V. Mapelli 53© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2007; 8(2) REVIEW (1)Facoltà di Medicina e Chirurgia, Dipartimento di Sanità Pubblica - Microbiologia - Virologia, Università degli Studi di Milano ABSTRACT Introduction: schizophrenia is a serious and long lasting psychiatric disease. The new “atypical” antip- sychotic drugs, introduced in the 90s, have substantially improved the effectiveness of medical treatments, compared to previous neuroleptic drugs. Nowadays they tend to be used as first choice drugs. The ddd cost of atypicals may differ by 20% and health authorities may have an incentive to deliver the less costly drug, espe- cially if they are generic. However the various drugs show differential effectiveness rates and a rational choice should consider both cost and effectiveness. Objective: the purpose of this analysis is to review the existing evidence on cost-effectiveness studies of olan- zapine and risperidone, the two most prescribed drugs in Italy. Six published studies were identified, but atten- tion was focused on two articles that reported consistent and methodologically sound results. Results: most reviewed studies are cost-minimization analyses, since effectiveness indicators show no si- gnificant statistical difference between the two drugs, and are inconclusive since the results depend on the evaluation setting. However one observational retrospective study showed a significant severity reduction over 12 months for patients treated with olanzapine (-2.46 on HoNOS scale; p<0.05), compared to a smaller non significant reduction of the risperidone group (-0.57). Despite the higher drug cost, the average total cost per reduced severity score was lower for olanzapine than for risperidone patients (€ 4,554 vs. € 10,897). The only medical and related health care costs for risperidone patients were higher than total costs for olanzapi- ne patients. Another study comparing cohorts of patients with similar starting severity showed a significant severity reduction and global functioning increase over 12 months for olanzapine but no significant increase for risperidone patients (-0.35, p<0.01 on CGI scale; +3.66, p <0.05 on GAF scale, compared respectively to -0.27, p<0.05 and +2.00 n.s.). Again average cost per reduced severity/increased functioning score was higher for risperidone than olanzapine patients (€ 4,568 vs. € 4,170 for CGI and € 2,284 vs. € 1,139 for GAF scales respectively). Conclusion: the use of olanzapine in the treatment of schizophrenia is the most cost-effective alternative for the SSN (Italian National health service), as it minimizes the cost per score of severity reduction or functio- ning increase. Even if the price of risperidone were to be reduced by 50% (becoming a generic), total 12 mon- ths treatment costs would exceed those of olanzapine in its highest ddd (30 mg). Keywords: olanzapine, risperidone, cost-effectiveness, HoNOS, GAF, CGI Costo ed efficacia del trattamento della schizofrenia con olanzapina e risperidone: evidenze per il SSN Vittorio Mapelli (1) Farmeconomia e percorsi terapeutici 2007; 8(2): 53-60 la terapia farmacologica che per i trattamenti medici e di risocializzazione. A partire dai primi anni ’90 sono stati intro- dotti sul mercato nuovi farmaci antipsicotici, primo tra i quali clozapina (1989), seguita da risperidone (1993), olanzapina (1996) e quetia- pina (1998), indicati con il termine di “atipici”, rispetto ai neurolettici tradizionali, per la loro capacità di ridurre il numero di sintomi extra- piramidali [2]. Gli atipici hanno inoltre eviden- ziato maggiori vantaggi nel trattare la sintoma- tologia positiva, negativa, cognitiva e affettiva, in particolare in quei pazienti per cui si è regi- strato il fallimento dei tipici. Queste caratteri- stiche hanno permesso di aumentare l’aderenza INtroduzIoNe La schizofrenia è una patologia psichia- trica caratterizzata dalla presenza di sintomi psicotici, comportamento catatonico, riduzio- ne dei contatti sociali e appiattimento affetti- vo. I pazienti schizofrenici presentano severi problemi di disabilità, che provocano gravi ripercussioni nella sfera sociale, professionale e familiare [1]. Evidenziano frequentemente episodi psi- cotici caratterizzati da deliri e allucinazioni, che spesso richiedono periodi di ricovero in ospedale o in strutture riabilitative di media e lungodegenza. È quindi un disturbo psichiatri- co difficile da curare e molto costoso, sia per Corresponding author Vittorio Mapelli vittorio.mapelli@unimi.it Costo ed efficacia del trattamento della schizofrenia con olanzapina e risperidone: evidenze per il SSN 54 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2007; 8(2) alle prescrizioni (compliance) e di diminuire il numero di ricadute e di successive ospedalizza- zioni. Oggi gli antipsicotici atipici tendono ad essere impiegati in psichiatria come farmaci di prima scelta (eccetto clozapina) [3]. L’acquisita consapevolezza di una mag- giore efficacia degli antipsicotici atipici, ri- spetto ai neurolettici tradizionali, può indurre la convinzione che, dovendosi prescrivere per periodi prolungati, la loro scelta si possa basare sul minore costo della ddd (dose definita die). In Tabella I si riportano i costi di trattamento dei più diffusi antipsicotici (in prezzi a carico del SSN). Come si può osservare, il costo per ddd risulta più basso per quetiapina (€ 3,93/ddd), rispetto ad aripiprazolo e olanzapina (€ 4,96), una differenza del 20% circa. L’erronea con- vinzione in merito alla convenienza del tratta- mento meno costoso può essere rafforzata dalla pratica, diffusa in quasi tutte le Aziende sani- tarie e ospedaliere, della distribuzione diretta dei farmaci, dove l’elemento decisivo sembra essere il risparmio di spesa. In realtà, per una corretta scelta terapeutica è necessario guardare al rapporto costo/efficacia, poiché i vari princi- pi attivi offrono risultati molto diversi sotto il profilo clinico e della qualità di vita dei pazienti schizofrenici. In Italia vi sono al momento pochi studi che confrontano i diversi principi attivi sotto il profilo dell’efficacia e dei costi. Un primo stu- dio sul confronto tra i costi (cost analysis) di risperidone e quetiapina nel trattamento della schizofrenia [4], sviluppato attraverso la tecni- ca dell’albero decisionale e popolato con dati clinici di diversi trial, basa il confronto sull’in- cidenza dei sintomi extrapiramidali (EPS), che è funzione diretta del dosaggio per risperidone (dal 7,9% con 2 mg/die al 25% con 16 mg/die) e non lineare per quetiapina, compresa comun- que tra il 4% con un dosaggio di 300 mg/die e l’8% con 600 mg/die1. In media i pazienti con EPS presentano un costo aggiuntivo di € 3.194 all’anno, rispetto a quelli senza sintomi EP, � Lo studio utilizza un dosaggio di 6 mg/die per risperidone e di 300 mg/die per quetiapina poiché utilizzano maggiormente le prestazioni del Centro di Salute Mentale e i ricoveri ospe- dalieri. Dal modello utilizzato emerge che, data la maggiore l’incidenza degli EPS nei pazienti trattati con risperidone (4,0% vs. 10,9%), i costi evitati con quetiapina sono pari a € 732 all’anno per paziente. L’analisi di sensibilità a due vie (diversa incidenza degli EPS e dei costi giorna- lieri dei farmaci) conclude che il vantaggio per quetiapina permane se l’incidenza degli EPS per quetiapina non supera il 5,2% e per risperidone non scende sotto il 9,7%. Lo studio RODOS2 [5], uno studio multicen- trico che nel 2000 in Italia ha arruolato e valuta- to retrospettivamente 242 pazienti dimessi da 4 ospedali per acuti (Spdc) lombardi, riporta una maggiore gravità iniziale sulla scala CGI (Cli- nical Global Impression) dei pazienti trattati con olanzapina, rispetto a risperidone (4,8 vs. 4,5 punti CGI; p=0,02), una maggiore durata di degenza (22,7 vs. 18,4 giorni; p=0,004) e un’ef- ficacia simile tra i due gruppi (92% olanzapina e 86% risperidone; p=0,20). L’efficacia è stata valutata dagli psichiatri sulla base di una griglia che considera congiuntamente l’effetto terapeu- tico e l’intensità degli eventi avversi3. La durata di trattamento è risultata minore per risperido- ne che per olanzapina (12,9 vs. 16,9 giorni; p=0,002) e il costo per giornata di trattamento dei due farmaci inferiore per risperidone (€ 1,24 vs. € 3,67 in prezzi per l’ospedale; p=0,0001). La maggiore percentuale di pazienti che hanno cambiato farmaco di scelta nel gruppo risperi- done rispetto ad olanzapina (14 vs. 8%) non è risultata significativa. In uno studio multicentrico osservazionale [6] condotto tra il 2003-04 in Puglia su 131 pa- zienti psicotici cronici (schizofrenici e bipolari), comparabili per età e gravità4, sono stati messi a confronto i trattamenti con gli antipsicotici a maggiore diffusione (neurolettici tipici, clo- zapina, risperidone, olanzapina e quetiapina) per valutare la capacità di reinserimento dei pazienti nell’attività lavorativa. Il numero me- dio di giornate di lavoro per paziente, tuttavia, non è risultato significativamente diverso tra i gruppi. I costi di trattamento su 12 mesi, otte- nuti valorizzando i farmaci e i costi delle pre- stazioni psichiatriche (con costi medi presenti � Risperidone Olanzapine Drug Outcome Studies in Schi- zophrenia, studio multicentrico che ha arruolato �.386 pazienti in �4 paesi 3 La griglia di valutazione considera l’intersezione dei giudizi sull’effetto terapeutico (notevole, moderato, lieve, immodi- ficato o peggiorato) e l’entità degli eventi avversi (nessuno, non interferiscono, interferiscono, prevalgono). Ad esem- pio, un intervento è considerato efficace se il trattamento è notevolmente efficace, nonostante gli eventi avversi interferiscano, oppure inefficace se l’effetto terapeutico è immodificato, nonostante l’assenza di eventi avversi 4 I pazienti trattati con clozapina, tuttavia, hanno mostrato una gravità al reclutamento, misurata sulla scala CGI su- periore a quella degli altri pazienti. Inoltre non tutti i gruppi presentavano la stessa numerosità di pazienti Tabella I Costo di trattamento basato sulla ddd dei più diffusi antipsicotici Fonte: AIFA, prezzi al pubblico (giugno �007) Principio attivo Dosaggio giornaliero (ddd) Costo/ddd per SSN (euro) Aripiprazolo �5 mg 4,96 Clozapina 300 mg �,63 Olanzapina �0 mg 4,96 Quetiapina 400 mg 3,93 Risperidone 5 mg 4,�7 V. Mapelli 55© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2007; 8(2) in letteratura), hanno evidenziato un maggiore costo di acquisizione degli antipsicotici atipici, rispetto ai neurolettici tradizionali, ma un’inci- denza dell’80% degli altri costi sanitari diretti. Olanzapina ha evidenziato i minori costi totali di trattamento (€ 8.843) rispetto agli altri ati- pici – come clozapina (€ 14.441)5, quetiapina (€ 12.344) e risperidone (€ 8.904) – e di poco superiori ai neurolettici tipici (€ 8.038). Le dif- ferenze di costo tra i gruppi non sono risultate statisticamente significative, se non nel confron- to tra olanzapina verso clozapina e quetiapina e tra i neurolettici tradizionali verso quetiapina. Olanzapina si è rivelata, inoltre, come il tratta- mento che riduce significativamente il numero di tutti i tipi di prestazioni sanitarie tra il 1° e il 2° semestre e il numero di giornate di assistenza prestate dal caregiver familiare. Un più recente studio comparativo [7], ba- sato su un preesistente modello popolato di dati clinici statunitensi [8] e valorizzato con costi italiani, confronta quattro ipotetiche coorti di pazienti schizofrenici trattati con risperidone a rilascio prolungato (rp), risperidone per os, olan- zapina e aloperidolo decanoato, considerando come indice di efficacia la percentuale di pa- zienti con ricadute, il numero medio di episodi e i giorni di durata. La percentuale di ricadute risulta identica tra risperidone os e olanzapina (41 ,2%), ma inferiore per risperidone rp (26%). Il costo medio annuale atteso per paziente con ricaduta e ricovero ospedaliero è maggiore per olanzapina rispetto a risperidone os (€ 9.875 vs. € 10.820) nonostante la stessa efficacia, ma inferiore in assoluto per risperidone rp (€ 9.366)6. Il vantaggio economico di risperi- done rp è dato dai minori costi di ospedalizza- zione, nei confronti sia di risperidone os che di olanzapina (€ 3.900 del primo vs. € 6.184 degli altri due), mentre tra risperidone os e olanzapina è dato dai minori costi del farmaco (€ 628 vs. 5 Il farmaco, tuttavia, era stato impiegato come seconda scelta 6 Le dosi giornaliere considerate sono 3,8 mg per rispe- ridone os; �5,� mg per olanzapina e 3�,9 mg per rispe- ridone rp mentre i rispettivi costi annuali, tenuto conto della diversa compliance, sono rispettivamente di € 628, € 1.497 e € 2.674 € 1.497). Rispetto all’altro indicatore di effica- cia, il modello non mostra una superiorità di ri- speridone rp, perché il costo annuale per giorna- ta stabile (senza acuzie) è leggermente superiore a quello di olanzapina e risperidone os (€ 2.154 del primo contro € 2.103 degli altri due ). Questi studi presentano, tuttavia, alcuni limiti che sono rappresentati da: (a) l’uso di modelli e di dati clinici riferiti ad altri sistemi sanitari; (b) l’osservazione, a volte, solo per un periodo limitato (ad es. ricovero ospedaliero); (c) l’impiego di indicatori di efficacia interme- dia (ad es. tasso di ricaduta), non finale, come potrebbero essere delle scale di outcome clinici. Questi limiti sono superati, invece, in altri due studi condotti in Italia, che hanno impiegato sca- le di valutazione degli esiti presenti in letteratura e osservato i pazienti per 12 mesi, calcolando i costi totali di trattamento [9,10]. La loro analisi e le ulteriori considerazioni desumibili dai dati in essi contenuti sono l’oggetto di questo artico- lo, che si propone di pervenire a conclusioni so- lide circa l’opportunità, sul piano terapeutico ed economico, dell’impiego dei due principi attivi a più larga diffusione – olanzapina e risperidone – nel trattamento della schizofrenia. Nel 2006, secondo IMS Health Data, la quota di mercato dei neurolettici (N5A), sia tramite farmacia che a distribuzione ospedaliera, era del 36% circa per olanzapina e del 17% per risperidone. Lo StudIo HoNoS 2 Su CoStI ed effICaCIa dI aLCuNI aNtIpSICotICI atIpICI Lo studio HoNOS 2, come è sinteticamente denominato [9], è stato condotto nell’ambito dei finanziamenti ministeriali ex art. 12 DLgs. 502/92 assegnati alla Regione Lombardia, con lo scopo di valutare l’eventuale associazione tra la gravità delle condizioni cliniche dei pazienti psichiatrici e l’assorbimento di risorse assisten- ziali. Nella ricerca sono state coinvolte 10 unità operative di psichiatria, che in tre successivi periodi di osservazione (gennaio-giugno-di- cembre 2000), hanno valutato tramite la scala Principi attivi N. pazienti Scala HoNOS (punti) Costi medi per paziente Costo per punto di gravità ridotto Costo increm. per punto increm. gravità ridotto vs aloperidolo1a rilevaz. 3a rilevaz. differenza Aloperidolo 64 �0,30 �0,�4 -0,�6 3.499 ��.394 comparatore Clozapina ��4 ��,�9 �0,63 -�,56* ��.78� 7.546 5.895 Olanzapina 59 �3,�0 �0,64 -�,46* ��.�9� 4.554 3.343 Risperidone 75 9,�� 8,64 -0,57 6.�48 �0.897 6.59� Tabella II Studio HoNOS 2: costi ed efficacia dei quattro antipsicotici (dati relativi all’anno 2000; costi in euro) * p < 0,05 sia tra 3a - �a rilevazione sia verso la riduzione di aloperidolo Costo ed efficacia del trattamento della schizofrenia con olanzapina e risperidone: evidenze per il SSN 56 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2007; 8(2) HoNOS [11,12]7 tutti i pazienti che nel mese di riferimento accedevano ai servizi psichiatrici (16.738 schede di valutazione relative a 9.817 pazienti). Le prestazioni psichiatriche, rilevate tramite il sistema informativo Psiche della Re- gione Lombardia, sono state valorizzate in base ai costi medi8 ricavati dalle 10 u.o. partecipan- ti. La ricerca, pur non confermando l’ipotesi di associazione tra gravità dei disturbi psichiatrici e costi di trattamento (R2=0,09), ha evidenziato però come i costi dipendano in larga misura dalla scelta del percorso assistenziale (R2=0,46)9. Dai dati dell’indagine è stato estratto un sottocampione di 312 pazienti10 con diagnosi di schizofrenia che avevano ricevuto una va- lutazione HoNOS a gennaio e dicembre, erano stati trattati per almeno 180 giorni con uno solo dei quattro antipsicotici indicati11 e risultavano 7 La scala HoNOS è composta da �� item che coprono 4 ambiti (ciascuno siglabile con un punteggio da 0 a 4, in ordine crescente di gravità): problemi comportamentali (item �-3), deficit o disabilità (item 4-5), sintomi (item 6-8) e problemi relazionali/ambientali (item 9-��). I dodici punteggi si possono sommare per ottenere un punteggio totale di gravità, il cui valore massimo è di 48 punti. Lo strumento, dopo adeguata ma breve formazione, richiede circa 5-�0 minuti per la compilazione ed è utilizzabile da operatori anche non medici 8 Il valore dei costi medi per prestazione delle �0 u.o. è risultato piuttosto differente dalle tariffe praticate dalla Regione Lombardia 9 I risultati completi dello studio sono stati pubblicati su “Epidemiologia e Psichiatria Sociale” (supplemento al n. 4, �00�) �0 I pazienti con diagnosi di schizofrenia eleggibili per lo studio erano �.537; di essi, 938 sono risultati non avere consumato antipsicotici a carico del SSN, o avere utilizzato più principi attivi nei �� mesi. Dei 6�9 pazienti in monote- rapia, solo 3�� (365 considerando anche 53 pazienti con consumi di altri tipici) rispettavano i criteri indicati (v. oltre) per potere stabilire un nesso causale tra principio attivo ed esito clinico �� Il confronto è centrato, in via primaria, sugli antipsicotici atipici più diffusi (con esclusione di quetiapina, per lo scarso numero di pazienti utilizzatori nel �000) e, in via secondaria, con i neurolettici tipici, considerati nel loro insieme, o con riferimento ad aloperidolo, il più utilizzato tra i tipici utilizzarlo negli ultimi 2 mesi dell’anno. Attra- verso un’analisi costi-efficacia, condotta nella prospettiva del SSN, sono stati calcolati i costi medi di trattamento a 12 mesi per punto ridotto di gravità HoNOS e il costo incrementale per punto ridotto rispetto all’antipsicotico tipico (aloperidolo), che costituiva allora la scelta te- rapeutica di elezione. I risultati principali dello studio HoNOS 2 sono riassunti nella Tabella II. Trattandosi di uno studio osservazionale, i dati riflettono i comportamenti effettivi tenuti dai clinici in diversi contesti reali. Il risultato che emerge è la diversa efficacia dei quattro farmaci utilizzati. La maggiore riduzione di gravità si re- gistra con olanzapina (-2,46 punti, con p<0,05) e clozapina (-1,56), mentre risperidone (-0,57) e aloperidolo (-0,16) presentano valori bassi e sta- tisticamente non significativi. Di conseguenza, il costo per punto ridotto di gravità (indicatore di costo-efficacia) risulta minimo per olanzapina (€ 4.554), nonostante il costo per paziente sia tra i più elevati (€ 11.191), rispetto a clozapina (€ 7.546) e risperidone (€ 10.897). Il costo per punto ridotto di olanzapina è inferiore del 40% rispetto a clozapina e del 58% a risperidone. Lo studio evidenzia inoltre come olanzapina sia l’antipsicotico più conveniente nell’ipotesi di passare dai neurolettici tradizionali (di cui aloperidolo è il più diffuso) agli atipici, poiché il costo incrementale per punto incrementale di riduzione di gravità è mediamente più basso (€ 3.343) sia verso clozapina (€ 5.895) che verso risperidone (€ 6.591). Scomponendo il costo totale annuo di tratta- mento nelle sue voci principali si può raggiun- gere una seconda conclusione rilevante: i costi per punto di gravità ridotta dei soli interventi medici di clozapina (€ 6.533) e di risperidone (€ 9.022) sorpassano i costi totali di olanzapi- na (€ 4.549) (Tabella III). In altri termini, data la minore efficacia dei due antipsicotici, sono necessari costi maggiori degli interventi medici Tipo di prestazioni Clozapina (n = 114) Olanzapina (n = 59) Risperidone (n = 75) Farmaci antipsicotici �.0�9 85� �.939 Farmaci sistema nervoso �6 �7 5� Interventi terapeutici �.9�4 �.79� 5.6�3 Ricoveri ospedalieri �.664 83� �5� Day-hospital �40 63 0 Ricoveri in residenze �.�9� 7�8 �.956 Presenze semiresidenziali 607 �77 �.�40 Totale altri interventi 6.533 3.699 9.022 Totale generale 7.553 4.549 �0.96� Tabella III Studio HoNOS 2: costo per punto ridotto di gravità per tipo di prestazione (dati relativi all’anno 2000; costi in euro) V. Mapelli 57© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2007; 8(2) per ridurre di 1 punto la gravità sulla scala Ho- NOS. Ad esempio, il costo degli interventi am- bulatoriali (CPS-Centro psico-sociale) richiesti dai pazienti trattati con olanzapina è di € 1.792 per punto ridotto, contro € 5.623 di risperidone e € 2.914 di clozapina12. Analogamente è per i ricoveri in strutture residenziali (Tabella III). Le conclusioni dello studio vanno discusse sotto due aspetti, come indicato nell’articolo originale [9]. Il primo riguarda il significato della riduzione di un punto di gravità sulla scala HoNOS. A differenza di altre scale psi- chiatriche più collaudate, la scala HoNOS non presenta un valore soglia (cut-off ) rivelatore di un significativo miglioramento nella gravità dei pazienti, anche se agli psichiatri la variazione di 1 punto risulta ben chiara13. Rimane quindi da interpretare il significato del costo per punto di gravità ridotto. Il secondo aspetto si riferisce all’assun- zione – peraltro comune a molti studi osser- vazionali – che le differenze riscontrate negli esiti e nel mix di prestazioni consumate siano attribuibili al tipo di farmaco utilizzato e non anche, ad esempio, all’approccio clinico degli operatori o alla diversa disponibilità di servizi sul territorio. I dati presenti nello studio HoNOS 2 (nu- mero di prescrizioni acquistate nell’anno) non consentivano di rilevare i dosaggi effettivi dei farmaci, per cui si sono impiegate le ddd pre- senti in letteratura14. Tuttavia è stata sviluppata un’analisi di sensibilità per valutare se con diver- si dosaggi i risultati raggiunti a favore di olan- zapina rimanessero solidi [13]. Le ddd conside- �� Si fa rilevare che si tratta di costi per punto di gravità ridotto, perché il costo medio (assoluto) per paziente dei ricoveri e delle prestazioni ambulatoriali è sempre maggiore per olanzapina e clozapina rispetto a risperidone �3 Peraltro, in base alla classificazione dei pazienti psichiatrici in “gravi” e “lievi” a seconda che presentassero almeno un item 3 (gravi) o tutti gli item fossero uguali o inferiori a � (lievi), si è rilevato che il numero dei pazienti gravi è diminuito di �8 unità (-�4,3%) nel gruppo clozapina, di �� unità nel gruppo olanzapina (-30,0%), di 4 nel gruppo aloperidolo (-��,�%), mentre è aumentato di � unità nel gruppo risperidone (+3,8%) �4 Per una migliore comprensione della metodologia si preci- sa che le ddd sono state utilizzate per calcolare le giornate teoriche di consumo, al fine dell’inclusione dei pazienti nello studio, ma la spesa per gli antipsicotici considerata è quella effettiva dei �� mesi. L’analisi di sensibilità è stata condotta rapportando i consumi (costi) effettivi alle ddd e simulando quindi le diverse ipotesi di dosaggio rate nello studio erano di 10 mg per olanzapina, 300 mg per clozapina e 5 mg per risperidone. Rispetto a queste indicazioni si sono ipotizzate le situazioni più sfavorevoli per olanzapina (30 mg) e più favorevoli per clozapina (100 mg) e risperidone (4 mg). I risultati non si sono mo- dificati e hanno confermato la convenienza di olanzapina, il cui costo è sempre inferiore a quello di risperidone (+ € 4.322) e di clozapina (+ € 623), anche nelle ipotesi più sfavorevoli (Tabella IV - seconda colonna). Aggiornando i prezzi dei farmaci e i costi delle prestazioni psichiatriche al 200715, si ri- scontra un costo medio per paziente di € 14.742 per olanzapina e di € 8.283 per risperidone. Il divario tra il costo per punto ridotto tra olanza- pina (€ 5.993) e risperidone (€ 14.532) rimane ancora molto consistente. Anche se si ipotizza un dosaggio massimo di 30 mg per olanzapina e uno minimo di 4 mg per risperidone, il costo per punto ridotto di olanzapina rimane comun- que inferiore a quello di risperidone di € 6.744 (rispettivamente € 7.449 e € 14.193; Tabella IV). Nell’ipotesi ulteriore che il prezzo di ri- speridone si riduca del 20% o anche del 50%, divenendo un farmaco generico (equivalente), il costo per punto ridotto di risperidone sarebbe rispettivamente di € 13.921 o di € 13.154 contro € 7.449 di olanzapina. Il marcato divario tra i costi per punto di gravità ridotto è infatti dovuto alle altre prestazioni sanitarie, che nel caso di risperidone incidono per oltre il 90% dei costi annui di trattamento. uN CoNfroNto tra aNtIpSICotICI a parItà dI gravItà Non essendo un trial clinico, né essendo stato disegnato per un confronto costo-effi- cacia, i pazienti nei quattri sottogruppi dello studio HoNOS 2 presentavano, di fatto, una gravità iniziale diversa, con valori inferio- ri per i gruppi trattati con risperidone (9,21 punti HoNOS) e aloperidolo (10,3), rispetto a quelli di olanzapina (13,1) e clozapina (12,19) (Tabella II). �5 Il prezzo di olanzapina 10 mg è passato da € 5,68 nel 2000 a € 4,96 nel 2007 (giugno), mentre quello risperidone 5 mg da € 4,70 a € 4,17. I costi delle prestazioni psichiatriche sono stati incrementati del 4�,6%, che riflette l’aumento dei costi del personale e dell’acquisto di beni e servizi nel SSN tra il �000 e il �006 Principi attivi Costi anno 2000 Costi anno 2007 Costi anno 2007 con riduzione del prezzo di risperidone pari a -20% -50% Olanzapina 30 mg (max) 6.�50 7.449 7.449 7.449 Risperidone 4 mg (min) �0.57� �4.�93 �3.9�� �3.�54 Tabella IV Studio HoNOS 2: simulazione dei costi per punto di gravità ridotto con diverse dosi giornaliere (costi in euro) Costo ed efficacia del trattamento della schizofrenia con olanzapina e risperidone: evidenze per il SSN 58 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2007; 8(2) Un successivo studio osservazionale ha cer- cato di ovviare a questo problema reclutando 81 pazienti con psicosi schizofreniche in alcuni centri psichiatrici di un’ASL della Campania (Benevento 1), selezionati in base al trattamento farmacologico principale (con olanzapina, ri- speridone e neurolettici tipici) e alla possibilità di confronto relativamente all’età e alla gravità della patologia [10]. I pazienti sono stati sele- zionati sulla base dei farmaci e delle prestazioni consumate nell’anno precedente (2003), in par- ticolare con riferimento al numero di episodi di ricovero. L’osservazione si è svolta prospettica- mente nel 2004, attraverso la somministrazione a tre intervalli programmati (maggio, settembre, dicembre) di due scale psichiatriche (CGI - Cli- nical Global Impression e GAF - Global Assess- ment of Functioning) e la rilevazione delle pre- stazioni psichiatriche, oltre che dei farmaci. Le prestazioni (rilevate retrospettivamente anche per il 2003) sono state monetizzate attraverso i costi medi presenti in letteratura. Dallo studio emerge che l’efficacia dei trat- tamenti è stata statisticamente significativa con entrambe le scale solo per olanzapina, mentre per risperidone è stata significativa solo per la scala CGI e per i neurolettici tipici solo per la scala GAF (Tabella V). Un secondo indicatore di efficacia è il pas- saggio di pazienti da una classe di gravità me- dio-alta della scala CGI (corrispondente alle valutazioni “grave”, “marcata”, “moderata”) ad una classe di gravità medio-bassa (“lieve”, “molto lieve”). Al tempo t3 i pazienti migliorati trattati con olanzapina sono stati 10, pari al 34% del gruppo, mentre quelli con risperidone sono stati 3 (10%) e con i neurolettici tipici solo 1 (3%) (Tabella VI). I costi medi di trattamento per paziente nel 2004 risultano più bassi per il gruppo olanza- pina (€ 4.170), mentre sono superiori del 9% in quello di risperidone e del 33% in quello dei neurolettici tipici (Tabella V). La differenza è imputabile al minore costo per i ricoveri ospeda- lieri nel gruppo olanzapina (0 ricoveri), rispetto al gruppo risperidone (8,5 giorni per paziente) e neurolettici tipici (21,7 giorni) Anche in questo caso l’analisi costo-effica- cia evidenzia un vantaggio per i pazienti tratta- ti con olanzapina rispetto agli altri due gruppi. Infatti il costo per punto di gravità ridotto sulla scala GAF è di € 1.139 per il gruppo olanza- pina, contro € 2.284 per quello di risperidone (+101%) e € 2.313 per quello dei neuroletti- ci tradizionali (+103%). Lo stesso vantaggio risulta per i pazienti che sono passati da una gravità medio-alta a medio-bassa, il cui costo medio è di € 12.093 per il gruppo olanzapina, di € 45.680 per il gruppo risperidone e € 166.530 per quello dei neurolettici tipici (Tabella VI). In quest’ultimo gruppo, essendo l’efficacia del farmaco molto bassa (1 solo paziente) è come Tabella VI Studio ASL Benevento 1: costo medio per punto ridotto CGI, per paziente con gravità ridotta CGI e per tipo di prestazione (dati relativi all’anno 2004; costi in euro) Tipo di prestazioni Olanzapina (n = 29) Risperidone (n = 30) Neurolettici tipici (n = 30) Olanzapina (n = 29) Risperidone (n = 30) Neurolettici tipici (n = 30) Punti CGI ridotti Pazienti con gravità ridotta CGI 3,66* 2,00 2,40* 10 3 1 Farmaci antipsicotici 64� 694 94 6.809 �3.880 6.780 Altri farmaci 33 �9 �9 345 380 �.380 Ricoveri ospedalieri 0 �.��9 �.69� 0 �4.370 ���.770 Altri interventi sanitari 465 353 508 4.939 7.050 36.600 Totale altri interventi 498 1.590 2.219 5.284 31.800 159.750 Totale generale �.�39 �.�84 �.3�3 ��.093 45.680 �66.530 Principi attivi N. pazienti CGI (punti) GAF (punti) Costi medi per paziente Costo per punto GAF di gravità ridotto 1a rilevaz. 3a rilevaz. differenza 1a rilevaz. 3a rilevaz. differenza Olanzapina �9 3,83 3,48 -0,35** 6�,�4 65,90 3,66* 4.�70 �.�39 Risperidone 30 4,00 3,73 -0,�7* 59,57 6�,57 �,00 4.568 �.�84 Neurolettici tipici 30 4,00 3,93 -0,07 6�,40 64,80 �,40* 5.55� �.3�3 Tabella V Studio ASL Benevento 1: confronto tra i tre antipsicotici (dati relativi all’anno 2004; costi in euro) * p < 0,05 ; ** p < 0,0� V. Mapelli 59© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2007; 8(2) se tutte le risorse del gruppo fossero state river- sate sull’unico paziente che ha ridotto la pro- pria gravità. L’analisi dei costi rivela come nel gruppo olanzapina il costo dell’antipsicotico rappresen- ti oltre la metà del totale (€ 2.348 su € 4.170), a differenza del gruppo dei neurolettici tipici in cui è solo del 4%16. È noto infatti come gli atipici presentino un prezzo molto elevato rispetto ai neurolettici tradizionali. Tuttavia il loro impiego consente un risparmio sui ricoveri ospedalieri, che sono pari a zero nel gruppo olanzapina, con- tro un’incidenza del 53% nel gruppo risperidone e del 73% in quello dei tipici. Dato il favorevole rapporto costo-efficacia del gruppo olanzapina si perviene di nuovo alla conclusione che, se anche il costo di risperidone e dei neurolettici fosse zero, i soli costi medici dei due gruppi sarebbero comunque superiori al costo totale di olanzapina e dei trattamenti medici associati. Infatti il costo per punto ri- dotto sulla scala GAF per il gruppo olanzapina (€ 1.139) è inferiore ai soli costi medici sia del gruppo risperidone (€ 1.590) che del gruppo dei tipici (€ 2.219) (Tabella VI). Analogamente, il costo medio per la riduzione di gravità (da me- dio-alta a medio-bassa) di un paziente del grup- po olanzapina (€ 12.093) è inferiore ai soli costi medici sia del gruppo risperidone (€ 31.800) che dei neurolettici tipici (€ 159.750). CoNCLuSIoNI La schizofrenia è un disturbo psichiatrico che richiede trattamenti prolungati e molto co- stosi (da 4.000 a 12.000 euro all’anno secondo i dati degli studi presentati). L’incidenza del costo degli antipsicotici atipici può rappre- sentare fino al 20% dei costi totali di un anno, con variazioni significative tra i principi attivi di più largo utilizzo. Tuttavia, per quanto la loro efficacia clinica sia superiore a quella dei neurolettici tipici, gli esiti differiscono sostan- zialmente tra i diversi principi attivi. La scel- ta dell’antipsicotico deve quindi basarsi sulla qualità dei risultati, sia sul piano dell’efficacia clinica che dei costi. In Italia esistono pochi studi comparativi sull’efficacia e i costi degli antipsicotici atipi- ci, e non tutti sono basati sull’osservazione dei comportamenti reali dei medici e dei pazien- ti nel contesto dei servizi psichiatrici italiani. Alcuni infatti sono basati su dati clinici, di ef- ficacia e di consumo di altri paesi, a cui sono applicati i costi italiani. Rispetto ai trial clinici gli studi osservazionali, tuttavia, presentano lo svantaggio di non potere in qualche caso ran- domizzare i pazienti ai diversi bracci del con- fronto, soprattutto se sono studi retrospettivi. Questo può comportare che i pazienti delle di- �6 Dati presenti nello studio originale, ma ricavabili anche dalla Tabella VI verse coorti non siano perfettamente confron- tabili al baseline e che, quindi, la riduzione di gravità assuma una diversa valenza. In questo articolo si sono esaminanti a fondo e rielabo- rati i dati contenuti in due studi di confronto, che sembrano i più solidi sul piano metodolo- gico, per approdare ad alcune conclusioni di rilevanza pratica. Se si considerano gli esiti finali del tratta- mento (e non quelli intermedi, come i tassi di ricaduta o di ricovero ospedaliero), peraltro im- portanti ma non risolutivi rispetto alle condizio- ni cliniche o generali dei pazienti psichiatrici17, olanzapina presenta un’efficacia superiore a risperidone. Nello studio HoNOS 2 la riduzio- ne di gravità a 12 mesi dei pazienti trattati con olanzapina è stata di 2,46 punti, rispetto a soli 0,57 punti di risperidone, con una significatività statistica per la prima e non per il secondo. Nel- lo studio della ASL di Benevento la riduzione a 12 mesi è stata di 0,35 punti per olanzapina e di 0,27 punti per risperidone sulla scala CGI (variazioni entrambe significative), mentre l’au- mento è stato rispettivamente di 3,66 punti per la prima (p<0,05) e di 2,00 per il secondo (n.s.) sulla scala GAF. Inoltre nell’arco di 12 mesi il 33% dei pazienti di olanzapina è passato da una gravità medio-alta ad una medio-bassa, contro solo il 10% di risperidone. Il costo medio annuale dei pazienti trattati con olanzapina risulta a volte superiore a quello di risperidone, a causa del maggiore costo del farmaco (studio HoNOS 2); a volte è inferio- re perché evita i costi di ricovero ospedaliero (studio ASL Benevento 1). Tuttavia il rapporto costo-efficacia, misurato rispetto alla riduzione di gravità clinica, risulta sempre favorevole ad olanzapina. Nello studio HoNOS 2 è infatti di € 4.554 vs. € 10.897 del gruppo risperidone, mentre è di € 4.170 vs. € 4.568 per punto CGI o di € 12.093 vs. € 45.680 per paziente con passaggio di classe di gravità nello studio della ASL di Benevento 1. Il netto vantaggio del rapporto costo-ef- ficacia di olanzapina permette di concludere che, in entrambi gli studi esaminati, i soli costi medici (esclusi quelli degli antipsicotici) dei pazienti trattati con risperidone superano con- siderevolmente i costi totali dei pazienti trattati con olanzapina (ad es. € 9.022 per punto ridotto nel gruppo risperidone contro un costo totale di € 4.594 nel gruppo olanzapina). In altri termi- ni, il costo del farmaco antipsicotico sembra ininfluente quando si considerino i costi globali di trattamento in relazione al risultato clinico. Come già osservato, non essendovi per la sca- la HoNOS un valore soglia rappresentativo di un “netto” miglioramento, rimane da valutare �7 Ad esempio, nello studio RODOS [5] (Ravasio et al. �003 e nota 3), la griglia di valutazione non considera efficace un intervento che, pur in assenza di eventi avversi, non com- porti una modificazione a livello dell’effetto terapeutico Costo ed efficacia del trattamento della schizofrenia con olanzapina e risperidone: evidenze per il SSN 60 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2007; 8(2) quanto il SSN sia disposto a spendere per cam- biare la qualità di vita dei pazienti psichiatrici – domanda che si pone anche per gli altri anti- psicotici risultati meno efficaci. Le simulazioni condotte sui prezzi 2007 dello studio HoNOS 2 e nella duplice ipotesi di riduzione del 20% o del 50% del prezzo di risperidone (passaggio a farmaco generico) e di dosi elevate per olanzapina (30 mg) confermano le precedenti conclusioni. Anche in questo caso il costo totale per punto di gravità ridotta di olanzapina (€ 7.449) risulterebbe sensibilmente inferiore a quello di risperidone (€ 13.921 con riduzione del 20% nel prezzo attuale e € 13.154 con riduzione del 50% del prezzo). Allo stato attuale delle conoscenze e sul- la base delle scarse, seppure chiare, evidenze empiriche disponibili in Italia sembra di poter concludere che olanzapina presenta una mag- giore efficacia di risperidone e che il rapporto costo-efficacia del trattamento a 12 mesi dei pazienti schizofrenici è più conveniente per il SSN rispetto ad altri farmaci antipsicotici ati- pici, anche generici. dISCLoSure Il presente studio è stato supportato da Lilly Italia. BIBLIografIa 1. Worrel JA, Marken PA, Beckman SE, Ruehter VL. Atypical antipsychotic agents: a critical review. Am J Health Syst Pharm 2000; 57: 238-55 2. Taylor D, Aitchison KJ. The pharmacoeconomics of atypical antipsychotics. International Journal of Psychiatry in Clinical Practice 1999; 3: 237-48 3. Micali N. Tipici o atipici? Problema risolto? The Italian Online Psychiatric Magazine. www.pol-it.org (ultima consultazione luglio 2007) 4. Tarricone R. Valutazione di convenienza economica comparata tra quetiapina e risperidone nel trattamento della schizofrenia. Pharmacoeconomics Italian Research Articles 2001; 3: 27-36 5. Ravasio R, Arrighi E, Bitetto A, Linciano D, Lora A, Sacchi M, Voltolini A. Risperidone vs olanzapina: un confronto di costo e di risultato nel trattamento ospedaliero della schizofrenia (Studio RODOS). Pharmacoeconomics Italian Research Articles 2003; 5: 81-94 6. Vadruccio F, Biricolti G, Mendolicchio L. Analisi farmacoeconomica del trattamento di pazienti psicotici cronici con olanzapina, antipsicotici atipici e neurolettici tipici: uno studio regionale. Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6: 97-104 7. Ravasio R, Ferrannini L. Costo-efficacia di risperidone iniettabile a rilascio prolungato nel trattamento della schi- zofrenia in Italia. Pharmacoeconomics Italian Research Articles 2006; 8: 19-31 8. Edwards NC, Rupnow MF, Pashos CL, Botteman MF, Diamond RJ. Cost-effectiveness model of long-acting rispe- ridone in schizophrenia in the US. Pharmacoeconomics 2005; 23: 299-314 9. Mapelli V, Bezzi R, Erlicher A, Lora A, Miragoli P. Costi ed efficacia della cura della schizofrenia con antipsicotici tipici e atipici. Pharmacoeconomics Italian Research Articles 2004; 6: 15-30 10. Filippelli E, Biricolti G, Scarano C, Russo F, Luciano L. Il trattamento dei disturbi psicotici con olanzapina, risperidone e neurolettici tipici: una valutazione comparativa di costo/efficacia in una realtà psichiatrica locale. Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6: 161-168 11. Wing JK, Beevor AS, Curtis RH, Park SB, Hadden S, Burns A. Health of the Nation Outcome Scales (HoNOS). Research and development. Br J Psychiatry 1998; 172: 11-8. 12. Lora A, Bai G, Bianchi S, Bolongaro G, Civenti G, Erlicher A, et al. La versione italiana della HoNOS (Health of the Nation Outcome Scales), una scala per la valutazione della gravità e dell’esito nei servizi di salute mentale. Epidemiol Psichiatr Soc 2001; 10: 198-212 13. Mapelli V, Ravasio R, Guidi L. Costi ed efficacia del trattamento della schizofrenia con aloperidolo, clozapina, olanzapina e risperidone. Pharmacoeconomic Issues in Psychiatry 2004; 1-10