N. Giotta, E. Biamino, M. Eandi 61© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2007; 8(2) RICERCA ORIGINALE (1)SOC Nefrologia e Dialisi, Ospedale Civile di Asti (2)Cattedra di Farmacologia Clinica, Università degli Studi di Torino ABSTRACT The main aim of this retrospective study was to perform a pharmacoeconomic analysis of long term use of darbepoetin-α (DARB) after switch from erythropoietin-ß (EPO-ß) in treating chronic nephropathy-induced anemia in dialysed patients. Secondary objective was the assessment of the actual EPO-ß-to-DARB dose con- version factor. We extracted data of 78 patients who have been treated with EPO-ß for at least 6 months and then switched to DARB from the database of the dialysis center of the Asti (Piedmont, Italy) hospital. From these, we selected 47 patients (23 males and 24 females) who completed a 120-weeks follow-up treatment with DARB. All patients were treated with a dose adjustment schedule to keep haemoglobin levels in the range 11-12g/dl. Pre-switch EPO-ß administration was thrice a week, while DARB was administered once a week, both via intravenous. Initial DARB dose has been calculated on the basis of the theoretical 200:1 conversion factor. Ac- tual cumulative EPO and DARB consumption was recorded for all patients. Drug costs were valued according to purchasing prices for the Italian National Health System (October 2006). In the 24 pre-switch weeks the average cost (±SD) per patient for EPO-ß was € 2,309.86 (±1,434.78). In the 120 weeks of follow-up the average cost (±SD) per patient for DARB/24 weeks ranged from a minimum of € 1,487.09 (±1,125.51) to a maximum of € 2,125.73 (±1,546.85). The switch of 47 patients to DARB produced an overall net saving for the dialysis centre estimated in 119,540.72 Euro/120 weeks, under the hypothesis that EPO-ß semester costs remain constant: the conversion from EPO-ß to DARB has the potential to maintain long term good haemoglobin control and induces signifi- cant savings for the National Health System. However the dosage should be adjusted on an individual basis in order to avoid excessive fluctuation of Hb con- centrations. The actual conversion factor resulted on average higher than theoretical factor settling to 240-280:1. Keywords: darbepoetin-α (DARB), erythropoietin-ß (EPO-ß), cost-effectiveness, anemia, hemodialysis Costo ed efficacia clinica a lungo termine di darbepoetin-α nei pazienti in emodialisi: risultati degli ultimi 12 mesi di uno studio retrospettivo monocentrico italiano della durata di 24 mesi Nicola Giotta (1), Ercole Biamino (1), Mario Eandi (2) Farmeconomia e percorsi terapeutici 2007; 8(2): 61-69 Obiettivo specifico del trattamento con ESP è riportare i livelli di emoglobina (Hb) dei pa- zienti dializzati a valori superiori alla soglia mi- nima di 11,0 g/dl. Il limite superiore di Hb non è stato definito in modo univoco ma deve essere stabilito individualmente su base clinica, consi- derando i rischi di complicazioni da ematocrito troppo elevato, particolarmente critici per questi pazienti. Le linee guida consigliano di non su- perare stabilmente i 10 g/dl di Hb nei pazienti con IRC che presentano manifesta comorbidità cardiovascolare. Si può pertanto ritenere che il target terapeutico del trattamento con ESP sia, per la maggior parte dei pazienti affetti da IRC, INTRODUZIONE I fattori stimolanti l’eritropoiesi (ESP), pro- dotti mediante tecniche di ingegneria genetica, hanno rivoluzionato le modalità di trattamento dell’anemia associata all’insufficienza renale cronica (IRC), riducendo a casi eccezionali la necessità di ricorrere a trasfusioni di san- gue [1]. Il controllo dell’anemia mediante sommini- strazione di dosi adeguate di ESP comporta un sensibile aumento della sopravvivenza dei pa- zienti [2] con IRC e una significativa riduzione della loro morbilità [3,4], nonché del numero di ricoveri [5]. Corresponding author Mario Eandi mario.eandi@unito.it Costo ed efficacia clinica a lungo termine di darbepoetin-α nei pazienti in emodialisi 62 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2007; 8(2) Campione totale N = 78 41M 37F Campione con follow-up a 120 settimane N = 47 23M 24F Età (anni) Peso (kg) Età (anni) Peso (kg) MEDIA (95% CI) 66,42 (63,12-69,72) 63,00 (59,27-66,73) 66,36 (59,24-67,48) 61,72 (57,01-66,43) DS (95% CI) 14,64 (12,64-17,38) 16,55 (14,30-19,65) 14,02 (11,65-17,61) 16,04 (13,33-20,15) MIN 28,35 31,00 28,35 31,00 1° Quartile 57,69 48,75 53,35 48,00 MEDIANA (95% CI) 69,22 (65,64-72,17) 60,50 (57,00-68,00) 66,72 (59,72-70,31) 60,00 (56,38-66,62) 3° Quartile 76,74 73,250 73,56 71,00 MAX 89,90 107,00 89,75 107,00 quello di mantenere i livelli di Hb entro il range compreso tra 11 e 12 g/dl [6,7]. Stime attuate sulla base di modelli farmaco- cinetici-farmacodinamici indicano che la dose minima di ESP capace di attivare l’eritropoiesi è quella che induce concentrazioni midollari equivalenti di eritropoietina comprese fra 200 e 600 mU/ml [8]. La dose di mantenimento di ESP presenta una variabilità interindividuale molto elevata e può oscillare di oltre 10 volte da paziente a pa- ziente per uno stesso target di emoglobina [9]. Non esistono parametri clinici o bioumorali che consentano di stabilire a priori la posologia di mantenimento necessaria. Vista la variabilità di risposta alla terapia, di solito viene avviata una terapia con dosaggi molto bassi che vengono gradatamente aumen- tati fino ad ottenere la risposta desiderata. Numerosi studi clinici, anche recenti, hanno dimostrato che una posologia individualizzata di ESP può riportare i livelli di emoglobina ed ematocrito ai valori target nell’80- 90% dei pa- zienti affetti da IRC [10]. I quattro ESP attualmente in commercio in Italia si differenziano principalmente per la diversa emivita plasmatica: l’epoetin-α (EPO- α), l’epoetin-β (EPO-β) e l’epoetin-δ (EPO- δ), di più recente commercializzazione, han- no un’emivita media di circa 8 ore, mentre la darbepoetin-α (DARB) ha un’emivita di circa 25 ore [11]. Il profilo farmacocinetico della DARB, caratterizzato da un’emivita circa 3 volte più lunga e da una clearance sistemica circa 4 volte inferiore rispetto alle altre ESP di I generazio- ne, consente di allungare l’intervallo tra le dosi e di ridurre il numero delle somministrazioni. Inoltre, secondo alcuni autori l’uso della DARB, inducendo oscillazioni meno rapide e frequenti dello stimolo eritropoietico, comporterebbe una minore attivazione del processo di neocitolisi endoteliale che contribuisce all’instaurarsi del- l’anemia nel paziente con IRC [12,13]. Infine, a differenza di quanto avviene con gli altri fattori stimolanti l’eritropoiesi, il rapporto dose-effetto della DARB non è influenzato dalla via di somministrazione e il passaggio dalla via endovenosa a quella sottocutanea non richiede aggiustamenti della posologia [9]. Diversi studi clinici hanno dimostrato che l’utilizzo di DARB per via endovenosa o sot- tocutanea con somministrazioni di dosi indi- vidualizzate ogni 1-2 settimane, consente di raggiungere e di mantenere i livelli target di emoglobina in una elevata percentuale di pa- zienti con IRC [14,15]. Il fattore di conversione iniziale da EPO-α o EPO-β, tre volte alla settimana a DARB, una volta alla settimana di 200 IU:1mcg è ancora oggetto di discussione, in quanto si basa sul rap- porto tra le masse molecolari e non tiene conto delle variabili farmacocinetiche (dose uguale, profilo ematico diverso) e farmacodinamiche (profilo ematico uguale, risposta midollare di- versa) delle varie molecole. In effetti, studi di confronto tra eritropoietine in pazienti in dialisi hanno permesso di evidenziare come nei pazien- ti passati da EPO-β a DARB secondo un fattore di conversione 200:1, sia stato successivamen- te possibile o necessario ridurre le dosi iniziali di DARB per mantenere il target terapeutico [15-17], evidenziando che per mantenere un adeguato livello di Hb sia necessario utilizzare un fattore di conversione tra EPO-β e DARB superiore all’iniziale 200:1. In un precedente studio osservazionale re- trospettivo monocentrico, condotto su pazienti dializzati, abbiamo documentato che il fattore reale di conversione da EPO-β, 3 volte a setti- mana ev, a DARB, 1 volta a settimana ev, po- teva essere stimato mediamente nel rapporto 250-280 IU EPO-β : 1mcg DARB [18]. Lo switch da EPO-β a DARB può compor- tare un diverso costo di trattamento dell’anemia del dializzato. Nel nostro studio osservazionale abbiamo documentato un sensibile risparmio Tabella I Caratteristiche demografiche del campione N. Giotta, E. Biamino, M. Eandi 63© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2007; 8(2) per il SSN nel passaggio dal trattamento con EPO-β a DARB. In questa pubblicazione vengono presentati i risultati clinici e farmacoeconomici a lungo termine (120 settimane) della coorte di pazienti considerati nello studio sopra citato [18]. OBIETTIVI Obiettivo principale di questo studio osser- vazionale, retrospettivo, monocentrico, è attuare un’analisi farmacoeconomica a lungo termine di DARB per via endovenosa nel trattamento mo- nosettimanale dell’anemia dei pazienti in emo- dialisi, in confronto col trattamento pre-switch di EPO-β somministrata per via endovenosa tre volte a settimana. L’analisi viene attuata secondo la prospetti- va del SSN italiano, confrontando costi ed effi- cacia dei due farmaci utilizzati in fase sequen- ziale, valorizzando i costi ai prezzi in vigore ad ottobre 2006. Obiettivo secondario dello studio è la ve- rifica del reale fattore di conversione tra dose di EPO-β e dose di DARB quale emerge dalla pratica clinica. METODI I metodi relativi al campione di pazienti analizzati, al trattamento dell’anemia, alla va- lutazione degli outcome, all’analisi dei costi e all’analisi statistica sono descritti nel nostro lavoro precedente [18]. Nel presente studio abbiamo incluso solo i 47 pazienti rimasti in trattamento con DARB per tutto il periodo di 120 settimane dopo lo switch da EPO-β. Si tratta di 23 uomini e 24 donne di età e peso con distribuzioni non significativa- mente differente da quelle del campione totale Tabella II Prezzo al SSN italiano per confezione dei prodotti disponibili in Italia a base di EPO-β e di DARB (PNF ottobre 2006). Prezzo confezione al SSN (€) EPOETIN beta 1.000 IU 12,71 2.000 IU 25,48 3.000 IU 38,20 4.000 IU 50,91 5.000 IU 63,63 6.000 IU 76,39 10.000 IU 127,30 20.000 IU 249,18 30.000 IU 370,43 DARBEPOETIN alfa 10 mcg 32,12 15 mcg 48,18 20 mcg 64,22 30 mcg 96,34 40 mcg 128,45 50 mcg 160,58 60 mcg 192,70 80 mcg 256,92 100 mcg 321,15 150 mcg 481,72 300 mcg 755,08 500 mcg 1.258,47 (Tabella I). Come costo di acquisto dei farma- ci abbiamo assunto il prezzo praticato al SSN secondo il Prontuario Farmaceutico Nazionale (ottobre 2006) (Tabella II). Dose cumulativa nell’intervallo di 24 settimane EPO-β pre-switch (IU) DARB post-switch (mcg) 1-24 sett. 1-24 sett. 25-48 sett. 49-72 sett. 73-96 sett. 97-120 sett. Media 182.106 592 662 463 505 582 DS 114.721 422 482 350 499 526 Min 32.000 40 0 0 0 0 1° Quartile 93.500 315 375 240 210 250 Mediana 167.000 545 550 430 380 480 3° Quartile 243.500 705 920 605 660 860 Max 684.000 2.350 2.490 1.940 2.320 2.760 Tabella III Distribuzione delle dosi cumulative individuali di EPO-β durante 24 settimane pre-switch e di DARB durante i 5 periodi successivi di 24 settimane post-switch Test di Wilcoxon per dati appaiati: DARB1-24 vs DARB49-72: P=0,013 DARB1-24 vs DARB73-96: P=0,05 DARB25-48 vs DARB49-72: P=0,001 DARB25-48 vs DARB73-96: P=0,004 Costo ed efficacia clinica a lungo termine di darbepoetin-α nei pazienti in emodialisi 64 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2007; 8(2) Analisi statistica Abbiamo prodotto un’esaustiva analisi stati- stica descrittiva per ogni gruppo di dati omoge- nei, stimando la media e la deviazione standard (DS), la mediana e il 1° e 3° quartile. Il test di normalità è stato attuato con il metodo di Ander- son-Darling. La quasi totalità dei gruppi di dati relativi ai parametri considerati non presentava una distribuzione normale. Pertanto, l’analisi statistica di significatività per confrontare la distribuzione di due gruppi di dati appaiati di un parametro entro lo stesso campione è stata attuata mediante il test non parametrico Wilco- xon Signed Ranks Test. Software I dati sono stati tabulati con Excel 2003. Dose media settimanale nell’intervallo di 24 settimane EPO-β pre-switch (IU) DARB post-switch (mcg) 1-24 sett. 1-24 sett. 25-48 sett. 49-72 sett. 73-96 sett. 97-120 sett. Media 7.588 24,68 27,58 19,29 21,04 24,25 DS 4.780 17,59 20,07 14,60 20,81 21,90 Min 1.333 1,67 0,00 0,00 0,00 0,00 1° Quartile 3.896 13,13 15,63 10,00 8,75 10,42 Mediana 6.958 22,71 22,92 17,92 15,83 20,00 3° Quartile 10.146 29,38 38,33 25,21 27,50 35,83 Max 28.500 97,92 103,75 80,83 96,67 115,00 Tabella IV Distribuzione delle dosi settimanali individuali nel periodo di 24 settimane di trattamento con EPO-β pre-switch e con DARB post-switch Test di Wilcoxon per dati appaiati: DARB1-24 vs DARB49-72: P=0,013 DARB1-24 vs DARB73-96: P=0,05 DARB25-48 vs DARB49-72: P=0,001 DARB25-48 vs DARB73-96: P=0,004 L’analisi statistica descrittiva è stata attuata con Excel 2003. I test non parametrici di signifi- catività (test di Wilcoxon per dati appaiati) sono stati effettuati mediante SPSS 14.0. RISULTATI Dosi e consumi di eritropoietine Le Tabelle III e IV riportano la statistica descrittiva delle dosi cumulative e delle dosi settimanali di EPO-β e i di DARB. Il test di Wilcoxon per dati appaiati indica una differenza significativa nel confronto dei dati del 1° con il 3° e il 4° semestre e nel con- fronto dei dati del 2° con il 3° e il 4° semestre. Le Figure 1 e 2 riassumono l’andamento delle mediane (1° e 3° quartile) e delle medie ± DS delle dosi settimanali di EPO-β e di DARB. Figura 1 Trend delle mediane (1° e 3° quartile) delle dosi settimanali di EPO-β pre-switch e di DARB post-switch nel campione di 47 pazienti. Le settimane di ciascun paziente sono sincronizzate sullo switch (settimana zero) 0 2.000 4.000 6.000 8.000 10.000 12.000 14.000 -24 -12 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 0 10 20 30 40 50 60 70 M ed ia ne (1 °e 3° qu ar til e) D os is et tim an al i d iE P O be ta (U I) Settimane di Terapia prima e dopo switch EPO beta - Darbepoetin alfa M ed ia ne (1 °e 3° qu ar til e) D os e se tt im an al e di D ar be po et in al fa (m cg )DARBEPO N. Giotta, E. Biamino, M. Eandi 65© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2007; 8(2) Figura 2 Trend delle medie (±DS) delle dosi settimanali di EPO-β e di DARB somministrate al campione di 47 pazienti rispettivamente 24 settimane prima e 120 settimane dopo lo switch. Le settimane di ciascun paziente sono sincronizzate sullo switch (settimana zero) Figura 3 Trend delle medie (± DS) delle concentrazioni settimanali medie di Hb registrate nel campione base di 47 pazienti nelle 24 settimane prima e nelle 120 settimane dopo lo switch. Le settimane di ciascun paziente sono sincronizzate sullo switch (settimana zero). 0 2.000 4.000 6.000 8.000 10.000 12.000 14.000 16.000 -24 -12 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 0 10 20 30 40 50 60 70 80 M ed ie ( D S ) D os is et tim an al i i nd iv id ua li di E P O be ta (I U ) ± M ed ie (± D S ) D os is et tim an al i i nd iv id ua li di D ar be po et in al fa (m cg ) Settimane di Terapia prima e dopo switch EPO - Darbepoetin alfa DARBEPO M ed ie ± D S ( ) de lle C on ce nt ra zi on is et tim an al i In di vi du al iM ed ie di E m og lo bi na (g /d l) 7 8 9 10 11 12 13 14 -24 -12 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 Settimane di Terapia prima e dopo switch EPO - Darbepoetin alfa DARBEPO 14 15 13 9 12 11 10 M e d ia C o n c e n tr a zi o n i In d iv id u a li S e tt im a n a li d i d i H b (g /d l) EPO 1-24 sett. DARB 1-24 sett. DARB 25-48 sett. DARB 49-72 sett. DARB 73-96 sett. DARB 97-120 sett. Figura 4 Boxplot delle medie individuali delle concentrazioni settimanali medie di Hb stimate per ognuno dei successivi periodi di 24 settimane di trattamento con EPO-β pre-switch e quindi di DARB post-switch Test di Wilcoxon per dati appaiati: DARB1-24 vs EPO-β1-24: P=0,002 DARB1-24 vs DARB25-48: P<0,001 DARB1-24 vs DARB49-72: P=0,008 DARB1-24 vs DARB73-96: P=0,003 Risultati del trattamento eritropoietico La Figura 3 rappresenta l’andamento delle medie (± DS) delle concentrazioni settimanali di Hb. La Figura 4 riporta le distribuzioni delle medie individuali delle concentrazioni settima- nali di Hb con EPO-β e con DARB. Nessuna differenza significativa è stata evidenziata tra gli ultimi 4 semestri di trattamento con DARB, ad indicare una sostanziale stabilizzazione dopo un primo periodo dovuta all’aggiustamento delle dosi di DARB. Fattore di conversione tra dose di EPO-β e dose di DARB La dose iniziale di DARB è stata scelta sul- la base dell’ultima dose settimanale di EPO-β, adottando il fattore di conversione 200IU:1mcg indicato come fattore di conversione iniziale nel riassunto delle caratteristiche di prodotto. Costo ed efficacia clinica a lungo termine di darbepoetin-α nei pazienti in emodialisi 66 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2007; 8(2) Successivamente le dosi di DARB sono state aggiustate per mantenere i livelli di Hb a target; ciò ha comportato una progressiva ridu- zione delle dosi con una variazione del fattore di conversione reale che risulta compreso fra 320 e 400 UI:1mcg. La media delle dosi set- timanali dei due farmaci è stata normalizzata rispetto alla media dei livelli settimanali di Hb. Le medie delle dosi di EPO-β e delle relative concentrazioni di Hb sono state stimate sui va- lori registrati nelle 24 settimane precedenti lo switch, mentre le medie delle dosi di DARB e delle rispettive concentrazioni di Hb sono sta- te stimate sull’intero arco delle 120 settimane post-switch. La Figura 5 riporta la correlazione tra me- die individuali delle dosi ponderate di EPO-β somministrate nelle 24 settimane pre-switch e medie individuali delle dosi ponderate di DARB somministrate nelle 120 settimane post-switch. La correlazione rettilinea risulta significativa e la pendenza della retta indica un fattore di D o s i M e d ie P o n d e ra te d i E P O -β ( IU /H b ) S e tt im a n e 1 -2 4 p re -s w it c h 2.000 0 1.500 1.000 500 2.500 3.000 0 102 4 6 8 Dosi Medie Settimanali Ponderate di DARB (mcg/Hb) Settimane 1-120 post-switch y = 282.29x R2 = 0.445 Figura 5 Correlazioni tra media individuale delle dosi settimanali di EPO-β nelle 24 settimane pre-switch e media individuale delle dosi settimanali di DARB nelle 120 settimane post-switch proporzionalità di 282,29 tra dosi ponderate di EPO-β e dosi ponderate di DARB. Pertanto una stima corretta del fattore di conversione tra EPO-β e DARB va posta nel rapporto medio di 280 IU:1 mcg. Analisi dei costi e dell’impatto sul budget del SSN L’analisi dei costi di acquisto delle dosi di EPO-β e di DARB, somministrate rispettiva- mente nel semestre pre-switch e nei 5 semestri post-switch, è riportata nella Tabella V. I costi sono calcolati sul prezzo dei farmaci all’ospe- dale aggiornato ad ottobre 2006. Il fabbisogno di EPO-β nelle 24 settima- ne pre-switch ha comportato un costo medio (±DS) di acquisto per paziente di € 2.309,86 (± € 1.434,78) e un costo mediano di € 2.125,91. Il fabbisogno di DARB nei 5 periodi di 24 settimane post-switch ha comportato un costo medio (±DS) di acquisto per paziente variabile da un minimo di € 1.487,09 (± € 1.125,51) del 3° semestre ad un massimo di € 2.125,73 (± € 1.546,85) del secondo semestre. La mediana del costo semestrale di acquisto di DARB variava da un minimo di € 1.220,56 del 4° semestre ad un massimo di € 1.766,60. Il costo medio/paziente e il costo mediano del semestre di trattamento con EPO-β sono risultati sempre più elevati in confronto con quelli di DARB registrati nei 5 semestri post- switch. Il test di Wilcoxon per dati appaiati ha dimo- strato una differenza statisticamente significa- tiva tra i costi di acquisto semestrali di EPO-β e i costi di acquisto di DARB relativi al 1°, 3°, 4° e 5° semestre post-switch. Differenze significative sono state osservate anche tra i costi di acquisto di DARB relativi ai primi tre semestri post-switch, mentre differen- ze non significative sono risultate quelle relative agli ultimi tre trimestri. EPO pre-switch (€) DARB post-switch (€) 1-24 sett. 1-24 sett. 25-48 sett. 49-72 sett. 73-96 sett. 97-120 sett. Media 2.309,86 1.902,26 2.125,73 1.487,09 1.621,72 1.869,11 DS 1.434,78 1.355,90 1.546,85 1.125,51 1.603,85 1.687,91 Min 407,36 128,48 0,00 0,00 0,00 0,00 Mediana 2.125,91 1.750,54 1.766,60 1.381,16 1.220,56 1.541,76 Max 8.461,84 7.548,20 7.997,88 6.231,28 7.451,84 8.865,12 Tabella V Distribuzione dei costi di acquisto semestrali di EPO-β pre-switch e di DARB post-switch stimati nel campione di 47 pazienti a carico del SSN (prezzi ottobre 2006) Test di Wilcoxon per dati appaiati: EPO-β1-24 vs DARB1-24: P=0,007 EPO-β1-24 vs DARB47-72: P<0,001 EPO-β1-24 vs DARB73-96: P=0,001 EPO-β1-24 vs DARB97-120: P=0,011 DARB1-24 vs DARB47-72: P=0,013 DARB25-48 vs DARB47-72: P=0,001 DARB25-48 vs DARB73-96: P=0,004 N. Giotta, E. Biamino, M. Eandi 67© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2007; 8(2) La conversione dei pazienti da EPO-β a DARB o l’utilizzo ex-novo di DARB nei pa- zienti in dialisi può comportare un significativo risparmio per il SSN. Assumendo che il costo semestrale di acquisto di EPO-β sia costante, abbiamo stimato il risparmio potenziale per pa- ziente e per centro dialisi a vantaggio del SSN, partendo dai dati ottenuti con questo studio. I risultati sono riportati nella Tabella VI. Il costo medio/paziente per l’acquisto di DARB consumato in 120 settimane è stato stimato in € 9.005,90. Il costo medio/paziente per l’acquisto di EPO-β necessario al fabbiso- gno di analogo periodo dovrebbe ammontare a € 11.549,32. Usare DARB al posto di EPO-β può dunque consentire un risparmio medio per paziente di € 2.543,42 su 120 settimane di trat- tamento. Complessivamente lo switch dei 47 pazienti analizzato ha comportato un risparmio per il centro dialisi e quindi per il SSN stimabile complessivamente in € 119.540,72. DISCUSSIONE Il profilo di costo-efficacia della DARB nel trattamento dei pazienti in dialisi è stato analizzato in un nostro precedente lavoro [18]. Secondo questo studio l’utilizzo di DARB ri- sultava conveniente per il SSN perché, a pari- tà di risultati clinici con EPO-β, consentiva di ottenere un sensibile risparmio medio per pa- ziente dializzato. Il presente studio è la continuazione del precedente e si basa sui dati dei 47 pazienti ri- masti in trattamento a lungo termine con DARB per almeno 120 settimane. Lo studio ha dimo- strato che l’utilizzo a lungo termine di DARB in monosomministrazione settimanale per via endovenosa a dosi individualizzate è in grado di mantenere le concentrazioni di Hb nel target terapeutico previsto dalle Linee Guida in modo analogo a quanto osservato durante la fase pre- switch nella quale i pazienti erano in trattamento con EPO-β tre volte a settimana. La risposta eritropoietica a DARB, così come a EPO-β, ha evidenziato un’elevata va- riabilità interindividuale correlabile prevalen- Tabella VI Analisi dei potenziali risparmi per il SSN italiano realizzabili attuando lo switch da EPO-β a DARB, nell’ipotesi che i costi semestrali di EPO- β siano costanti 1-24 sett. (€) 25-48 sett. (€) 49-72 sett. (€) 73-96 sett. (€) 97-120 sett. (€) Tot 1-120 sett. (€) Costo Medio/Paziente DARB 1.902,26 2.125,73 1.487,09 1.621,72 1.869,11 9.005,90 EPO 2.309,86 2.309,86 2.309,86 2.309,86 2.309,86 11.549,32 Risparmio Per paziente 407,61 184,14 822,78 688,15 440,75 2.543,42 Sul campione 47 paz 19.157,60 8.654,36 38.670,50 32.342,86 20.715,42 119.540,72 temente al differente livello di sensibilità del soggetto allo stimolo. I dati di consumo, da soli o rapportati ai livelli di Hb, indicano che il fabbisogno di DARB diminuisce nelle settimane successive alla conversione, assestandosi nel lungo termi- ne attorno ad un rapporto di conversione poso- logico di 280-300:1, sensibilmente più elevato dell’iniziale rapporto teorico 200:1. Pertanto, possiamo concludere affermando che il fattore di conversione dovrebbe essere collocato tra 250: 1 e 280:1, confermando i ri- sultati del precedente lavoro [18]. D’altra parte, una stima del fattore di con- versione analoga alla nostra è stata ottenuta in uno studio controllato randomizzato monocen- trico condotto su 81 pazienti da Tolman e col- laboratori [17]. In questo lavoro la scelta della dose iniziale di DARB veniva fatta secondo il classico fattore di conversione 200:1, ma il successivo aggiustamento della posologia per mantenere i livelli di Hb entro il target tera- peutico ha comportato una sensibile riduzione delle dosi di DARB con un conseguente innal- zamento del fattore di conversione al rapporto medio di 260:1. L’analisi farmacoeconomica condotta nel presente studio ha dimostrato che la conversione dal trattamento con EPO-β, 3 volte a settimana, al trattamento con DARB, 1 volta a settimana, può risultare molto conveniente per il SSN e può comportare significativi risparmi sulla spesa farmaceutica. Utilizzando i prezzi dei farmaci applicati al SSN (ottobre 2006), abbiamo stima- to che il risparmio medio per paziente, nell’arco delle 120 settimane considerate, può essere di ben € 2.543. Lo switch dei 47 pazienti analizzati avrebbe indotto un risparmio totale sulla spesa farmaceutica del SSN di ben € 119.540. Se si considera inoltre che il costo di EPO-β è stato incrementato del 5% nel marzo 2007, la stima del potenziale risparmio che un centro di dialisi potrebbe realizzare utilizzando DARB invece di EPO-β sarebbe ancora maggiore. Questo risultato è correlato al fattore di con- versione reale che si è potuto attuare nel lungo termine. Infatti, in base al fattore di conversione Costo ed efficacia clinica a lungo termine di darbepoetin-α nei pazienti in emodialisi 68 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2007; 8(2) ufficiale di 200:1 e ai prezzi per il SSN, il costo di acquisto di DARB risulterebbe superiore di ben il 26% rispetto a quello dell’equivalente dose di EPO-β (Tabella III). Nell’uso effettivo a lungo termine di DARB il fattore di conver- sione è stato di mediamente di 300:1 e il ridotto consumo di DARB, rispetto al teorico atteso, ha indotto il risparmio sulla spesa farmaceutica ri- portato in questa analisi. La stima del risparmio è peraltro conservati- va perché non abbiamo considerato i cosiddetti “costi nascosti” correlati al consumo di mate- riali e al tempo necessari per la preparazione e la somministrazione delle dosi. Tali costi, se conteggiati, aumenterebbero la convenienza at- tribuita a DARB, essendo questa somministra- ta solo una volta a settimana, mentre l’EPO-β viene generalmente somministrata tre volte a settimana. Riteniamo che non possano essere rilevanti eventuali altri costi nascosti, come BIBLIOGRAfIA 1. Horl WH. A need for an individualized approach to end-stage renal disease patients. Nephrol Dial Transplant 2002; 17 (Suppl 6):17-21 2. Iaina A, Silverberg DS, Wexler D. Therapy insight: congestive heart failure, chronic kidney disease and anemia, the cardio-renal-anemia syndrome. Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2005; 2:95-100 3. Rossert J, McClellan WM, Roger SD, Verbeelen DL. 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Nel caso in esame si possono, dunque, applicare i criteri decisionali della tecnica “minimizzazione dei costi” e decidere esclusivamente in base al con- fronto dei costi. I costi di trattamento a lungo termine dei pazienti in emodialisi con DARB, a parità di livelli target di emoglobina mantenuti, risultano essere significativamente inferiori a quelli di un equivalente trattamento con EPO-β. DISCLOSURE Il presente studio è stato supportato da Amgen S.p.A. N. Giotta, E. Biamino, M. Eandi 69© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2007; 8(2) 11. Deicher R, Horl WH. Differentiating factors between erythropoiesis-stimulating agents: a guide to selection for anaemia of chronic kidney disease. Drugs 2004; 64: 499-509 12. Rice L, Alfrey CP, Driscoll T, Whitley CE, Hachey DL, Suki W. Neocytolysis contributes to the anemia of renal disease. Am J Kidney Dis 1999; 33:59-62 13. Trial J, Rice L, Alfrey CP. 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