal 2002) del trattamento con Peg-IFN alfa-2a e alfa-2b in associazione a ribavirina ha offerto risultati molto promet- tenti in termini d’efficacia, incrementando la risposta virologica sostenuta di circa un 20% in confronto all’uso degli IFN ricombinanti e presentando un ottimo rapporto costo-efficacia, come valutato in numerosi studi condotti in va- rie nazioni europee, ma anche negli Stati Uniti e in Cina [13-16]. La terapia antivirale è oggi tuttavia gravata, in circa il 20-30% dei casi, da una minor tollerabilità con più frequente insorgenza di effetti collaterali (neutropenia e Figura 4 Valutazione della risposta sostenuta nei casi trattati con Peg-IFN alfa-2b e ribavirina, in relazione agli intervalli di peso corporeo. Analisi effettuata nella popolazione totale (e nel relativo sottogruppo con genotipo HCV-1) e, per confronto, in casi trattati con una dose pro chilo di 1,5 μg (e nel rispettivo sottogruppo con genotipo HCV-1) Figura 5 Confronto tra le dosi medie ricevute di Peg-IFN alfa-2b nei casi con e senza risposta sostenuta (P < 0,01) ES = errore standard 40-64 Tutti (dose 1,5 g/kg)µ HCV-1 (dose 1,5 g/kg)µ 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 65-75 >85 Intervalli di peso (kg) 76-85 C as ic on ri sp os ta so st en ut a (% ) Tutti HCV-1 Casi con risposta sostenuta Media ES± Media 1,96 x ES± 1,00 1,04 1,08 1,12 1,16 1,20 1,24 1,28 D os e m ed ia ri ce vu ta ( g/ kg ) µ Casi senza risposta sostenuta Media L. Cavalletto, E. Bernardinello, G. Diodati, E. Raise, A. Gatta, L. Chemello 179© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(4) anemia), rispetto alla terapia con IFN ricom- binanti o naturali, in passato utilizzati anche a basse dosi per migliorare l’aderenza alla terapia [7]. Probabilmente per questi motivi, almeno nel primo periodo di introduzione dei Peg-IFN alfa nella pratica clinica epatologica, abbiamo assistito a un uso prudente con la prescrizione di dosaggi inferiori a quelli previsti in scheda tecnica, fatto che potrebbe aver in parte com- promesso l’obiettivo terapeutico principale cioè la completa eradicazione di hCv (specialmente nel genotipo hCv-1). La farmacoutilizzazione dei Peg-IFN nel veneto, valutata dal nostro studio, ha eviden- ziato che le nuove strategie terapeutiche con Peg-IFN alfa-2a e alfa-2b in associazione a ri- bavirina possono realmente essere efficaci con tassi di eradicazione intorno al 60% dei soggetti trattati, con una variabilità dal 43-53% nell’in- fezione da genotipo hCv-1, più resistente, al 71-80% nei genotipi HCV non-1, più sensibili al trattamento. Questi dati hanno sorprenden- temente confermato, anche nella popolazione generale dei trattati, tassi di risposta sostenuta simili a quelli descritti nei megatrial condotti per ottenere l’autorizzazione in commercio del farmaco [8,9]. Tale successo può derivare dalla presenza nel nostro territorio di alcune condi- zioni favorevoli al conseguimento della risposta virologica sostenuta (razza caucasica, peso cor- poreo medio < 75 kg e maggiore distribuzione di genotipi sensibili, in particolare hCv-2). va inoltre detto che dal 1990, epoca di allestimento dei primi test diagnostici di hCv, i centri epa- tologici del veneto hanno fattivamente collabo- rato nella produzione e diffusione di strategie terapeutiche sperimentali nell’ambito di good clinical practice e pertanto si dimostrano centri di avanguardia in questo settore. Ovviamente queste alte percentuali di rispo- sta sostenuta conseguite nella nostra comune pratica clinica hanno determinato costi di terapia estremamente vantaggiosi per entrambi i tipi di Peg-IFN (alfa-2a e alfa-2b). L’uso di Peg-IFN alfa-2a alla dose fissa di 180 μg/settimana si è dimostrato dal lato pratico di più facile som- ministrazione; solo nel 7% dei casi infatti la terapia è stata sotto dosata ed è stata correlata con una perdita di risposta sostenuta. D’altra parte, pur essendo ampia la variazione tra dose consigliata e dose prescritta (78%), l’uso su- bottimale di Peg-IFN alfa-2b non ha mostrato un peggior rapporto costo/beneficio rispetto a Peg-IFN alfa-2a, in quanto la risposta virologi- ca sostenuta è stata comunque del 60%. Inoltre, l’analisi specifica di farmacoutilizzazione di Peg-IFN alfa-2b, condotta dopo aver suddiviso i trattamenti effettuati con dosi < 1 o ≥ 1 μg/kg, ha mostrato la migliore efficacia ottenuta con la dose maggiore sia in termini d’induzione della risposta (risposta in terapia 79% vs 65%; p = 0,01), sia come risposta sostenuta (66% vs 49%; p < 0,01) e questo vantaggio si è signi- ficativamente correlato ai casi con il genotipo più resistente HCV-1 (risposta sostenuta 50% vs 29%; p = 0,01). Anche la valutazione di altri aspetti, come il peso corporeo o l’indice di massa corporea, notoriamente correlati alla risposta alla terapia, ha confermato nella nostra casistica che l’im- piego di dosi subottimali di Peg-IFN alfa-2b ha determinato un netto decremento di risposta sostenuta, particolarmente nei soggetti con peso > 85 kg, e maggiori probabilità di risposta pos- sono essere raggiunte solo con l’uso della dose piena di 1,5 ug/kg. Queste ultime evidenze ci fanno pensare che l’ottimizzazione della terapia con Peg- IFN alfa, in particolare con Peg-IFN alfa-2b, permetta oggi una maggiore potenzialità per individualizzare la terapia, per ottenere una maggiore aderenza da parte dei pazienti e, non ultimo, per contenere la spesa farmaceutica in considerazione dell’impiego di un dosaggio razionalizzato pro chilo, che si diversifica nel costo rispetto alla dose fissa. Attualmente, rispetto all’epoca di condu- zione di questo studio, l’uso ottimale della tera- pia antivirale si può avvalere del monitoraggio della viremia con l’adozione dell’algoritmo di negativizzazione di hCv-RNA a 12 settima- ne, invece che a 24 settimane, ma anche della determinazione di hCv-RNA dopo solo 4 set- timane di terapia (risposta virologica rapida), che risulta il migliore predittore di risposta sostenuta [15]. Questo tipo di gestione clinica conduce all’esigenza di un uso più sistemati- co delle dosi standard di Peg-IFN alfa-2a (180 μg/settimana) e alfa-2b (1,5 μg/kg/settimana) e ribavirina (15 mg/kg/die) per ottenere: una più rapida soppressione della replica- - zione virale nel soggetto responsivo che consente la riduzione della durata del trat- tamento; una corretta definizione dei soggetti non - responsivi e quindi la sospensione precoce della terapia; una riduzione massima dei casi con riattiva- - zione dopo la terapia, che comporta meno cicli di ritrattamento. Finora non sono stati pubblicati studi ran- domizzati di confronto e i contributi apparsi in letteratura hanno descritto la farmacoeconomia di ciascun tipo di Peg-IFN alfa analizzato se- paratamente, specialmente in relazione ai dati provenienti dagli studi clinici registrativi. Più recentemente, un’analisi comparsa su una rivista internazionale americana [17] ha valutato una coorte di 100 ipotetici soggetti con infezione da HCV (75% con HCV-1) considerando strategie cliniche di trattamento basate sulla risposta vi- rologica rapida e ha indicato, in accordo con le nostre conclusioni, un rapporto costo-efficacia a favore di Peg-IFN alfa-2b rispetto a Peg-IFN Terapia con Peg-interferone e ribavirina nell’epatite cronica C 180 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2008; 9(4) alfa-2a, in associazione a ribavirina, anche se la nostra valutazione ha riguardato il reale uti- lizzo della terapia antivirale con Peg-IFN alfa e ribavirina nella quotidiana pratica clinica e non dati ottenuti attraverso stime. CONCLUSIONI In conclusione, in questo studio non sono apparse differenze nell’efficacia clinica conse- guita con i 2 tipi di Peg-IFN alfa, ma risulta evi- dente il minor costo per ciclo di terapia nei trat- tati con Peg-IFN alfa-2b, in virtù di un prezzo diversificato nelle fiale da 50 a 150 μg, prescritte in relazione al peso corporeo dei pazienti. La razionalizzazione della terapia con Peg-IFN alfa deve prevedere sempre il corretto uso della dose da impiegare, che per Peg-IFN alfa-2b è risul- tata spesso subottimale e ciò ha compromesso, particolarmente nel genotipo hCv-1 e nei casi in sovrappeso, il massimo conseguimento della risposta sostenuta. Un’ulteriore ottimizzazione della terapia antivirale si può oggi raggiungere applicando l’adeguato algoritmo per la diversa durata di terapia in base al conseguimento o meno di una rapida risposta virologica con la determinazione di hCv-RNA dopo 4 settimane di terapia antivirale. CONTRIBUTI E RINGRAZIAMENTI L’analisi dei dati, la valutazione statistica e la stesura di questo contributo è stata effettuata dalle Dr.sse Luisa Cavalletto e Liliana Chemel- lo con l’apporto critico del Prof. Angelo Gatta, del Prof. Enzo Raise e del Dr.Giulio Diodati. Il monitoraggio dei centri e la raccolta dei dati è stata effettuata dalla Dr.ssa Elisabetta Bernar- dinello e dalla Sig.ra Daniela Sterrantino. Questo lavoro è stato possibile grazie ai con- tributi (DRG N°4383 del 07/12/1999, N°1417 del 08/06/2001 e N°2920 del 29/10/2002) per la realizzazione del Programma Regionale per il Miglioramento della Sorveglianza e Con- trollo dell’Infezione da HCV e Complicanze: Cirrosi Epatica ed Epatocarcinoma, istituito dall’Assessorato alle Politiche Socio-Sanitarie, Direzione Prevenzione della Regione Veneto, Sede di Venezia. Si ringraziano, inoltre, tutti i centri parteci- panti allo studio per aver permesso la raccolta dei dati che sono stati analizzati in questo lavoro. 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