O. Zaniolo, F. Bamfi, S. Iannazzo 15© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2007; 8(1) RICERCA ORIGINALE (1)Centro di Ricerche Farmacoeconomiche, Advanced Research srl, Torino (2)Responsabile Farmacoeconomia, GlaxoSmithKline spa ABSTRACT BACKGROUND: in type 2 diabetes, the maintenance of non-diabetic glycaemic levels has been shown to de- crease the onset of long term complications and consequently their high management costs. In order to achieve and maintain normal blood glucose levels, lifestyle interventions are highly cost/effective, but require good compliance, strong motivation and efforts by the patients. For this reason, a majority of pa- tients needs to start pharmacological therapy shortly after diagnosis. Rosiglitazone, an insulin-sensitising drug, is indicated for subjects with inadequate glycaemic control both as monotherapy, in those contraindicated to metformin, especially if overweight, and as combination therapy with metformin, sulphanilureas or both. OBJECTIVES: rosiglitazone offers clinical advantages over the alternatives, decreasing and/or postponing the need for insulin treatment. Its high acquisition cost may therefore be totally or partially offset by the reduction in future health care resources consumption, and by short-term practical advantages, such as the decrease in the need for blood glucose monitoring and of adverse events. Aim of this study was to investigate the impact of the use of rosiglitazone in eligible diabetic patients on the National Health System budget. METHODS: for this scope an analytic model was implemented, which pathway may be summarized as fol- lows: a) estimate of the number type 2 diabetes patients living in Italy, grouped according to current thera- peutic classes; b) estimate of the number of patients with inadequate glycaemic control for each subgroup; c) identification of patients eligible to rosiglitazone treatment; d) identification of the comparator strategy for each patient sub-group; e) comparison of costs for each couple of alternative options; f) calculation of budget impact. RESULTS: use of rosiglitazone monotherapy instead of sulphanilurea monotherapy induces a mild costs increase. Combination treatment with rosiglitazone added to metformin- or sulphanilurea- based therapies induces significant cost savings for the National Health System, related to lower resources consumption for glycaemic auto-monitoring and for hypoglycaemic events management, as compared to standard combination therapies. The hypothetical scenario in which all eligible patients are treated with rosiglitazone was estimated to induce net cost savings of about 260 millions Euro per year. Keywords: rosiglitazone, type 2 diabetes, analytic model, budget impact Impatto budgetario dell’utilizzo di rosiglitazone nella terapia del diabete di tipo 2 nel contesto italiano Orietta Zaniolo (1), Francesco Bamfi (2), Sergio Iannazzo (1) Farmeconomia e percorsi terapeutici 2007; 8(1): 15-26 Il mantenimento del livello glicemico entro limiti accettabili (misurabili attraverso il mo- nitoraggio della glicemia e dell’emoglobina glicata) ha dimostrato di ridurre nel tempo la comparsa di complicazioni nefrologiche, neuro- logiche e cardiovascolari. Numerose evidenze scientifiche hanno dimostrato che gli interventi sullo stile di vita costituiscono in questo sen- so un’efficace terapia e, da un punto di vista farmacoeconomico, un’opzione altamente co- sto/efficace. È quindi largamente riconosciuto che esse debbano rappresentare il primo step terapeutico. Il grosso limite di questa tipologia INTROduzIONE Il diabete di tipo 2 costituisce una delle più onerose patologie croniche, da un punto di vista sia clinico che di consumo di risorse sa- nitarie legate alla sua gestione e a quella delle sue gravi complicanze. La prevalenza di questa malattia ha mostrato negli ultimi anni un trend di crescita, riconducibile in massima parte al- l’invecchiamento generale della popolazione e al diffondersi di stili di vita caratterizzati da sovralimentazione e scarsa attività fisica, con conseguente sviluppo di sovrappeso e obesità. Impatto budgetario dell’utilizzo di rosiglitazone nella terapia del diabete di tipo 2 nel contesto italiano 16 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2007; 8(1) di intervento è il forte impegno che la sua ado- zione richiede al paziente; solo in un numero limitato di casi, infatti, la compliance permane elevata nel lungo periodo. Pertanto, nella mag- gior parte dei casi, l’adozione di una terapia farmacologica si rende necessaria entro breve tempo dalla diagnosi. In assenza di controindicazioni al suo uti- lizzo, metformina rappresenta il farmaco rac- comandato come prima scelta nel trattamento del diabete di tipo 2. Tale farmaco è indicato soprattutto nei pazienti in sovrappeso in quan- to, a differenza ad esempio delle sulfaniluree (SU), non induce aumento di peso. Inoltre questa molecola non aumenta il rischio di crisi ipoglicemiche, possiede un buon profilo di tol- lerabilità e ha un basso costo di acquisizione. Il maggior limite al suo utilizzo è riconducibile ad un potenziale aumento del rischio di acidosi lattica, evento avverso raro, ma con alto tasso di mortalità che rende la somministrazione di metformina pericolosa, soprattutto per i pazienti con disfunzioni renale o a rischio. Nei casi in cui l’impiego di metformina non permetta il raggiungimento di un adeguato livel- lo di glicemia la strategia tipicamente adottata è quella di associare ad essa un altro ipoglice- mizzante orale. Considerato che alcuni farmaci di recente introduzione come gli inibitori della alfa-glu- cosidasi o le glinidi non hanno avuto ancora piena diffusione a causa di scarse evidenze scientifiche di supporto o frequente comparsa di effetti collaterali, i farmaci più accreditati per la terapia di associazione con metformina sono rappresentati dalle sulfoniluree e dai glitazoni. L’impiego di una triplice terapia o il passaggio a trattamento insulinico, sia in monoterapia che in terapia mista, costituiscono gli steps succes- sivi nel caso in cui l’inadeguato controllo della glicemia persista. Secondo le indicazioni riportate nel Rias- sunto delle Caratteristiche di Prodotto (RCP) di rosiglitazone, il farmaco può essere impie- gato nel trattamento del diabete mellito di tipo 2 come monoterapia in pazienti (in particolare quelli in sovrappeso) non adeguatamente con- trollati con la dieta e l’esercizio fisico, per i quali la terapia con metformina sia inappropriata a causa di controindicazioni o intolleranza [1]. Come terapia orale duplice, il farmaco è indicato in combinazione con metformina in pazienti (in particolare quelli in sovrappeso) con insufficien- te controllo glicemico nonostante l’assunzione della dose massima tollerata di metformina in monoterapia, e in combinazione con una sulfa- nilurea nei pazienti con insufficiente controllo glicemico nonostante l’assunzione di una sul- fanilurea in monoterapia, intolleranti/controin- dicati all’uso di metformina. Infine, è previsto l’utilizzo di rosiglitazone in terapia orale triplice con metformina e sul- faniluree nel caso in cui la duplice terapia non sia riuscita a controllare sufficientemente il li- vello glicemico. A fronte del suo elevato costo di acqui- sizione, rosiglitazone offre alcuni potenziali vantaggi che, sul piano clinico e di qualità di vita, si potrebbero esplicare come un minore o posticipato ricorso alla terapia insulinica e, sul piano economico, come un possibile ri- sparmio di risorse sanitarie rispetto ad altre strategie che, ad esempio, richiedono un at- tento monitoraggio o aumentano il rischio di eventi avversi. Tali considerazioni costituiscono il razionale dell’analisi svolta. Obiettivo di questo lavoro è infatti il calcolo, attraverso l’implementazione di un modello analitico decisionale, dell’impatto sul budget del SSN legato all’impiego di rosi- glitazone nel trattamento dei pazienti affetti da diabete di tipo 2 non adeguatamente controllati con la strategia correntemente adottata. L’analisi è stata condotta attraverso un per- corso che può essere sintetizzato nei seguenti passi: stima, sulla base di dati epidemiologici e di dati di consumo nazionali, del numero di pazienti diabetici di tipo 2 in Italia, sud- divisi secondo le categorie di trattamento corrente; stima, in ogni categoria, del numero di pazienti con insufficiente controllo glice- mico; individuazione della frazione di questi ul- timi potenzialmente trattabile con rosigli- tazone, dell’alternativa terapeutica e dei relativi costi; calcolo delle differenze di costo e valutazio- ne dell’impatto sul budget. La stima dei pazienti potenzialmente tratta- bili con rosiglitazone è basata sulle indicazioni riportate nell’RCP del prodotto e sull’assunzio- ne che i pazienti con adeguato controllo glice- mico non subiscano alcuna sostituzione della terapia corrente. Il modello è stato sviluppato mediante la definizione di un albero decisionale costruito utilizzando il software TreeAge. MATERIALI E METOdI Popolazione dello studio Pazienti diabetici in Italia Il numero di pazienti affetti da diabete di tipo 2 residenti in Italia è stato stimato median- te applicazione del tasso di prevalenza della patologia diabetica riportato dall’Annuario Statistico Italiano (ASI) [2] alla popolazione residente nel nostro Paese (dati ISTAT riferiti al 1 gennaio 2005) [3]. Tale tasso è risultato pari al 4,5% (Tabella I); il diabete di tipo 2 rappresenta circa il 90% dei casi complessivi di diabete [4]. - - - - O. Zaniolo, F. Bamfi, S. Iannazzo 17© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2007; 8(1) La coorte di pazienti individuata è stata suddivisa in funzione del trattamento corren- temente ricevuto, sulla base dei dati epidemio- logici riportati dallo studio DAI (Diabetes and Informatics study group, Italian Association of Diabetologists, and Italian National Institute of Health), studio di coorte multicentrico svolto in Italia nel 1998/1999 [5]. Tali dati risultano omogenei rispetto a quelli ottenuti da altri studi epidemiologici italiani [6,7]. Dato l’elevato incremento dell’uso di metformina emerso negli ultimi anni, il nume- ro di pazienti assegnati a tale trattamento sulla base dei dati DAI è stato ritenuto non coerente con l’attuale realtà clinica. Per ovviare a tale inconveniente le percentuali di pazienti, nel- l’ambito di quelli trattati con ipoglicemizzanti orali, assegnati a metformina, sulfaniluree e te- rapia combinata sono state calcolate sulla base di una rielaborazione, svolta dall’azienda GSK, dei dati di vendita forniti da IMS. È stato quindi assunto che: il 13,5% dei pazienti diabetici di tipo 2 è trattato con dieta ed esercizio fisico; il 67,2% è in terapia con ipoglicemizzanti orali, di questi: il 40,0% è in duplice terapia con metfor- mina e sulfaniluree (SU); il 55,0% assume un solo ipoglicemizzan- te orale, rappresentato da sulfaniluree nel 58,2% dei casi e da metformina nel rima- nente 41,8%; il 5,0% assume altra terapia orale; il 19,3% assume insulina in monoterapia o in combinazione con ipoglicemizzanti orali. - - • • • - Gli Annali sul diabete 2006, redatti dall’As- sociazione Medici Diabetologi (AMD) [8] sulla base di un data-set di informazioni raccolte in 86 centri italiani di diabetologia, indicano una percentuale media di pazienti con insufficiente controllo glicemico (valore di emoglobina glica- ta - Hb A1c superiore al 7%) pari a 56,9%. Rosiglitazone in monoterapia In Figura 1 è riportata la sezione A dell’al- bero decisionale relativa all’uso di rosiglitazone in monoterapia. Sulla base delle indicazioni ri- portate sull’RCP di rosiglitazone i pazienti po- tenzialmente trattabili in monoterapia sono stati calcolati a partire da quelli non sufficientemente controllati con la sola dieta (56,9%) in sovrap- peso e intolleranti e/o controindicati a metformi- na. Secondo i dati pubblicati negli Annali 2006 di AMD, l’80,8% dei pazienti diabetici risulta obeso o in sovrappeso (BMI ≥ 25) [8]. La percentuale di pazienti controindicati all’utilizzo di metformina, in assenza di dati sulla prevalenza di tali controindicazioni nei vari sottogruppi di pazienti, è stata estrapolata da uno studio condotto da Emslie-Smith et al. che ha rilevato come il 24,5% dei pazienti in trattamento con metformina presenti almeno una controindicazione all’assunzione di questo farmaco [9]. Abbiamo quindi assunto che il dato sia costante in tutte le categorie di pazienti, pur consapevoli che tale percentuale dovrebbe es- sere superiore nei pazienti a cui la metformina non viene prescritta; tale scelta è dunque con- servativa. D’altro canto il dato stesso dimostra che nella pratica clinica il medico non si attiene rigorosamente alle controindicazioni. Popolazione residente in Italia Prevalenza diabete Numero pazienti con diabete Numero pazienti con diabete di tipo 2 (90%) 58.462.375 4,5% 2.630.807 2.367.726 Tabella I Prevalenza del diabete di tipo 2 in Italia pz_terapia_orale pz_ins_o_ins_mista pz_mono_met pz_no_glita pz_glita_eligibili pz_glita_in_monoterapia pz_no_met pz_sovrappeso pz_norm_SU pz_mono_met pz_no_glita pz_glita_eligibili pz_glita_in_monoterapia pz_no_met pz_norm_non_SU pz_normopeso pz_sola_dieta_no_suff_risp pz_sola_dieta_risp pz_sola_dieta pz_diabete_tipo_2 Figura 1 Albero decisionale - sezione A: trattamento con rosiglitazone in monoterapia Impatto budgetario dell’utilizzo di rosiglitazone nella terapia del diabete di tipo 2 nel contesto italiano 18 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2007; 8(1) Oltre ai pazienti controindicati all’uso di metformina, sono stati esclusi dal trattamento con rosiglitazone in monoterapia anche quelli intolleranti a tale farmaco, che costituiscono, secondo lo studio ADOPT, il 12% dei pazienti trattati [10]. Una volta individuati i pazienti potenzial- mente trattabili con rosiglitazone in monotera- pia è stato necessario sottrarre da questa popola- zione la porzione controindicata e/o intollerante al farmaco. La più frequente controindicazione all’uso di rosiglitazone è rappresentata dall’insuffi- cienza cardiaca; pertanto è stato assunto che la percentuale di pazienti controindicati a tale strategia corrisponda al tasso di prevalenza di questa patologia fra i pazienti diabetici (11,8%) [11]. Dallo studio ADOPT è stata poi estrapolata la percentuale di pazienti intolleranti a rosigli- tazone (12%) [10]. Nel caso di pazienti intolleranti o con- troindicati all’uso di metformina, i glitazoni e le sulfaniluree rappresentano i farmaci di prima scelta. Per tale ragione, nei pazienti in monoterapia, l’alternativa terapeutica con cui sono stati confrontati i costi di trattamen- to legati a rosiglitazone è rappresentata dalle sulfaniluree. Rosiglitazone in duplice terapia La sezione B dell’albero decisionale relati- va a rosiglitazone in terapia duplice è riportata in Figura 2. Sulla base delle indicazioni dell’RCP sono stati considerati eligibili al trattamento con ro- siglitazone in duplice terapia: i pazienti in monoterapia con metformina, non sufficientemente controllati (56,9% [8]), in sovrappeso e non intolleranti all’uso di rosiglitazone. Considerato che l’insuf- ficienza cardiaca è una controindicazione comune sia a metformina che a rosiglitazo- ne è stata considerata non eligibile al trat- tamento con rosiglitazone solo la porzione di pazienti corrispondente ai soggetti intol- leranti (12%) e non quelli con insufficienza cardiaca (11,8%) - i pazienti in monoterapia con sulfaniluree, non sufficientemente controllati (56,9% [8]), controindicati/intolleranti a metformi- na e non intolleranti/controindicati all’uso di glitazoni. I criteri con cui sono stati individuati i pa- zienti in sovrappeso o intolleranti/controindicati ai diversi farmaci sono gli stessi descritti per i pazienti trattati in monoterapia. Nel caso in cui il trattamento con metformi- na in monoterapia non consenta un sufficiente controllo della glicemia, viene tipicamente presa in considerazione l’associazione con SU o con un glitazone. Il trattamento di confronto per l’associa- zione metformina/rosiglitazone è quindi rap- presentato nel nostro modello dalla terapia di associazione metformina/sulfaniluree. Nel caso in cui invece il trattamento con SU in monoterapia non consenta un sufficiente con- trollo glicemico e il paziente sia controindica- to/intollerante a metformina, l’alternativa presa in considerazione è l’aggiunta di un glitazone o di insulina o il passaggio a insulina in mono- terapia. Per tale ragione l’associazione sulfani- luree/glitazone è stata confrontata dal punto di vista economico con insulina in monoterapia o in associazione a sulfaniluree. La distribuzione dei pazienti nelle due strategie è stata effettuata in accordo con i dati epidemiologici dello studio DAI (55,2% assegnati a insulina in monoterapia e 44,8% a insulina in associazione) [5]. Rosiglitazone in triplice terapia La sezione C dell’albero decisionale relati- va a rosiglitazone in triplice terapia è riportata in Figura 3. Sulla base delle indicazioni riportate dal- l’RCP sono stati considerati eligibili al trat- tamento con rosiglitazone in triplice terapia i pazienti in terapia combinata con metformina e sulfaniluree non sufficientemente controllati (56,9% [8]) e non controindicati all’uso di ro- siglitazone. In questo caso l’alternativa alla triplice tera- pia è costituita dallo switch a terapia insulinica, in associazione a sulfanilurea/metformina o in - Categorie di trattamento Pazienti con insufficiente controllo glicemico Di cui in sovrappeso Di cui controindicati + intolleranti a metformina Eccetto controindicati + intolleranti a rosiglitazone Strategia implementabile Strategia di confronto Dieta ed esercizio 56,9% 80,80% 24,50% + 12% 11,8% + 12% Rosiglitazone in monoterapia SU in monoterapia Metformina 56,9% 80,80% 12% Rosiglitazone + metformina SU + metformina Sulfaniluree 56,9% 24,50% + 12% 11,8% + 12% Rosiglitazone + sulfaniluree Insulina/insulina + SU Metformina + sulfaniluree 56,9% 12% Rosiglitazone in triplice terapia Insulina/insulina + SU + metformina Tabella II Individuazione dei pazienti trattabili con rosiglitazone in mono, duplice e triplice terapia O. Zaniolo, F. Bamfi, S. Iannazzo 19© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2007; 8(1) pz_mono_met_risp pz_norm_met_SU pz_no_glita pz_glita_eligibili pz_glita+met pz_norm_duplice_non_SU pz_normopeso pz_no_glita pz_glita_eligibili pz_glita+met pz_sovrappeso pz_mono_met_no_suff_risp pz_mono_met pz_mono_SU_risp pz_SU_met pz_no_glita pz_glita_eligibili pz_glita+SU pz_no_met pz_mono_SU_no_suff_risp pz_mono_SU pz_monoterapia pz_duplice_terapia altra terapia pz_terapia_orale pz_ins_o_ins_mista pz_sola_dieta pz_diabete_tipo_2 Figura 2 Albero decisionale - sezione B: trattamento con rosiglitazone in duplice terapia pz_monoterapia pz_glita_eligibili pz_glita+SU+met pz_no_glita pz_duplice_no_suff_risp pz_duplice_risp pz_duplice_terapia altra terapia pz_terapia_orale pz_ins_o_ins_mista pz_sola_dieta pz_diabete_tipo_2 Figura 3 Albero decisionale - sezione C: trattamento con rosiglitazone in triplice terapia monoterapia secondo la distribuzione riportata dallo studio DAI [5]. Riassumiamo in Tabella II le caratteristiche epidemiologiche, e le relative percentuali di pre- valenza, in base alle quali sono stati identificati i pazienti eligibili al trattamento con rosiglitazone in mono, duplice e triplice terapia. Analisi dei costi I costi sono stati calcolati nella prospettiva del Servizio Sanitario, quindi tenendo conto esclusivamente dei costi diretti sanitari. Dal momento che l’analisi dell’impatto budgetario è svolta ponendo sempre a confronto una tera- pia con il suo competitor principale, sono stati considerati i soli costi differenziali a carico delle due strategie di volta in volta confrontate. I costi considerati risultano pertanto: costo dei farmaci ponderati per il grado di compliance; costo della somministrazione dell’insulina (aghi e siringhe); - - Impatto budgetario dell’utilizzo di rosiglitazone nella terapia del diabete di tipo 2 nel contesto italiano 20 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2007; 8(1) costo dell’autocontrollo glicemico ponde- rato per il grado di compliance; costo degli esami clinici correlati al tipo di trattamento; costo di una crisi ipoglicemica severa, prin- cipale complicanza grave correlata ad alcuni regimi terapeutici adottati. La valutazione economica è condotta sul- l’orizzonte temporale di un anno. Costo di acquisizione dei farmaci I calcoli dei costi giornalieri per la terapia farmacologica sono stati svolti a partire dai prezzi riportati dal Prontuario Farmaceutico Nazionale, aggiornato a ottobre 2006 in segui- to alla manovra di contenimento della spesa varata il 27 settembre 2006. Nonostante per alcune confezioni di farmaci da noi valorizzate (compreso rosiglitazone) le relative aziende pro- duttrici abbiano accettato la sospensione della riduzione di prezzo del 5% versando l’equiva- lente direttamente al SSN (pay back), il costo è stato calcolato considerando tale sconto in quanto l’impatto reale sul budget del SSN so- stanzialmente non varia. Per la valorizzazione dei costi giornalieri di terapia è stato assunto che i pazienti assu- mano mediamente il 90% del farmaco pre- scritto [12]. Rosiglitazone e l’associazione rosiglitazone/ metformina in co-formulazione sono rimborsati dal SSN e sono inseriti nel prontuario di conti- nuità ospedale-territorio (PH-T) [13]. Le regioni che hanno attuato il PH-T possono acquistare i farmaci mediante gare regionali, oppure tra- mite gare ospedaliere, a un prezzo massimo di riferimento corrispondente a quello ex-factory, compresi eventuali sconti contrattati a livello AIFA e gli ulteriori sconti ottenuti dalla regione in fase di contrattazione. I due farmaci sono stati quindi valorizzati in base al prezzo ex-factory al netto dello sconto - - - obbligatorio del 10% per le forniture alle strut- ture pubbliche [13,14], assumendo che tutte le regioni usufruiscano della distribuzione diretta. Quest’assunzione nasce dal fatto che l’ottima opportunità di risparmio, offerta dall’attuazione del prontuario di continuità ospedale-territorio, induce un numero sempre più elevato di regioni ad utilizzare questo canale di distribuzione. La scheda tecnica di rosiglitazone riporta per l’uso in monoterapia una dose giornaliera di 4 mg incrementabile a 8 mg qualora sia ne- cessario un maggior controllo glicemico [1]; è stato quindi considerato che il 50% dei pazienti assuma la dose di 4 mg/die e il 50% la dose di 8 mg/die (Tabella III). Per la co-formulazione rosiglitazone/ metformina sono state selezionate le confezioni che più si avvicinavano ai dosaggi raccomandati dalle schede tecniche dei due farmaci, tenendo presente che le linee guida dell’American Dia- betes Association e della European Association for the Study of Diabetes [15] indicano 850 mg di metformina BID come dose di massima effi- cacia per tale farmaco (Tabella III). In accordo con quanto riportato in scheda tecnica, per l’associazione rosiglitazone/sulfa- niluree, sia in duplice che in triplice terapia, è stato considerato che tutti i pazienti assumano il farmaco alla dose giornaliera di 4 mg (e non 4 mg per il 50% dei pazienti e 8 mg per il restante 50%) a causa di un possibile aumento del rischio di ipoglicemia dovuto all’associazione con un farmaco secretagogo (Tabella III). Per ogni sulfanilurea disponibile in commer- cio in Italia è stata individuata attraverso l’RCP la dose media giornaliera e il relativo costo [14]. Il costo medio del trattamento con sulfaniluree è stato poi calcolato in base alla media dei costi/ die di tutte le molecole disponibili, assumendo che le quote di mercato siano omogeneamente divise tra di esse (Tabella III). Il costo/die di metformina per la sommini- strazione con sulfaniluree è stato calcolato come media fra il costo del farmaco al dosaggio di 500 mg BID e di 850 mg BID (Tabella III) [14]. Per la terapia insulinica in monoterapia si è calcolato un prezzo medio per U.I. tra le diverse insuline disponibili in commercio [14]. Il costo giornaliero è stato calcolato riportando tale costo per U.I alla dose di 40 U.I., che rappresenta la DDD (Defined Daily Dose) (Tabella III)[16]. Per il calcolo del costo relativo all’asso- ciazione insulina/sulfaniluree e insulina/sul- faniluree/metformina il costo d’acquisizione dell’insulina è stato sommato rispettivamente al costo medio per la terapia con sulfaniluree e con sulfaniluree/metformina (Tabella III ). Costo della somministrazione di insulina Per i pazienti in trattamento con insulina, in monoterapia o mista, è necessario aggiun- gere al costo di acquisizione dei farmaci i co- sti legati alla somministrazione di insulina, Terapia Costo/die (euro) Rosiglitazone in monoterapia 0,90 Rosiglitazone/metformina 0,90 Rosiglitazone/sulfaniluree 0,93 Sulfaniluree 0,22 Metformina 0,13 Metformina/sulfaniluree 0,35 Triplice terapia 0,85 Insulina in monoterapia 0,98 Insulina/SU 1,19 Insulina/SU/metformina 1,33 Tabella III Costo giornaliero delle varie terapie disponibili O. Zaniolo, F. Bamfi, S. Iannazzo 21© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2007; 8(1) calcolati sulla base del prezzo rimborsato dal SSR alle farmacie per aghi per iniettori a pen- na, siringhe monouso e siringhe monouso per pazienti con spiccata sensibilità all’iniezione. Tale prezzo può variare da regione a regione. Il costo utilizzato nel modello è pari alla media tra i prezzi rimborsati dalla regione Piemonte [17] per questi tre presidi terapeutici (Tabella IV). Data l’elevata diffusione degli iniettori a penna avvenuta negli ultimi anni, per il calcolo è stato assunto che il 50% delle quote di mer- cato sia rappresentato dagli aghi per iniettori e che i due tipi di siringhe monouso si spartiscano equamente il restante 50%. La frequenza media di somministrazione è stata considerata pari a 4 iniezioni/die e a 2 iniezioni/die rispettivamente per i pazienti in monoterapia e in terapia mista (Tabella IV). Costo degli esami clinici Per il calcolo dei costi sono stati conside- rati solo gli esami clinici che variano (come frequenza) in funzione del trattamento farma- cologico adottato, in particolare: test per creatinina, urea ed elettroliti, consi- gliato con cadenza trimestrale ai soggetti in cura con metformina e con cadenza seme- strale agli altri (9,60 euro rimborsati, regione Piemonte [18]); test per HbA1C da svolgersi ogni mese per i diabetici trattati con insulina e ogni due mesi per chi segue un regime terapeutico alternativo (12,50 euro rimborsati, regione Piemonte [18]). Autocontrollo della glicemia L’Associazione Medici Diabetologi in col- laborazione con la Società Italiana di Diabeto- - - logia ha pubblicato le linee guida sull’uso e la periodicità dell’autocontrollo domiciliare della glicemia [19], considerato attualmente un vero e proprio strumento terapeutico. Tali raccomandazioni distinguono i pazienti a seconda del trattamento assunto e per ognuna delle classi individuate raccomandano una diffe- rente frequenza media di automonitoraggio (Ta- bella V); la frequenza di autocontrolli utilizzata nel modello per valorizzarne i costi riprende tali indicazioni ponderate per il grado di compliance (Tabella V). Anche se non espressamente rac- comandato dalle linee guida, per i pazienti in classe 4 (Terapia dietetica e/o con farmaci insu- lino-sensibilizzanti) è stata assunta una frequen- za media di 1 controllo/settimana, in quanto attualmente riconosciuto come strumento utile per il raggiungimento degli obiettivi glicemici anche in questa categoria di pazienti. Secondo lo studio QUADRI il valore medio di aderenza di un paziente al controllo domici- liare della glicemia è pari a circa il 56% [20]. L’assunzione di una percentuale di complian- ce uguale per tutte le classi di pazienti trova giustificazione nel fatto che dall’analisi di uno studio osservazionale italiano [21], che ha in- dagato l’aderenza dei pazienti alle raccoman- dazioni sull’automonitoraggio della glicemia, la porzione di pazienti con buona compliance è risultata simile all’interno delle varie classi. L’atteso divario tra l’aderenza dei pazienti a cui viene raccomandato un numero elevato di controlli/die e quelli appartenenti a classi per cui sono indicati controlli meno frequenti non è stato rilevato. Il SSN non rimborsa illimitatamente i pre- sidi medici necessari per l’automonitoraggio. Nella maggior parte delle regioni italiane, però, i limiti di rimborsabilità risultano superiori ai Tabella IV Costo medio di una somministrazione di insulina Confezione considerata Costo al pubblico (euro) Sconto SSR% Costo unitario SSR (euro) Quote di mercato Ago per iniettore a penna 100 aghi per iniettore a penna 21,25 20 0,17 50% Siringhe monouso per insulina con ago G.30 x 8 mm 0,15 25% Siringhe monouso per insulina con ago ultrafine 0,16 25% Costo medio per somministrazione 0,16 Tabella V Frequenza di automonitoraggio raccomandata ponderati per la compliance Categoria di pazienti Frequenza media raccomandata dalle linee guida Numero controlli/mese Numero controlli/mese ponderati per la compliance (56%) 1) Terapia insulinica intensiva 4 controlli/die 121,7 68,1 2) Terapia insulinica mista 2 controlli/die 60,8 34,1 3) Terapia ipoglicemizzante orale con farmaci secretagoghi 8 controlli/settimanali 34,7 19,4 4) Terapia dietetica e/o con farmaci insulino-sensibilizzanti 1 controllo/settimanale 4,3 2,4 Impatto budgetario dell’utilizzo di rosiglitazone nella terapia del diabete di tipo 2 nel contesto italiano 22 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2007; 8(1) L’impiego di rosiglitazone, in monotera- pia e in associazione con metformina, induce un maggior costo di acquisizione del farmaco rispetto alle alternative di confronto (Tabelle VII e VIII). Tali alternative inducono però in entrambi casi un maggior consumo di risorse legate all’autocontrollo della glicemia e alla comparsa di crisi ipoglicemiche. Nel complesso, rosiglitazone in monoterapia comporta un costo totale per anno per paziente superiore di circa 24 euro rispetto alle sulfani- luree, mentre nella duplice terapia la strategia basata su rosiglitazone/metformina induce un risparmio annuo di circa 19 euro rispetto al- l’opzione alternativa. Dagli altri confronti (Tabelle IX e X) emerge un netto risparmio annuo per paziente in seguito all’utilizzo di rosiglitazone rispetto alle alterna- tive comparate. Ciò è riconducibile al fatto che le alternative basate sull’impiego di insulina in- ducono maggiori costi sia di acquisizione sia di somministrazione del farmaco, ai quali occorre sommare il consumo di risorse indotto dall’au- tocontrollo della glicemia e dalla comparsa di crisi ipoglicemiche. Il dato, apparentemente incoerente, per cui il costo medio di un paziente trattato con triplice terapia è minore del costo medio di un paziente trattato con rosiglitazone in associazione a sulfa- nilurea (Tabelle IX e X) è spiegabile con il fatto che nella triplice terapia vengono tipicamente utilizzate confezioni di rosiglitazone/metfor- mina a un dosaggio tale per cui il costo/die di tale associazione risulta inferiore al costo/die di rosiglitazone da solo. Impatto sul budget del SSN Presentiamo di seguito i risultati ottenuti ipotizzando di applicare il modello decisionale alla coorte iniziale di pazienti precedentemente descritta, cioè costituita da tutti i soggetti con diabete di tipo 2 residenti in Italia. Su 2.367.726 pazienti affetti da diabete di tipo 2 in Italia, 588.190 sono risultati poten- zialmente trattabili con rosiglitazone (Tabella XI). Dal trattamento con rosiglitazone in alter- nativa a sulfanilurea di tutti i pazienti eligibili per la monoterapia deriva un costo aggiuntivo per il SSN di 971.551 euro, mentre negli altri casi il trattamento con rosiglitazone induce un risparmio (Tabella XII). Nel caso dell’associazione metformina/ro- siglitazone impiegata in alternativa all’associa- zione sulfanilurea/metformina tale risparmio risulta pari a 2.802.756 euro/anno. Rosiglita- zone associato a sulfanilurea in alternativa a insulina in monoterapia (per il 55,2% dei pa- zienti) e a insulina associata a sulfanilurea (per il 44,8% dei pazienti) induce un risparmio per il SSN pari a 49.703.924 euro. La porzione più rilevante del risparmio complessivamente in- Presidi medici per l’autocontrollo Costo unitario SSR (euro) Lancette pungidito 0,15 Strisce reattive 0,65 Costo di ogni automonitoraggio 0,80 Tabella VI Costo di ogni automonitoraggio della glicemia presidi necessari per effettuare il numero racco- mandato di controlli ponderato per la complian- ce; pertanto tali limiti non hanno influenzato il calcolo del costo finale per il SSN. I presidi medici necessari per l’automisura- zione della glicemia sono il glucometro, le lan- cette pungidito, le strisce reattive e il pungidito a scatto. Glucometro e pungidito a scatto non sono stati valorizzati in quanto non rappresentano co- sti differenziali per le diverse strategie. Per quanto riguarda il costo di strisce e di lancette pungidito, ogni SSR può stabilire ti- pologie diverse di rimborso. Nel modello sono stati considerati i prezzi di rimborso imposti alle farmacie piemontesi [17], considerati nella media rispetto a quelli delle altre regioni italia- ne (Tabella VI). Costi delle ipoglicemie severe Il tasso annuo d’incidenza dell’ipoglicemia severa è stato estrapolato dai risultati dello stu- dio UKPDS [22]; esso è risultato pari all’1,4% per i pazienti in terapia con sulfaniluree e all’1,8% per quelli in trattamento insulinico. I dati clinici e di farmacovigilanza confermano l’assenza di casi di ipoglicemia severa nei dia- betici in cura con i glitazoni. Il costo unitario di un evento è stato consi- derato pari alle sole spese di ospedalizzazione, trascurando conservativamente i costi legati alle conseguenze a lungo termine, quali danni neu- rologici e invalidità permanente. Attualmente in Italia tale costo di ospedalizzazione è pari a 2.584,35 euro (DRG 294 [23]). Il costo di una crisi ipoglicemica è stato trasformato in costo annuo medio per pazien- te utilizzando la probabilità di comparsa del- l’evento [22]. RISuLTATI Costi delle terapie a confronto I costi delle terapie confrontate sono rias- sunti nelle Tabelle VII, VIII, IX, X. Nelle Tabelle IX e X i costi delle strategie alternative (insulina – insulina/SU e insulina – insulina/SU/metformina) sono ottenuti dalla media dei costi relativi a insulina in monoterapia e a terapia insulinica mista pesata per la distri- buzione dei pazienti nelle due strategie (55,2% assegnati a insulina in monoterapia e 44,8% a insulina in associazione). O. Zaniolo, F. Bamfi, S. Iannazzo 23© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2007; 8(1) Voci di costo Rosiglitazone in monoterapia (euro) Sulfaniluree in monoterapia (euro) Costo farmaco 295,65 72,27 Costo automonitoraggio 23,12 186,55 Costo esami clinici 94,20 94,20 Costo eventuali ipoglicemie - 36,18 Costo totale pz annuo 412,97 389,20 Voci di costo Rosiglitazone/metformina (euro) Sulfaniluree/metformina (euro) Costo farmaco 295,65 114,97 Costo automonitoraggio 23,12 186,55 Costo esami clinici 113,40 113,40 Costo eventuali ipoglicemie - 36,18 Costo totale pz annuo 432,17 451,10 Tabella X Costo della triplice terapia vs. costo medio della strategia alternativa (insulina in monoterapia – insulina/sulfanilurea/ metformina) per paziente per un anno di trattamento Tabella VII Costo di rosiglitazone in monoterapia vs. costo di sulfaniluree in monoterapia per paziente per un anno di trattamento Tabella VIII Costo di rosiglitazone/ metformina vs. costo di sulfaniluree/metformina per paziente per un anno di trattamento Tabella IX Costo di rosiglitazone/ sulfaniluree vs. costo medio della strategia alternativa (insulina in monoterapia - insulina/sulfaniluree) per paziente per un anno di trattamento Voci di costo Rosiglitazone/sulfaniluree (euro) Insulina in monoterapia – insulina/sulfaniluree (euro) Costo farmaco 305,51 352,84 Costo somministrazione insulina - 163,15 Costo automonitoraggio 186,55 507,58 Costo esami clinici 94,20 169,20 Costo eventuali ipoglicemie 36,18 46,52 Costo totale pz annuo 622,43 1.239,28 Voci di costo Rosiglitazone/metformina/ sulfaniluree (euro) Insulina in monoterapia – insulina/ metformina/sulfaniluree (euro) Costo farmaco 279,23 373,44 Costo somministrazione insulina - 163,15 Costo automonitoraggio 186,55 507,58 Costo esami clinici 113,40 177,80 Costo eventuali ipoglicemie 36,18 46,52 Costo totale pz annuo 615,35 1.268,49 Pz con diabete di tipo 2 in Italia Pz eligibili al trattamento con rosiglitazone 2.367.726 1,73% in monoterapia 40.873 6,25% in duplice terapia con metformina 148.059 3,40% in duplice terapia con sulfaniluree 80.577 13,46% in triplice terapia 318.681 Totale 588.190 Tabella XI Pazienti con diabete di tipo 2 in Italia eligibili per il trattamento con rosiglitazone dotto è però riconducibile all’adozione della triplice terapia somministrata in alternativa a insulina in monoterapia (per il 55,2% dei pa- zienti) e a insulina associata a sulfanilurea e a metformina (per il 44,8% dei pazienti) ed è pari a 208.143.312 euro. Nel complesso il risparmio netto annuo per il SSN derivante dall’utilizzo di rosiglitazone, in monoterapia o in terapia combinata, in tutti i pazienti italiani eligibili per tale trattamento è risultato di 259.678.441 euro. La Tabella XIII riporta l’impatto sul budget in funzione del tasso di adozione di rosiglitazo- Impatto budgetario dell’utilizzo di rosiglitazone nella terapia del diabete di tipo 2 nel contesto italiano 24 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2007; 8(1) ne (totale, medio e basso). Inoltre, assumendo un diverso grado di penetrazione a seconda della categoria di trattamento considerata, è possibile individuare il best case, rappresentato dal caso in cui rosiglitazone venga impiegato nel 100% dei pazienti come duplice e triplice terapia e in nessun paziente in monoterapia, e il worst case corrispondente, al contrario, al caso in cui il far- maco sia prescritto solo come monoterapia e a tutti i pazienti candidati a tale trattamento. CONCLuSIONI L’obiettivo principale di questo lavoro era quello di valutare l’impatto che l’uso di rosigli- tazone in monoterapia o in combinazione con altri ipoglicemizzanti orali potesse avere sul budget del Sistema Sanitario Nazionale. Il razionale di quest’analisi è rappresentato dal fatto che, a fronte di un costo di acquisizio- ne superiore a quello dei principali competitors, rosiglitazone possa offrire alcuni vantaggi in ter- mini di consumo di risorse. A differenza di insu- lina e sulfaniluree, infatti, non vi sono evidenze scientifiche che abbiano rilevato la comparsa di crisi ipoglicemiche conseguenti al suo utilizzo: questo, oltre ad un vantaggio clinico, costituisce un risparmio economico dovuto ai costi evitati per ospedalizzazione, riabilitazione, assistenza medica e giorni di lavoro persi. Inoltre la tera- pia con farmaci insulino-sensibilizzanti, come metformina o rosiglitazone, rispetto a farmaci Tabella XII Impatto sul budget del SSN relativo all’impiego di rosiglitazone in monoterapia o in terapia combinata Tabella XIII Budget Impact in funzione del tasso di adozione di rosiglitazone Categorie di trattamento Num pz Costo totale Costo totale alternativa Risparmio per il SSN Rosiglitazone in monoterapia 40.873 16.879.324 15.907.772 - 971.551 Rosiglitazone + metformina 148.059 63.986.660 66.789.416 2.802.756 Rosiglitazone + SU 80.577 50.153.544 99.857.464 49.703.924 Rosiglitazone + metformina + SU 318.681 196.100.352 404.243.648 208.143.312 Totale 588.190 327.119.880 586.798.300 259.678.441 secretagoghi o alla terapia insulinica, non ri- chiede un frequente controllo della glicemia. Ciò comporta una migliore qualità della vita del paziente che non è costretto quotidianamente a svolgere l’automonitoraggio e, contemporanea- mente, rappresenta un vantaggio economico per il SSN che rimborsa la maggior parte dei presidi medici necessari per svolgere il test. Il modello da noi implementato ha permesso l’individuazione dei pazienti eligibili al tratta- mento con rosiglitazone a partire da una popo- lazione iniziale costituita, nello scenario base, dall’intera popolazione di pazienti con diabete di tipo 2 residenti in Italia. Per definire la por- zione di tale coorte potenzialmente trattabile con rosiglitazone sono state modellizzate le indica- zioni riportate sulla scheda tecnica del prodotto che, in breve, raccomandano l’uso del farmaco in pazienti (in particolare quelli in sovrappe- so) intolleranti/controindicati a metformina e non controllati in modo adeguato dalla sola dieta, in monoterapia, e non sufficientemente controllati nonostante l’assunzione della dose massima tollerata di metformina, in aggiunta a tale farmaco. Inoltre l’uso di rosiglitazone è raccomandato in aggiunta a una sulfanilurea nei pazienti non sufficientemente controllati da una di queste molecole (e controindicati/intolleranti a metformina) e in triplice terapia in quelli non sufficientemente controllati dall’assunzione di metformina e sulfaniluree in associazione. Strategia Differenza di costo vs. alternativa (euro) N pazienti Tasso di adozione Totale (scenario base) Medio Basso Best case Worst case Rosiglitazone in monoterapia + 23,77 40.873 100% 50% 20% 0% 100% Rosiglitazone + metformina - 18,94 148.059 100% 50% 20% 100% 0% Rosiglitazone + SU - 616,85 80.577 100% 50% 20% 100% 0% Rosiglitazone in triplice terapia - 653,14 318.681 100% 50% 20% 100% 0% Budget Impact Risparmio: 259.678.441 euro Risparmio: 129.839.223 euro Risparmio: 51.935.690 euro Risparmio: 260.649.992 euro Costo: 971.551 euro O. Zaniolo, F. Bamfi, S. Iannazzo 25© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2007; 8(1) Applicando alla coorte iniziale di pazienti i dati epidemiologici italiani relativi al tipo di trattamento, alla percentuale media di pazienti con insufficiente controllo glicemico, alla tolle- rabilità dei farmaci studiati e alla prevalenza dei pazienti ad essi controindicati sono stati definiti quattro gruppi di trattamento: rosiglitazone in monoterapia, rosiglitazone associato a metfor- mina, rosiglitazone associato a sulfaniluree e rosiglitazone in triplice terapia. Per ognuno di questi gruppi è stata identificata l’alternativa terapeutica più opportuna, stabilita in base alle schede tecniche dei farmaci e alle indicazioni delle linee guida, e sono stati calcolati i costi delle alternative confrontate. L’impiego di rosiglitazone in monoterapia rispetto alla terapia con sulfaniluree, che rap- presenta la strategia di confronto, ha indotto un leggero incremento dei costi annuali (circa 24 euro/paziente/anno); tale incremento è dovuto essenzialmente al maggior costo d’acquisizio- ne del farmaco. L’impiego di rosiglitazone in duplice terapia con metformina e con sulfaniluree e in triplice terapia comporta, invece, un netto risparmio per il SSN attribuibile, come atteso, al fatto che i glitazoni permettono, rispetto alle alternative di confronto che sono rispettivamente metformina in associazione con sulfanilurea, sulfanilurea in associazione con insulina o insulina in mono- terapia e insulina da sola o in associazione con sulfaniluree e metformina, un minor consumo di risorse legate all’automonitoraggio della glice- mia e alla comparsa di crisi ipoglicemiche. Nel complesso, l’impatto sul budget del- l’SSN, ipotizzando di somministrare il farma- co a tutti i pazienti diabetici di tipo 2 residenti in Italia ed eligibili per tale trattamento, sia in monoterapia che in terapia combinata, è risul- tato pari ad un risparmio di circa 260 milioni di euro. Inoltre l’eventuale possibilità di ritardare il passaggio alla terapia insulinica induce indub- bi vantaggi sulla qualità di vita del paziente, aspetto non trascurabile considerato il carat- tere cronico e disabilitante di patologie come il diabete. Limite principale di questo lavoro è dato dal fatto che il risultato ottenuto è riferito a un anno di trattamento, assumendo che la terapia non venga abbandonata per tutto l’anno. In al- tre parole, nell’ipotesi che una percentuale di pazienti non sia sufficientemente controllata da rosiglitazone è ragionevole credere che questa abbandoni il trattamento. Se tale abbandono dovesse avvenire entro un periodo inferiore all’anno, il risparmio complessivo da noi cal- colato risulterebbe sovrastimato. BIBLIOGRAfIA 1. Avandia® - Riassunto delle Caratteristiche del prodotto 2. ISTAT. Annuario Statistico Italiano 2006 3. ISTAT. Popolazione comunale per sesso, età e stato civile. Anni 2002-2005 4. Integrazione, gestione e assistenza per la malattia diabetica - http://www.epicentro.iss.it/igea/progetto.asp (ultima consultazione: febbraio 2007) 5. The DAI study group. The DAI prospective study on macrovascular complications in patients with type 2 diabetes. Characteristics of the study population. Ann Ist Super Sanità 2001; 37: 289-296 6. De Berardis G, Pellegrini F, Franciosi M, Belfiglio M, Di Nardo B, Greenfield S et al. QuED Study. Quality of care and outcomes in type 2 diabetic patients: a comparison between general practice and diabetes clinics. Diabetes Care 2004; 27: 398-406 7. 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