F. V. Costa, O. Zaniolo

27© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2007; 8(1)

REVIEW

ABSTRACT
Statins reduce the incidence of cardiovascular events, one of the most important public health problems and 
among the main leading causes of death. Their use has been increasing in the last decade and today they repre-
sent the first drug class in terms of public expenditure. 
In view of the introduction of generic simvastatin in the Italian market, this paper outlines a pharmacological 
and economic profile of this compound. 
Despite two decades of life, simvastatin remains competitive with other HMG-CoA inhibitors,  inducing a 
dose-dependent, up to 43% cLDL reduction. In clinical trials evaluating hard endpoints, simvastatin treatment 
achieved a strong reduction of cardiovascular events, revascularization procedures and mortality.
Review of the main published pharmacoeconomic studies on simvastatin consistently indicated good cost/ef-
fectiveness ratios in most geographic contexts; convenience of this therapy increases along with baseline car-
diovascular risk.
Among available statins inducing equivalent cholesterol reductions, generic simvastatin has the lowest daily 
costs. Assuming stable market volume, an estimated cost saving for the Italian National Health Service of 
about 1 million Euro per year is expected from the introduction of the generic drug. Further cost savings may 
accrue for a potential switch from more expensive statins to simvastatin.
Albeit individual responses to statins are unpredictable, the choice to start with lower cost molecules can limit 
initial drug investment and dampen the negative financial impact of treatment interruptions and switches.

Keywords: simvastatin, HMG-CoA inhibitors, generic drug, cost-effectiveness

(1)Professore Associato 
in Medicina Interna, 
Università degli Studi 
di Bologna

(2)Centro di Ricerche 
Farmacoeconomiche, 
Advanced Research srl, 
Torino

Simvastatina.  
Una maggiorenne di belle speranze: 
tra clinica ed economia sanitaria
Francesco Vittorio Costa (1), Orietta Zaniolo (2)

Farmeconomia e percorsi terapeutici 2007; 8(1): 27-45

dal fungo Penicillum Citrinum, il primo inibi-
tore dell’HMG-CoA reduttasi (compactina ML-
236B). Infine, nel 1979, Hoffman e colleghi, nei 
laboratori della MS&D, isolarono da un ceppo 
del fungo Aspergillus Terreus, la prima statina 
d’impiego clinico: lovastatina.  I ricercatori 
tuttavia, mentre mettevano a punto lovastatina, 
continuarono a lavorare alla sintesi di altri inibi-
tori più potenti e ne sintetizzarono uno, derivato 
da un prodotto di fermentazione dell’Aspergillus 
Terreus, che fu designato come MK-733, che in 
seguito venne battezzato simvastatina. La Sve-
zia fu il primo paese del mondo in cui il farmaco 
venne commercializzato (1988), nel 1991 venne 
approvato dall’FDA e la commercializzazione 
in USA iniziò nel 1992. 

Comincia così la lunga e gloriosa storia di un 
farmaco che ha cambiato la medicina moderna 
e, soprattutto, il destino clinico dei pazienti con 
ipercolesterolemia e/o malattie cardiovascolari. 
A distanza di tanti anni, simvastatina non solo 
mantiene intatte le sue prerogative, ma continua 
a proporre nuove possibili spiegazioni ai suoi 
effetti e nuovi campi d’utilizzazione. Nel cor-
so degli anni infatti, si è scoperto che gli effetti 

UnA lUngA SToRIA ChE ConTInUA
L’impiego clinico delle statine in Italia, pur 

con una serie di ritardi e di limitazioni, si è an-
dato progressivamente affermando negli ultimi 
10 -12 anni ma la storia di questi farmaci inizia 
molto tempo prima, a ben guardare addirittura 
negli anni ’50.  È nei primi anni ’50 infatti che 
il biochimico Jesse Huff e i suoi colleghi inizia-
rono a studiare la biosintesi del colesterolo. Nel 
1956 nei laboratori della Merck Sharp & Doh-
me, Karl Folkers, Carl Hoffman e altri isolaro-
no, da un estratto di lievito, l’acido mevalonico. 
In seguito si dimostrò che l’acido mevalonico 
costituiva un componente intermedio della bio-
sintesi del colesterolo. Nel 1959, alcuni ricer-
catori del Max Plank Institute scoprirono final-
mente l’enzima HMG-CoA reduttasi (compo-
nente essenziale della produzione intracellulare 
di colesterolo).  Questa fondamentale scoperta 
spinse molti ricercatori a cercare di sintetizzare 
farmaci in grado di bloccare questo enzima ipo-
tizzando che si potesse così ridurre in maniera 
evidente la produzione di colesterolo. 

Questo tentativo si realizzò per la prima vol-
ta nel 1976, quando Akira Endo riuscì a isolare 



Simvastatina. Una maggiorenne di belle speranze: tra clinica ed economia sanitaria

28 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2007; 8(1)

favorevoli di simvastatina probabilmente non 
dipendono solo dalla riduzione dei livelli di co-
lesterolo plasmatico, ma anche da modificazioni 
di altri parametri inizialmente neppure presi in 
considerazione. Moltissimi studi infatti sono 
stati pubblicati su quelli che vengono chiamati 
effetti pleiotropici e che aiutano a comprendere 
alcuni dei risultati ottenuti dai trial clinici. Si è 
poi osservato che in molti altri campi della me-
dicina, anche non cardiovascolare, simvastati-
na può o potrebbe trovare un utile impiego. A 
fronte della enorme mole di dimostrazioni della 
sua efficacia, simvastatina, come tutte le altre 
molecole dello stesso gruppo, viene prescritta 
molto meno di quanto sarebbe giusto e i tratta-
menti sono spesso discontinui ed eseguiti con 
dosaggi inferiori al necessario. In parte questi 

fenomeni sono attribuibili ai costi della terapia 
che, con l’avvento delle preparazioni equiva-
lenti, si ridurranno sensibilmente. 

ASpETTI dI fARmACologIA 
ClInICA

Nella Tabella I sono riportati i principali 
parametri cinetici delle statine correntemente 
utilizzate [1]. 

Si può osservare come simvastatina sia una 
molecola  lipofila, dunque con elevata diffusione 
nelle membrane tissutali. Dopo somministrazio-
ne orale raggiunge il suo picco plasmatico tra 
1,30 e 2,40 ore, ed è legata per oltre il 90% alle 
proteine plasmatiche. Simvastatina, essendo un 
profarmaco, necessita di una trasformazione 
a livello epatico per divenire biologicamente 
attiva. La sua eliminazione è prevalentemente 
fecale. Essa non subisce interferenze da parte 
del cibo. Più interessanti per il clinico sono 
naturalmente gli effetti che essa produce sui 
lipidi circolanti.

Effetti della simvastatina sui lipidi 
plasmatici
Effetti sul colesterolo LDL (c-LDL)
Gli studi presenti in letteratura che ripor-

tano l’effetto di simvastatina sul c-LDL sono 
molto numerosi e i risultati dipendono natural-
mente dalla popolazione di pazienti che è stata 
studiata. Ci può quindi venire in soccorso una 
recente metanalisi condotta sugli studi control-
lati [2] che ha valutato gli effetti medi indotti 
da dosi crescenti di simvastatina sui livelli di 
c-LDL (Figura 1).

Tabella I
Principali dati cinetici relativi alle statine attualmente disponibili (modificata da [1]). I parametri riportati in Tabella sono relativi a una dose 
orale di 40 mg, eccetto per fluvastatina RP (80 mg)

Figura 1
Riduzione percentuale del colesterolo LDL indotta da dosi crescenti di 
simvastatina (modificato da [2])

Parametro Atorvastatina Fluvastatina Fluvastatina RP Lovastatina Pravastatina Rosuvastatina Simvastatina

Tmax (h) 2-3 0,5-1 4 2-4 0,9-1,6 3 1,3-2,4

Cmax (ng/ml) 27-66 448 55 10-20 45-55 37 10-34

Biodisponibilità 
(%)

12 19-29 6 5 18 20 5

Lipofilia Sì Sì Sì Sì No No Sì

Legame  
con le proteine

80–90 >99 >99 >95 43–55 88 94–98

Metabolismo CYP3A4 CYP2C9 CYP2C9 CYP3A4 Sulfoconiugazione CYP2C9, 2C19  
(in misura 
minore)

CYP3A4

Metabolita Attivo Inattivo Inattivo Attivo Inattivo Attivo 
(circa 50%)

Attivo 

Proteine di 
trasporto

Sì No No Sì Sì/No Sì Sì

T ½ (h) 15–30 0,5–2,3 4,7 2,9 1,3-2,8 20,8 2-3

Escrezione 
urinaria (%)

2 6 6 10 20 10 13

Escrezione 
fecale (%)

70 90 90 83 71 90 58

23
27

35
37

42

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

5 10 20 40 80

Dose giornaliera di simvastatina (mg)

R
id

uz
io

ne
c-

LD
L

(%
)



F. V. Costa, O. Zaniolo

29© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2007; 8(1)

Tabella II
Effetti delle varie statine sui lipidi circolanti (modificato da [3])

 CT= colesterolo totale; c-LDL= colesterolo LDL;

 c-HDL= colesterolo HDL;TG= trigliceridi

Figura 2
Variazioni indotte sul colesterolo totale (a) e sul colesterolo LDL (b), con varie statine. 
I numeri tra parentesi indicano il numero di pazienti studiati (modificato da [4])

Già alla dose di 5 mg si osserva un calo su-
periore al 20% mentre alla dose massima, 80 
mg/die, il calo medio raggiunge il 42%. Sono 
riduzioni di entità tale da consentire la norma-
lizzazione di questo parametro nella stragrande 
maggioranza dei pazienti. 

Ma come si comporta simvastatina nel con-
fronto con le altre statine in commercio?

Nella Tabella II sono riassunti i dati relativi 
agli effetti medi sui lipidi plasmatici ottenuti 
con varie  statine usate a differenti dosaggi nei 
principali studi controllati [3].

Si può osservare come gli effetti indotti 
da simvastatina sul c-LDL siano superiori a 
quelli ottenuti con fluvastatina, lovastatina e 
pravastatina, mentre riduzioni maggiori sono 
state ottenute con atorvastatina e, soprattutto, 
rosuvastatina.

Occorre anche rilevare che simvastatina 
pare produrre aumenti del colesterolo HDL (c-
HDL) e riduzioni dei trigliceridi (TG) un po’ 
superiori a quelli osservati con le altre statine. 
Su questo aspetto ritorneremo più avanti.

Infine è importante ricordare che i dati di-
sponibili su simvastatina sono numericamente 
assai superiori a quelli relativi alle altre mole-
cole della stessa famiglia (Figura 2), essendo il 
numero di pazienti trattati di molte volte supe-
riore a quello delle molecole più recenti (fino 
a venti volte).

Come per tutte le altre statine, l’effetto sui 
lipidi circolanti è dose-dipendente ed è stato 
calcolato che a ogni raddoppio della dose si 
ha un ulteriore calo del c-LDL del 7%. Tale 
caratteristica è chiaramente visibile nella Ta-
bella III [5].

Anche da questa tabella si evince che simva-
statina consente di ottenere cali molto cospicui 
del c-LDL, anche se con molecole più recenti 
quali atorvastatina e rosuvastatina è possibile 
ottenere riduzioni ancora più marcate.

In letteratura esistono tre studi che hanno 
confrontato gli effetti di 80 mg di simvastatina 
con quelli di 80 mg di atorvastatina [6-8].

Nel primo studio [6] effettuato su 826 pa-
zienti, la riduzione di c-LDL indotta da ator-
vastatina è stata un po’ superiore a quella di 
simvastatina (-53,6% vs. -48,1%; p<0.001), 
tuttavia un numero significativamente maggiore 
di pazienti ha accusato effetti indesiderati clini-
ci (diarrea)  e laboratoristici nel gruppo trattato 
con atorvastatina. 

In particolare la tossicità epatica (aumento 
di GPT di almeno 3 volte) è stata rilevata in 17 
pazienti trattati con atorvastatina e solo in 2 
trattati con simvastatina. 

Nel secondo studio [7] sono stati rando-
mizzati 1.732 pazienti. Anche in questo caso 
la riduzione del c-LDL è stata maggiore con 
atorvastatina (-53% vs. -47%) eanche in questo 
studio la frequenza di effetti indesiderati e di 
drop-outs per reazioni avverse è stata maggio-
re nel gruppo trattato con atorvastatina, anche 

se la differenza non raggiunge la significativi-
tà statistica. Nel terzo studio [8], denominato 
STELLAR, si sono confermati i dati di maggior 
riduzione del c-LDL con atorvastatina mentre 
non sono emerse differenze nella tollerabilità. 
Occorre sottolineare tuttavia che questo studio 

Riduzione  
CT (%)

Riduzione  
c-LDL (%)

Aumento  
c-HDL (%)

Riduzione 
 TG (%)

Atorvastatina 25-45 26-60 5-13 17-53

Fluvastatina 16-27 22-36 3-11 12-25

Lovastatina 16-34 21-42 2-10 6-27

Pravastatina 16-25 22-34 2-12 15-24

Rosuvastatina 33-46 45-63 8-14 10-35

Simvastatina 19-36 26-47 8-16 12-34

a) Variazioni indotte sul colesterolo totale

17

21

23

25

26

27

30

33

0 10 20 30 50

Fluvastatina 40 mg (376)

Pravastatina 40 mg (8.716)

Lovastatina 40 mg (3.743)

Cerivastatina 0,4 mg (527)

Simvastatina 40 mg (10.952)

Atorvastatina 10 mg (1.107)

Rosuvastatina 5 mg (510)

Rosuvastatina 10 mg (495)

Variazioni rispetto al baseline (%)

Variazioni rispetto al baseline (%)

b) Variazioni indotte sul colesterolo LDL

0 10 20 30 40 50

Fluvastatina 40 mg (376)

Pravastatina 40 mg (8.716)

Lovastatina 40 mg (3.743)

Simvastatina 40 mg (10.952)

Cerivastatina 0,4 mg (527)

Atorvastatina 10 mg (1.107)

Rosuvastatina 5 mg (510)

Rosuvastatina 10 mg (495)

24

28

30

34

36

37

44

49

40



Simvastatina. Una maggiorenne di belle speranze: tra clinica ed economia sanitaria

30 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2007; 8(1)

Tabella III
Modificazioni dei lipidi plasmatici ottenute con varie statine in funzione della dose (modificata da [5])

è stato condotto in aperto e che la valutazione 
delle reazioni avverse è assai poco attendibi-
le quando i disegni sperimentali non siano in 
doppio cieco.

Resta inoltre da chiarire  in quanti e quali 
soggetti, e a qual prezzo in termini economici 
e di tollerabilità, si renda necessario o almeno 
indicato ridurre i valori di colesterolo LDL di 
più del 40-50%. 

È infatti stato dimostrato [9] che in un fol-
low-up di 26 anni, come evidenziato dalla Fi-
gura 3, il 35% degli eventi coronarici si verifi-
ca in soggetti i cui valori di CT non superano i 
200 mg/ml e il 70% in soggetti con valori <250 

mg/dl. Solo pochissimi sono quindi i pazienti 
in cui si rendono necessarie riduzioni estreme 
della colesterolemia. 

Raggiungimento degli obiettivi terapeutici
Abbiamo già ricordato che simvastatina, 

tra i farmaci del suo stesso gruppo, è quella 
che vanta le maggiori esperienze in termini di 
pazienti studiati e uno dei parametri importanti 
per il clinico è senza dubbio la percentuale di 
pazienti che in corso di trattamento riescono a 
raggiungere i livelli di c-LDL consigliati dalle 
linee guida del National Cholesterol Education 
Program (NCEP) [10]. È stata quindi costruita 
una tabella che consente di calcolare nelle varie 
fasce di rischio e per varie classi di valori iniziali 
di c-LDL, la riduzione necessaria per raggiun-
gere i valori consigliati (Tabella IV).

Dalla Tabella IV si evince innanzitutto che il 
calo % di c-LDL necessario per raggiungere va-
lori ottimali nelle varie classi di rischio dipende  
dai valori di partenza e dall’obiettivo finale. Si 
può anche osservare che cali superiori a quelli 
mediamente ottenuti con le dosi più elevate di 
simvastatina sono auspicabili solo nei rari sog-
getti con valori iniziali di c-LDL superiori a 220 
mg/dl e in cui si renda necessaria una riduzione 
al di sotto di 100 mg/dl. 

Tuttavia, dai dati esistenti in letteratura è 
molto difficile, se non impossibile, fornire dati 
attendibili, specie di confronto, sulle proba-
bilità di raggiungere gli obiettivi con le varie 
statine. 

Molti studi infatti presentano pesanti limiti 
metodologici in quanto spesso si confrontano 
dosaggi di statine non comparabili, oppure non 
si raggiungono i massimi dosaggi consentiti. 

Statine (mg) Variazioni di lipidi e lipoproteine (%)

Atorvastat. Simvastat. Lovastat. Pravastat. Fluvastat. Cerivastat. Totale LDL HDL Trigliceridi

- 10 20 20 40 0,2 - 22 - 27 4-8 - 10-15

10 20 40 40 80 0,4 - 27 - 34 4-8 - 10-20

20 40 80 - - - - 32 - 41 4-8 - 15-25

40 80 - - - - - 37 - 48 4-8 - 20-30

80 - - - - - - 42 - 55 4-8 - 25-35

Figura 3
Distribuzione del colesterolo totale nei soggetti con cardiopatia ischemica (CHD) 
e senza cardiopatia ischemica (no CHD) [9]

70% di CHD si verifica in
soggetti con CT <250 mg/dl

Framingham Heart Study: 26 anni di Follow-up

35% di CHD si verifica in
soggetti con CT <200 mg/dl

Colesterolo totale (mg/dl)
250 300200150

CHD

No CHD

Tabella IV
Riduzioni % dell’c-LDL  
necessarie per 
raggiungere i vari 
obiettivi terapeutici 
a seconda dei valori 
basali e dell’obiettivo 
consigliato (modificata 
da [10])

LDL-C basale 130 160 190 220

Riduzione percentuale per raggiungere gli obiettivi

Target c-LDL 
(mg/dl)

< 70 43% 56% 63% 68%

< 100 23% 38% 47% 55%

< 130 19% 32% 41%

< 160 16% 27%



F. V. Costa, O. Zaniolo

31© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2007; 8(1)

In uno studio aperto [11] di confronto tra vari 
dosaggi di simvastatina e atorvastatina, ator-
vastatina ha consentito il raggiungimento degli 
obiettivi NCEP in una maggiore percentuale di 
pazienti, ma la dose di 80 mg/die di simvastati-
na non è stata utilizzata. Ciò è avvenuto anche 
in un altro studio testa a testa [12] in cui sono 
stati utilizzati 40 mg di atorvastatina e 40 mg di 
simvastatina , ma non 80 mg di simvastatina. 

L’abitudine di non raggiungere le dosi mas-
simali è molto diffusa in letteratura, tanto che in  
dieci studi il farmaco risultato poi inferiore non 
è stato utilizzato al dosaggio massimo consen-
tito. Un’analisi dei dati cumulativi di due studi 
in cui sono state confrontate rosuvastatina, pra-
vastatina e simvastatina [13] riporta il raggiun-
gimento dell’obiettivo nell’86% dei casi con 
rosuvastatina, nel 67% dei casi con simvastatina 
e del 47% dei casi con pravastatina.

È chiaro tuttavia che l’ottenimento dei goal 
terapeutici, come ben evidenziato dalla Tabella 
IV, è funzione del tipo di popolazione arruolata. 
Se i pazienti hanno valori iniziali molto elevati 
e sono in una categoria di rischio elevatissimo 
che richiede riduzioni drastiche, atorvastatina 
e soprattutto rosuvastatina forniscono risultati 
migliori. 

La stragrande maggioranza dei pazienti tut-
tavia, necessita di riduzioni che non superano il 
40% e questo obiettivo può essere facilmente 
raggiunto da simvastatina.    

Aumento del colesterolo HDL 
Tra i vari parametri lipidici, il c-HDL è 

quello che meglio predice il rischio coronarico, 
ma è anche quello meno influenzabile con le te-
rapie farmacologiche. In sei studi testa a testa 
progettati tuttavia per valutare il calo di c-LDL, 
simvastatina ha indotto un aumento del c-HDL 
superiore ad atorvastatina (da 10 a80 mg/die), 
mentre in altri 12 studi non sono state rilevate 
differenze significative [14].

Solo due studi sono stati progettati per va-
lutare come obiettivo primario l’incremento di 
c-HDL prodotto da simvastatina e atorvasta-
tina. Nel primo [15] entrambi i farmaci sono 
stati somministrati alla dose di 80 mg/die. 

Simvastatina ha prodotto un incremento del 
5,6%, atorvastatina del 2,1%. Tale differenza 
non era tuttavia statisticamente significativa.  
Nel secondo studio [16] sono state confrontate 
dosi di 20 e 40 mg per atorvastatina e di 40 e 80 
mg per simvastatina. L’incremento del c-HDL è 
risultato maggiore con simvastatina 40 mg vs. 
atorvastatina 20 mg (+9,1% vs. + 6,8%), e an-
cora maggiore (+9,7% vs. +6,4%) nei soggetti 
trattati con le dosi più elevate (80 mg simvasta-
tina, 40 mg atorvastatina).

I dati dei confronti simvastatina - atorvasta-
tina non sono quindi univoci, ma simvastatina 
è probabilmente superiore.

Effetti sugli eventi cardiovascolari 
Questo è naturalmente l’aspetto di più 

rilevante per il clinico e  la casistica relativa a 
simvastatina è di gran lunga la più numerosa. 

Come per le altre statine tuttavia, gli studi di 
confronto diretto tra statine sono pochissimi. 

In pazienti con storia d’infarto miocardico 
(studio IDEAL) [17], atorvastatina a dose eleva-
ta (80 mg) e simvastatina a dose bassa (20 mg) 
producevano un identico risultato sull’endpoint 
primario  (morte coronarica, ospedalizzazione 
per infarto acuto non fatale o arresto cardia-
co con rianimazione). Tuttavia più pazienti 
in trattamento con atorvastatina hanno dovu-
to sospendere la terapia per reazioni avverse 
(9,6% vs. 4,2%, p<0,001), e ci sono stati più 
casi d’aumento degli enzimi epatici e di mialgia 
con atorvastatina.

Molto più consistenti sono le esperienze 
rispetto a placebo. Simvastatina, infatti, è stata 
protagonista di due grandi studi di prevenzione 
secondaria (4S e HPS) che rappresentano vere 
pietre miliari nella storia della terapia cardio-
vascolare. 

Lo studio 4S 
Lo studio, controllato con placebo, ha ar-

ruolato 4.444 pazienti d’età compresa tra 35 e 
70 anni, prevalentemente maschi (81%) con 
storia d’infarto miocardico (71%), altri eventi 
coronarici (21%) o vasculopatie (3%) [18]. Il 
5% dei pazienti era diabetico. I valori basali 

Tabella V
Caratteristiche e risultati 
principali degli Studi 4S 
e HPS [18-19]

* NNT = numero di pa-
zienti da trattare per 
prevenire un evento 
coronarico

c-LDL 
basale 
(mg/dl)

Durata 
studio 
(anni)

Riduzione 
c-LDL (%)

NNT* 
eventi (%)

4S 
Simvastatina 20 mg
coronaropatici
Eventi/anno nel gruppo
placebo = 5,2%

187 5,4 35 34 11

HPS
Simvastatina 40 mg   
Malattie CV, diabete
Vasculopatie 
Eventi/anno nel gruppo
placebo = 2,1%

131 5,5 30 27 32



Simvastatina. Una maggiorenne di belle speranze: tra clinica ed economia sanitaria

32 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2007; 8(1)

di colesterolo totale erano compresi tra 212 e 
319 mg/dl. Simvastatina è stata somministrata 
alla dose di 20-40 mg/die  per un periodo di 5,2 
anni. Il trattamento con simvastatina ha ridotto 
il rischio di mortalità coronarica del 42% e di 
mortalità totale del 30%. Simvastatina ha anche 
ridotto il rischio di eventi coronarici maggio-
ri (-34%) e d’infarto miocardico (-37%) così 
come il rischio di dover subire procedure di 
rivascolarizzazione coronarica (-37%). Inat-
teso fu il rilievo di una consistente riduzione 
del rischio di eventi cerebrovascolari (-28%). 
L’entità della riduzione del rischio, come evi-
denziato dalla Figura 4, è risultata indipenden-
te dai valori basali di colesterolo totale e LDL 
(Tabella V).  

È importante osservare (Figura 5) che i be-
nefici ottenuti con simvastatina sono risultati es-
sere sovrapponibili nei pazienti più anziani (>65 
a) e in quelli più giovani, in maschi e femmine, 
in ipertesi e normotesi [19,20]. Nei diabetici il 
vantaggio osservato è ancora maggiore con una 
riduzione del rischio di eventi coronarici mag-
giori pari al 55%.

Lo studio HPS
Nello studio HPS [21,22], anch’esso con-

trollato con placebo, sono stati studiati per 5 
anni, 20.536 pazienti di età compresa tra 40 e 
80 anni (media 64 anni) tutti a rischio elevato 
di eventi coronarici maggiori ma con c-LDL 
normale o solo modestamente elevato.

Il 65% aveva una coronaropatia conclamata, 
il 27,3% era diabetico, il 16% aveva una storia 
di malattia cerebrovascolare, il 33% una va-
sculopatia periferica, oltre il 40% ipertensione. 
I valori basali di c-LDL erano inferiori a 100 
mg/dl nel 17% dei casi, compresi tra 100 e 130 
mg/dl nel 34% dei casi e solo il 49% aveva va-
lori superiori a 130 mg/dl. Lo studio ha dimo-
strato che simvastatina 40 mg/die, producendo 
una riduzione media dell’c-LDL del 30%, riduce 
la mortalità totale (-13%) e coronarica (-18%), 
l’infarto non fatale (-38%) e l’ictus (-25%) e 
le procedure di rivascolarizzazione coronarica 
(-.30%)  e non coronarica  (-16%): nello stu-
dio sono stati stabiliti due endpoints composti, 
uno relativo agli eventi coronarici fatali e non 
(ridotti del 27%) e uno relativo agli eventi va-
scolari (ictus + rivascolarizzazioni coronariche 
e non), ridotto del 24%. Anche in questo studio 
i vantaggi ottenuti con simvastatina sono stati 
osservati indipendentemente da età, sesso, tipo 
di patologia cardiovascolare, tipo di trattamento 
concomitante, livelli basali di c-LDL e c-HDL 
(Tabella V).

Anche nel sottogruppo di pazienti diabeti-
ci (n = 5.963) gli endpoints coronarici si sono 
ridotti del 27% e si può prevenire un evento 
maggiore in 5 anni trattando 24 pazienti.

Lo studio ha anche dimostrato che simva-
statina non incrementa le morti non-cardiova-
scolari e le neoplasie.

Figura 4
Riduzione del rischio di eventi coronarici maggiori rispetto ai valori iniziali di c-
LDL  (Studio 4S)

-35
-33 -32

-36

-40

-35

-30

-25

-20

-15

-10

-5

0
115-169 170-187 188-206  207

Valori basali c-LDL (mg/dl)
R
id
uz

io
ne

de
lR

is
ch

io
pe

r
E
ve

nt
iC

or
on

ar
ic
iM

ag
gi
or
i(
%
)

Figura 5
Riduzione del rischio di eventi coronarici maggiori in funzione delle caratteristiche 
dei soggetti arruolati (Studio 4S)

p<0,00001
n=1.814

p=0,01
n=407

p<0,0005
n=1.156

p<0,002
n=542

p<0,002
n=573

p=0,002
n=105

-60

-50

-40

-30

-20

-10

0

Uomini Donne Anziani Fumatori Ipertesi Diabetici

R
id
uz
io
ne

de
lR

is
ch
io

pe
r
E
ve
nt
iC

or
on

ar
ic
iM

ag
gi
or
i(
%
)

-34 -35 -34
-31

-37

-55

Tabella VI
Farmaci e sostanze (in ordine alfabetico) che potenzialmente interferiscono con 
le statine [3]

Amiodarone

Antistaminici

Benzodiazepine

Ciclosporina

Digossina

Eritromicina, azitromicina, claritromicina

Fibrati (specialmente gemfibrozil)

Fluconazolo, itraconazolo, ketoconazolo

Fluoxetina

Inibitori della HIV proteasi

Nefazodone

Niacina

Sertralina

Succo di pompelmo

Tacrolimus

Venlafaxina

Verapamil

Warfarin



F. V. Costa, O. Zaniolo

33© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2007; 8(1)

Lo studio HPS è molto importante in quan-
to sottolinea la grande utilità della terapia con 
simvastatina in soggetti a rischio coronarico, 
anche quando i valori di c-LDL sono normali o 
solo moderatamente elevati.

Studi in pazienti con sindromi coronariche 
acute
Un solo studio controllato (A to Z) è sta-

to eseguito con simvastatina [23] in confron-
to con placebo. Simvastatina ha prodotto una 
riduzione degli eventi dell’11%, dato statisti-
camente non significativo. Lo studio tuttavia 
soffre di problematiche legate ad un disegno 
sperimentale non soddisfacente. È importante 
ricordare che altri studi con statine sono stati 
effettuati in questo tipo di pazienti [24-28] e 
tutti, tranne due [24,27] hanno fornito risultati 
non significativi.

Effetti pleiotropici
Nel corso degli anni sono state descritte 

molte proprietà delle statine che vanno al di là 
del loro effetto sui lipidi plasmatici. Alcune di 
esse possono rivestire un ruolo rilevante nella 
capacità di protezione cardiovascolare, altre 
debbono essere validate, altre ancora possono 
aprire inedite utilizzazioni per questi farmaci. 
Simvastatina migliora la vasodilatazione endo-
telio-mediata [29] e la disponibilità di monossi-
do di azoto [30] contribuendo così a ripristinare 
la normale funzione endoteliale. Simvastatina 
esercita inoltre un’azione antiossidante sulle 
LDL [31] e un evidente effetto antinfiamma-
torio, rilevato misurando i livelli di proteina C 
reattiva ad alta sensibilità (CRP) che in corso di 
trattamento si riduce del 23% [32]. La riduzione 
è rapida avvenendo entro 2 settimane, ed è indi-
pendente dalla riduzione del colesterolo [33].

Un altro effetto in passato sottovalutato, ma 
che può contribuire in maniera sostanziale a 
spiegare taluni effetti delle statine (in primis la 
riduzione dell’ictus) è l’effetto antipertensivo. 

Una recente metanalisi [34] conferma l’ef-
fetto antipertensivo delle statine con una ridu-
zione media di 4 mmHg per la sistolica  e 1,2 
mmHg per la diastolica in soggetti con valori 
basali superiori a 130/80 mmHg, ma con cali 
tanto maggiori quanto più elevati sono i valo-
ri basali.

Questo effetto potrebbe essere coinvolto 
nel supposto effetto protettivo delle statine nei 
riguardi della demenza.

Anche se studi controllati dovranno dimo-
strarne l’efficacia, esistono attualmente una 
serie di osservazioni relative ai possibili effetti 
benefici in patologie quali il diabete, l’insuf-
ficienza renale, lo scompenso cardiaco, la fi-
brillazione atriale  la demenza,  le fratture, le 
infezioni, il glaucoma.

Il vero problema da risolvere è costituito dal 
fatto che le linee guida vengono seguite solo in 

parte dai medici e i pazienti trattati, anche se 
sono aumentati nel tempo, sono meno di quel-
li che dovrebbero essere; oltre a ciò, le terapie 
sono troppo discontinue e spesso si utilizzano 
dosi inadeguate [35-37].

Sicurezza della simvastatina
La mialgia senza altri sintomi o alterazioni 

di laboratorio è il sintomo più comunemente 
descritto. Essa incide in una percentuale com-
presa tra l’1% e il 5%, a seconda degli studi. 
Benché un isolato aumento della creatina fo-
sfochinasi (CPK) sia relativamente comune, la 
miotossicità è evento molto raro e la rabdomio-
lisi eccezionale. È noto che l’impiego di dosi 
molto elevate e la concomitante assunzione di 
fibrati e niacina o di altri farmaci che, come 
simvastatina, vengono metabolizzati per la via 
del citocromo P450 (Tabella VI) possono po-
tenziarne la miotossicità. Basandosi su quanto 
osservato in studi controllati riferiti a 41.050 
pazienti, si può stimare che la miopatia, definita 
come aumento sopra i valori normali del CPK, 
associato a diagnosi clinica del medico o a sin-
tomi quali mialgie, astenia muscolare, gonfiore 
muscolare, si osservi mediamente nello 0,02%, 
0,08% e 0,53% con dosi rispettivamente di 20, 
40 e 80 mg/die . Percentuali, come si vede, bas-
sissime. Quanto alla rabdomiolisi è evento del 
tutto eccezionale, con una frequenza calcolata 
per tutte le statine, di 0,15 eventi ogni milione 
di trattamenti [3,38].

L’epatotossicità è anch’essa evento raro, 
dato che un incremento di tre volte o più del-
le transaminasi si osserva in circa l’1% pa-
zienti. 

ASpETTI fARmACoEConomICI
Cenni epidemiologici
Le malattie cardiovascolari rappresentano 

da anni uno dei più importanti problemi di sa-
nità pubblica, sia per la loro elevata prevalenza 
(Tabella VII) sia per i danni umani, sociali ed 
economici che spesso accompagnano la loro 
comparsa [39].

Le malattie cardiovascolari continuano a 
rappresentare la principale causa di morte, pro-
vocando il 42% di tutti i decessi, con un con-
tributo sostanziale da parte della cardiopatia 
ischemica e degli accidenti cerebrovascolari 
[40]. Secondo l’attuale speranza di vita media, 
esse sono responsabili della perdita di circa 300 
mila anni di vita in persone in età produttiva (età 
inferiore a 65 anni) [41].

In Italia nel 2000 il tasso di incidenza degli 
eventi coronarici è stato di 227,3 ogni 100.000 
uomini e di 97,9 ogni 100.000 donne [42].

Non è possibile delineare un quadro delle 
malattie cardiovascolari senza tenere conto del-
la prevalenza e della distribuzione dei fattori di 
rischio che ne influenzano la comparsa.



Simvastatina. Una maggiorenne di belle speranze: tra clinica ed economia sanitaria

34 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2007; 8(1)

Fra di essi, il livello di colesterolemia rap-
presenta uno dei target terapeutici principali sia 
in prevenzione primaria che secondaria. 

Secondo i dati raccolti dall’Osservatorio 
Epidemiologico Cardiovascolare (OEC) il valo-
re medio della colesterolemia della popolazione 
italiana compresa tra 35 e 74 anni è di 205 mg/dl 
negli uomini e 207 mg/dl nelle donne. Il 21% 
degli uomini e il 25% delle donne ha un valore 
della colesterolemia totale uguale o superiore a 
240 mg/dl, mentre il 36% degli uomini e il 33% 
delle donne si trova in una condizione border-
line (colesterolemia totale compresa fra 200 e 
239 mg/dl).

Il valore medio del colesterolo HDL è pari 
a 49 mg/dl negli uomini e a 58 mg/dl nelle 
donne.

Il 62% degli uomini e il 61% delle donne 
mostra un livello del colesterolo LDL (c-LDL) 

maggiore di 115 mg/dl. Il 30% degli uomini e 
il 17% delle donne ha un livello elevato di tri-
gliceridemia (maggiore di 150 mg/dl).

Gli altri fattori di rischio sono così distribuiti 
fra la popolazione italiana: i fumatori costitui-
scono il 30% degli uomini e il 21% delle don-
ne, i pazienti diabetici il 9% degli uomini e il 
6% delle donne, i soggetti ipertesi il 33% degli 
uomini e il 31% delle donne [43]. 

Costo delle dislipidemie
Risulta molto complesso attribuire un costo 

specifico alle dislipidemie in quanto esse, così 
come altri fattori di rischio cardiovascolari, 
non costituiscono una condizione clinica che 
comporti di per sé consumo di risorse, dirette 
o indirette. Il maggior rischio di andare incon-
tro ad evento cardiovascolare può influire in 
qualche modo sulla qualità di vita del paziente 

Patologia
Ogni 100 persone residenti in Italia in una determinata fascia d’età

55-64 65-69 70-74 75-79 Più di 80
Totale (da 0  
a più di 80)

Malattie allergiche 8,4 9,3 9,0 7,4 7,3 10,7

Diabete 8,4 12,8 13,9 16,4 15,7 4,5

Cataratta 2,4 5,8 10,2 15,2 20,1 2,8

Ipertensione arteriosa 27,3 36,1 41,0 42,0 44,1 13,6

Infarto del miocardio 2,9 4,7 5,6 7,7 7,8 1,7

Angina pectoris 1,1 1,7 2,1 2,6 3,6 0,7

Altre malattie del cuore 3,9 7,4 9,8 12,3 16,8 3,2

Ictus 1,2 2,1 3,4 5,0 8,0 1,1

Bronchite cronica – enfisema 6,0 10,1 12,0 16,3 19,0 4,5

Asma bronchiale 3,4 4,8 5,9 7,3 8,5 3,5

Gravi malattie della pelle 1,2 1,6 1,7 1,5 1,2 1,1

Malattie della tiroide 6,0 5,4 6,0 4,6 4,0 3,2

Artrosi, artrite 33,9 49,6 54,5 55,5 67,4 18,3

Osteoporosi 9,6 14,4 17,8 20,1 23,9 5,2

Ulcera gastrica o duodenale 4,6 5,2 5,4 5,7 5,0 2,3

Calcolosi 4,1 4,6 5,1 5,0 4,9 2,2

Cirrosi epatica 0,5 0,7 0,7 0,9 0,3 0,3

Tumore 2,1 2,7 2,6 2,9 2,6 1,0

Cefalea o emicrania ricorrente 9,2 8,7 8,8 8,6 8,8 7,7

Parkinsonismo 0,2 0,5 0,7 1,7 3,1 0,3

Depressione e ansietà cronica 8,4 10,0 12,1 13,1 16,1 5,3

Altre malattie del sistema nervoso 1,0 1,5 1,6 1,7 2,5 1,0

Alzheimer 0,2 0,3 1,0 1,7 6,3 0,5

Altro 1,3 1,2 1,3 1,1 1,4 1,0

Tabella VII
Popolazione secondo il tipo di malattia cronica dichiarata (Anno 2005). Per ragioni pratiche, considerato il tipo di paziente tipicamente 
colpito da disturbi cardiovascolari, sono riportate solo le fasce di età superiori a 55 anni (modificata da [39])



F. V. Costa, O. Zaniolo

35© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2007; 8(1)

ma è difficilmente quantificabile come costo in 
senso stretto. Pertanto, il costo delle dislipide-
mie può essere identificato, oltre che come la 
spesa sostenuta per il suo trattamento farmaco-
logico, come una componente dei costi legati 
alla gestione della patologia cardiovascolare, 
in funzione della misura in cui questo fattore 
di rischio concorre al suo sviluppo. 

Il rischio cardiovascolare è dato però dal-
la coesistenza di molteplici fattori e dalla loro 
reciproca interazione; risulta quindi macchi-
noso stabilire una percentuale precisa di costi 
attribuibile ad ognuno di questi fattori. È forse 
più utile analizzare con quale meccanismo la 
correzione di un fattore di rischio, in questo 
caso le dislipidemie, possa influenzare il costo 
di malattia.

La spesa per i disturbi cardiovascolari è 
costituita dai costi della prevenzione, legati 
soprattutto all’assistenza medica, agli esami di 
controllo e al trattamento farmacologico, e dai 
costi di gestione dell’evento acuto e delle sue 
conseguenze a lungo termine. Questi ultimi 
comprendono le spese di pronto soccorso e di 
ospedalizzazione, alle quali occorre sommare 
i costi di eventuali procedure di rivascolariz-
zazione, in urgenza o in elezione, e i costi di 
riabilitazione post-evento. 

Secondo una recente stima, tali costi sani-
tari direttamente legati alla malattia costitui-
scono il 62% circa dei costi totali per disturbi 
cardiovascolari. Di questi, il 59% è attribuibile 
all’assistenza ospedaliera e solo il 27% a quella 
farmaceutica [44].

I disturbi cardiovascolari inducono anche un 
consumo di risorse indirette, dovuto principal-
mente alla perdita di produttività (giorni di la-
voro persi a causa dell’evento e cosiddetto lucro 
cessante in caso di decesso) e all’assistenza in-
formale (cure prestate gratuitamente da familiari 
e volontari). La perdita di produttività causata 
dalla morbilità cardiovascolare e dalla morte 
prematura costituisce circa il 21% del costo to-
tale di malattia, mentre l’assistenza informale 
è responsabile del 17% (calcolato attraverso la 
tecnica del costo-opportunità) [44].

Infine, la malattia cardiovascolare ha un for-
te impatto sulla qualità di vita del paziente e del 
suo nucleo familiare, determinando importanti 
costi intangibili, difficilmente quantificabili.

In che modo le dislipidemie e il loro tratta-
mento possono influire sui costi elencati?

Importanti trial hanno dimostrato l’efficacia 
del trattamento con statine nel ridurre la morta-
lità cardiovascolare, gli eventi cardiovascolari 
maggiori e la probabilità di essere sottoposti a 
procedure di rivascolarizzazione; è quindi in-
tuitivo che il potenziamento della prevenzione 
farmacologica può indurre, a fronte di un inve-
stimento iniziale anche consistente, una signi-
ficativa riduzione a lungo termine dei costi di 
gestione degli eventi acuti. In altre parole, se si 
riuscisse a consolidare la strategia preventiva, 

la variazione indotta nella struttura dei costi, 
con aumento della porzione di costo legata al-
l’acquisto di farmaci a scapito di quella legata 
ai ricoveri, indurrebbe ragionevolmente una 
riduzione della spesa diretta totale. Inoltre, an-
che la perdita di produttività e la necessità di 
ricorrere a cure informali subirebbero verosi-
milmente una riduzione, senza contare il gua-
dagno in termini di salute e di qualità di vita 
che ne deriverebbe. 

Dal rapporto nazionale del 2005 sull’uso dei 
farmaci in Italia emerge che il nostro Paese ha 
un andamento lievemente superiore al valore 
medio della UE per quanto riguarda la porzione 
di spesa per disturbi cardiovascolari legata ai 
costi farmaceutici (Tabella VIII) [45].

Nel 2005, in Italia i farmaci per l’apparato 
cardiovascolare costituivano il 34,6% della spe-
sa farmaceutica pubblica (che corrisponde per 
l’anno considerato a 13.408 milioni di euro) e 
il 48,6% del consumo di farmaci (su un totale 
di 807 DDD/1000 abitanti/die) [45].

Più del 95% della spesa farmaceutica per tali 
disturbi è a carico del SSN di cui le statine co-
prono più del 20% inducendo, per l’anno 2005, 
una spesa superiore a 900 milioni di euro.

Anche nel 2006, sebbene il rapporto annuale 
non sia ancora stato completamente elaborato 
(dati disponibili solo per il periodo gennaio-set-
tembre), le statine sono risultate il sottogruppo 
con spesa più elevata: fra queste atorvastatina 
è la molecola con maggiore spesa in assoluto; 
simvastatina si colloca invece al quarto posto. 
Per quanto riguarda i consumi esse ricoprono 
rispettivamente il quarto e l’ottavo posto nella 
lista dei primi trenta principi attivi [46].

Nonostante questi dati, la strategia preven-
tiva a base di statine risulta ancora sottoutiliz-
zata: meno del 50% dei pazienti con cardio-

Tabella VIII
Quota percentuale di spesa farmaceutica rispetto al totale della spesa sanitaria 
per disturbi cardiovascolari

Spesa farmaceutica (%)

Italia 26,5

Austria 18,3

Belgio 22,4

Finlandia 19,1

Francia 24,7

Germania 18,8

Grecia 25,3

Inghilterra 24,4

Irlanda 21,6

Portogallo 28,6

Spagna 23,0



Simvastatina. Una maggiorenne di belle speranze: tra clinica ed economia sanitaria

36 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2007; 8(1)

patia ischemica (IMA e/o angina) riceve un 
trattamento ipolipemizzante [45]. Questo dato 
non rappresenta una novità; già l’anno prima, 
infatti, un’interessante indagine condotta dal-
l’Istituto Superiore di Sanità sui dati raccolti 
per il campione di popolazione dell’Osserva-
torio Epidemiologico Cardiovascolare (OEC) 
aveva evidenziato un notevole sottoutilizzo di 
questi farmaci in prevenzione sia primaria che 
secondaria [47]. 

Inoltre, anche fra i pazienti in terapia l’uti-
lizzo è spesso inadeguato rispetto a quanto 
raccomandato dalle linee guida a causa delle 
problematiche tipicamente legate alle terapie 
preventive di lungo periodo. Mentre a livello 
di popolazione, infatti, l’abbattimento del nu-
mero di eventi, e conseguentemente dei costi, 
ottenibile attraverso la riduzione del livello di 
colesterolemia è evidente e immediato, a livello 
individuale l’investimento in termini monetari 
e di qualità di vita (assunzione quotidiana di un 
farmaco) a fronte di risultati a lungo termine, 
che rappresentano un beneficio estremamente 
aleatorio, influisce negativamente sulla com-
pliance e sulla persistenza in terapia, limitando 
fortemente i potenziali vantaggi clinici ed eco-
nomici della prevenzione.

Complessivamente il livello di compliance 
e di persistenza in terapia con statine è il più 
basso fra i farmaci utilizzati per la prevenzione 
cardiovascolare (compliance: antipertensivi > 
ipoglicemizzanti orali > acido acetilsalicilico 
> statine) [48]. Questo rappresenta un danno 
economico oltre che clinico, per evitare il qua-
le è opportuno che il medico capisca e segua 
il più possibile le inclinazioni personali del 
paziente e che quest’ultimo sia informato det-
tagliatamente sui rischi e i benefici ai quali si 
sta per sottoporre, in modo da poter effettuare, 
e quindi mantenere, una scelta maggiormente 
consapevole.

Costo/efficacia di simvastatina
Numerosi studi hanno indagato la costo/ef-

ficacia delle statine. Riassumiamo in Tabella IX 
le principali valutazioni economiche condotte 
negli ultimi anni in cui simvastatina è stata con-
frontata con placebo o con altre statine.

In uno studio condotto dall’Heart Protec-
tion Study Collaborative Group [49] il costo 
del trattamento con simvastatina equivalente di 
pazienti ad alto rischio è ampiamente bilanciato 
dai costi evitati per minor incidenza di eventi 
cardiovascolari in tutti i pazienti, eccetto quelli 
con rischio a 5 anni inferiore o pari al 12% e con 
età superiore a 70 anni. Attraverso estrapolazio-
ne dei dati anche per pazienti con rischio inferio-
re e caratteristiche diverse, rispetto a quelli del 
trial dal quale sono stati tratti i dati di efficacia, 
è emerso che il costo per YOL guadagnato (cioè 
per anno di vita - Year Of Life - guadagnato) va 
da 450 a 2.500 sterline (circa 660 e 3.670 euro) 

per pazienti con range d’età compreso fra 35 e 
85 anni e rischio a 5 anni pari al 5%. Nell’ipo-
tetico scenario in cui il farmaco equivalente 
sia sostituito con il farmaco brand il costo per 
anno di vita guadagnato risulta compreso in un 
range fra 2.610 e 9.260 sterline (circa 3.830 e 
13.600 euro). 

La convenienza del trattamento aumenta 
all’aumentare del rischio e, a parità di rischio, 
diminuisce con l’età. In tutti i casi il trattamento 
ha mostrato un costo per anno di vita  inferiore 
a quelli generalmente considerati costo/efficaci 
dal National Institute for Clinical Excellence 
(NICE). Infatti, pur non esprimendo il giudizio 
di convenienza esclusivamente sulla base di un 
valore soglia puntuale e costante, il NICE gene-
ralmente considera costo/efficaci interventi con 
un costo per QALY (cioè per anno ponderato 
per la qualità di vita – Quality Adjusted Life 
Years) inferiore a 15.000 sterline(22.000 euro 
circa) [50].

In uno studio condotto da Pignone et al. [51] 
è stato osservato che l’uso di aspirina in pazienti 
di sesso maschile con un rischio di evento car-
diovascolare a 10 anni pari a 7,5% è dominan-
te rispetto al non trattamento; l’associazione 
aspirina/statina (simvastatina e lovastatina) ha 
invece indotto un costo per QALY guadagnato 
pari a 56.200 dollari (circa 41.580 euro), che si 
riduce a 33.600 e a 15.300 dollari (circa 24.860 e 
11.300 euro) all’aumentare del rischio di evento 
cardiovascolare a 10 anni rispettivamente a 15% 
e 25%. Gli autori dello studio in conclusione 
considerano costo/efficace l’impiego di aspirina 
in caso di rischio superiore a 7,5% e dell’asso-
ciazione in caso di rischio superiore a 10%. Il 
rapporto di costo/efficacia è risultato sensibile 
alla variazione del costo del farmaco.

La relazione di proporzionalità fra rischio 
basale di evento cardiovascolare e convenienza 
del trattamento è stata confermata anche dallo 
studio condotto da Pickin e colleghi [52]. Da 
questa analisi è emerso un buon rapporto di 
costo/efficacia per pazienti in prevenzione se-
condaria o con rischio annuale di evento almeno 
pari a 3,0%. Per queste due categorie di pazienti 
è stato calcolato un NNT (numero di pazienti 
da trattare per 5 anni per evitare un evento car-
diovascolare) e un costo per YOL pari rispet-
tivamente a 13 e a 20 e a 5100 e 8.200 sterline 
(circa 7.500 e 12.000 euro), valori simili a quelli 
di altre strategie attualmente rimborsate dal Si-
stema Sanitario inglese. 

Uno studio svolto da Pilote e colleghi [53] 
aveva come obiettivo quello di indagare la 
porzione di popolazione per cui la terapia ipo-
lipemizzante con statine fosse costo/efficace. 
Il valore assunto come soglia di convenienza è 
pari a 50.000 dollari per anno di vita risparmiato 
(circa 37.000 euro). Fra i pazienti con livello di 
colesterolo totale superiore a 6,2 mmol/L (cir-
ca 240 mg/dl), il 28,7% delle donne e l’85,6% 
degli uomini in prevenzione primaria è risul-



F. V. Costa, O. Zaniolo

37© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2007; 8(1)

tato trattabile a un rapporto di costo/efficacia 
inferiore a tale soglia. I valori corrispondenti 
per la prevenzione secondaria sono risultati di 
86,1% e di 99,8%. 

Abbassando il valore limite di colesterolo 
totale a 5,2 mmol/L le percentuali di convenien-
za si sono ridotte a 18,4% e 77,1% per le donne 
e a 70,8% e 99,2% per gli uomini, rispettiva-
mente in prevenzione primaria e secondaria. Il 
rapporto medio di costo/efficacia, considerando 
tutti i sottogruppi di pazienti eccetto quelli con 
età inferiore ai 40 anni, è risultato pari a 119.250 
e 46.814 dollari (circa 88.200 e 34.600 euro) 
per le donne e a 56.419 e 31.000 dollari (circa 
41.750 e 23.000 euro) per gli uomini, rispetti-
vamente in prevenzione primaria e in preven-
zione secondaria.

Nel complesso, dagli studi revisionati emer-
ge che simvastatina, così come le altre statine 
attualmente in commercio, riporta un costo per 
QALY o per anno di vita salvato non superiore a 
quello di numerose strategie preventive adottate 
nella pratica clinica di molti paesi industrializ-
zati (ad esempio screening per tumore al seno) 
[49,51-60] (Tabella IX).

Il buon rapporto di costo/efficacia mostrato 
da simvastatina risulta ancora più evidente nei 
casi in cui l’analisi è stata effettuata sul farma-
co equivalente.

Pur evidenziando differenze dovute al set-
ting e ai costi considerati, un elemento che 
accomuna gli studi riportati in Tabella IX è 
rappresentato dal miglioramento del rapporto 
di costo/efficacia delle statine con l’aumentare 
del rischio basale del paziente trattato. 

Simvastatina, come gli altri inibitori dell’en-
zima HMG-CoA reduttasi, è inserito nel pron-
tuario dei farmaci di fascia A, ma la prescrizione 
a carico del SSN è limitata ai pazienti identificati 
dalla nota 13, cioè affetti da dislipidemie fami-
liari, iperlipidemie non corrette dalla sola dieta 
indotte da farmaci o in pazienti con insufficienza 
renale cronica, ipercolesterolemia non corretta 
dalla sola dieta in soggetti con rischio a 10 anni 
di un primo evento cardiovascolare maggiore 
del 20% o in prevenzione secondaria (in caso 
di coronaropatia documentata, pregresso ictus, 
arteriopatia obliterante periferica, pregresso in-
farto o diabete) [61].

La definizione di questi criteri ha come ra-
zionale la correlazione fra rischio e convenien-
za messa in evidenza dagli studi revisionati. 
La nota 13 rappresenta infatti un tentativo di 
individuare un livello di rischio tale per cui il 
costo farmacologico sia giustificato dai benefi-
ci clinici attesi. Sotto un dato livello di rischio 
l’investimento per la strategia preventiva è con-
siderato antieconomico per il Sistema Sanitario, 
che infatti non rimborsa il farmaco.

Nel caso in cui un paziente potrebbe trar-
re beneficio dalla terapia con statine, ma non 
soddisfa i requisiti per la rimborsabilità, potrà 
in accordo con il medico decidere di intrapren-

dere la terapia ipolipemizzante e, quindi, di so-
stenerne il costo.

In questa situazione la convenienza del trat-
tamento è semplicemente legata alla disponibi-
lità del paziente a pagare per ridurre il proprio 
rischio di avere un evento cardiovascolare. Se il 
costo della terapia è inferiore a tale soglia, essa 
sarà considerata costo/efficace e il paziente, pre-
sumibilmente, la adotterà. È dunque impossibi-
le, in questo caso, dare una definizione univoca 
di convenienza: la willingness-to-pay dipende 
fortemente da fattori difficilmente standardiz-
zabili, come la personalità dell’individuo, la sua 
condizione economica e culturale o il livello di 
consapevolezza di rischi, benefici e costi delle 
alternative disponibili, compresa la rinuncia al 
trattamento.

Valorizzazione degli schemi terapeutici
L’effetto della prevenzione con statine può 

essere valutata in modo differente a seconda che 
si consideri la strategia a livello di popolazione 
o a livello di singolo paziente.

La strategia individuale mira a identificare, 
e quindi a trattare, i soggetti che all’interno di 
una popolazione corrono un rischio particolar-
mente alto di cardiopatia ischemica. La strategia 
di popolazione mira invece a ridurre il numero 
complessivo di eventi cardiovascolari. Come 
osservato in precedenza, una larga percentuale 
di tali eventi (≅70%) si verifica in soggetti con 
livelli medi di colesterolemia (valori compresi 
fra 170 e 250 mg/dl) [62] che sarebbero ignorati 
da approcci di tipo individuale, ma che, essendo 
un gruppo molto consistente di pazienti, con-
tribuiscono maggiormente rispetto ai pazienti 
ad alto rischio in termini di numero complessi-
vo di eventi. Per tale ragione una riduzione su 
larga scala dei fattori di rischio, anche esigua, 
induce un beneficio collettivo sia in termini di 
vite salvate che in termini di costo, ma influisce 
limitatamente sul benessere, l’aspettativa di vita 
e il budget stesso del singolo. 

Le due strategie, individuale e di popolazio-
ne, non devono però escludersi a vicenda, bensì 
l’uso corretto dell’una può migliorare l’effica-
cia dell’altra. Per entrambe le strategie l’uso 
corretto del farmaco prevede che la terapia sia 
altamente individualizzata per ogni paziente: i 
soggetti con rischio particolarmente alto richie-
dono una terapia aggressiva, mentre i pazienti 
con un livello medio di colesterolemia necessi-
tano, per raggiungere il target, di una riduzione 
moderata del livello di colesterolo (ad esempio 
del 20-30% di c-LDL).

La variabilità interindividuale della risposta 
alle statine e l’assenza di trial comparativi su 
end-point forti rende molto complessa la loro 
classificazione in termini di efficacia. Inoltre 
utilizzando i dati di efficacia estrapolati da 
studi clinici si corre il rischio di sovrastimare 
l’effetto terapeutico, principalmente a causa 



Simvastatina. Una maggiorenne di belle speranze: tra clinica ed economia sanitaria

38 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2007; 8(1)

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F. V. Costa, O. Zaniolo

39© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2007; 8(1)

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Simvastatina. Una maggiorenne di belle speranze: tra clinica ed economia sanitaria

40 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2007; 8(1)

della selezione dei pazienti e della compliance 
più elevata. 

Tuttavia, i risultati di uno studio retrospet-
tivo di coorte che ha analizzato i dati clinici di 
9.363 pazienti (raccolti da MMG britannici) con 
una prima prescrizione di statine (rosuvastatina, 
simvastatina, pravastatina e atorvastatina) [63], 
hanno indicato che nella prassi clinica reale l’ef-
ficacia delle statine è simile a quella osservata 
nei setting sperimentali e che le differenze tra 
statine sono mantenute. I risultati di riduzione 
di c-LDL ottenuti con le varie dosi di statine 
in questa indagine sono affiancati in Tabella X 
ai relativi costi giornalieri. Questi ultimi sono 
calcolati in base al prezzo al pubblico delle 
confezioni più coerenti dal punto di vista po-
sologico e con minor costo/compressa [64,65]. 
Per lovastatina, fluvastatina e rosuvastatina 5 
mg, non considerate nello studio retrospetti-
vo, sono stati utilizzati gli effetti riportati per 
questi farmaci dalla metanalisi svolta da Law 
e colleghi [2].

Per quanto riguarda il costo giornaliero del-
la terapia, la recente scadenza del brevetto per 
il farmaco simvastatina e la conseguente im-
missione sul mercato del farmaco equivalente 
non-brand ha indotto una riduzione del costo 
di acquisizione per il SSN, il quale rimborsa 
solo il prezzo di riferimento (rappresentato in 
questo caso dal prezzo del farmaco equivalen-

te). La Legge n. 425 dell’8 agosto 1996, [66] 
impone, infatti, che il prodotto equivalente sia 
immesso sul mercato a un prezzo inferiore al-
meno del 20% rispetto al farmaco originatore. 
L’azienda produttrice può ovviamente decidere 
di stabilire un prezzo ben inferiore rispetto al 
massimo prescritto, come è accaduto per simva-
statina equivalente, il cui prezzo di immissione 
sul mercato è inferiore di quasi il 40% rispetto 
al farmaco brand.  

Per evidenziare tale differenza, in Tabella 
X sono stati riportati entrambi i prezzi, prima 
e dopo la scadenza brevettuale, di questo far-
maco.

I dati di efficacia riportati in Tabella X sono 
medi e, pertanto, validi a livello di popolazio-
ne. A livello individuale, invece, è difficilmente 
prevedibile quale siano molecola e dosaggio con 
il miglior rapporto tra efficacia e tollerabilità, 
proprietà che dipendono dalle caratteristiche del 
paziente. Per tale ragione, nella maggioranza dei 
casi, l’individuazione dello schema terapeutico 
ottimale per il paziente richiede vari aggiusta-
menti posologici o cambiamenti di principio 
attivo. Non è poi da trascurare l’elevata quota di 
pazienti dalla compliance scarsa o nulla.

Nel momento di scelta della terapia è quindi 
raccomandabile, nell’ambito dei dosaggi e dei 
principi attivi potenzialmente in grado di otte-
nere la riduzione c-LDL desiderata, tenere in 

Principio attivo Dose/die Riduzione c-LDL (%) Costo giornaliero al pubblico (euro)

Fluvastatina
40 mg 27% 0,87

80 mg 33% 1,07

Lovastatina* 
20 mg 29% 0,81

40 mg 37% 1,62***

Pravastatina*
20 mg 26,1% 1,21

40 mg 32,3% 2,33

Simvastatina*
20 mg 38,3%

Pre-scadenza 
brevetto: 1,18

Post-scadenza 
brevetto: 0,61

40 mg 43,3%
Pre-scadenza 
brevetto: 1,66

Post-scadenza 
brevetto:0,88

Atorvastatina*

10 mg 39,8% 0,99

20 mg 42,5% 1,56

40 mg 48,5% 1,56

Rosuvastatina**
5 mg 38% 0,89

10 mg 44,8% 1,03

Tabella X
Riduzione percentuale del livello di c-LDL e relativo costo/giornaliero di terapia [64,65]; gli effetti riportati per lovastatina, fluvastatina e 
rosuvastatina 5 mg sono quelli rilevati dalla metanalisi svolta da Law e colleghi [2], a differenza delle altre molecole per cui la riduzione di 
c-LDL è stata misurata attraverso uno studio retrospettivo [63]

* Molecole utilizzabili fino a un dosaggio di 80 mg/die; per ogni raddoppio della dose è stimata un’ulteriore diminuzione del livello 
c-LDL del 6%

** Molecola utilizzabile fino al dosaggio di 40 mg/die; per ogni raddoppio della dose è stimata un’ulteriore diminuzione del livello c-LDL 
del 6%

***  Prezzo riferito a due compresse/die da 20 mg



F. V. Costa, O. Zaniolo

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considerazione anche il profilo economico del 
farmaco: la scelta di iniziare la terapia con un 
farmaco a basso costo d’acquisizione permette 
di contenere l’investimento iniziale e di limitare 
gli sprechi dovuti a farmaci che hanno assorbito 
risorse senza produrre benefici (poiché non as-
sunti per interruzioni del trattamento o switch 
a un’altra statina) [67].

Comparando le molecole in grado di dare 
indicativamente la stessa riduzione di c-LDL 
emerge che simvastatina equivalente è la mole-
cola col minor costo giornaliero; essa rappresen-
ta quindi una valida opzione per il trattamento 
di prima linea nei soggetti che richiedono una 
riduzione di colesterolemia pari a quelle ripor-
tate in Tabelle per tale farmaco. 

Nel caso delle statine, responsabili di buona 
parte del consumo e della spesa farmaceutica 
pubblica, il risparmio indotto dall’introduzione 
di simvastatina equivalente, pari a 0,46 e 0,65 
euro/die, acquista un ruolo determinante in ter-
mini di budget impact per il SSN. 

Ad esempio, se si considera che per i primi 
nove mesi del 2006 il consumo di simvastatina 
è risultato pari a 17,4 DDD/100.000 abitanti/die 
[46] e si traspone tale consumo all’intero anno e 
all’intera popolazione italiana [68], si ottiene un 
consumo complessivo annuo di 3.712.945,436 
DDD (1 DDD: 15 mg). Moltiplicando tale 
consumo per il prezzo pre-equivalente e per il 
prezzo rimborsato dal SSN dopo l’immissione 
in commercio del farmaco equivalente si può 
osservare un risparmio per il Sistema Sanita-
rio superiore al milione di euro all’anno (da 
1.088.523 a 1.603.992 euro a seconda della 
confezione di simvastatina utilizzata).

Tale impatto sul budget acquista maggiore 
rilevanza se concepito come la possibilità di 
trattare un numero maggiore di pazienti senza 
influire sulla spesa, considerazione non trascu-
rabile soprattutto in un paese, come il nostro, in 
cui, a causa dell’elevato tasso di invecchiamento 
della popolazione, un numero sempre maggiore 
di pazienti necessiterà di terapie cardiovasco-
lari preventive.

L’abbattimento dei costi di terapia rappre-
senta un notevole vantaggio anche in termini 
di spesa farmaceutica privata: la disponibilità 
del farmaco equivalente ad un costo giornaliero 
inferiore può rappresentare per il paziente che 
non possiede i requisiti per la rimborsabilità, 
oltre che un notevole risparmio, uno stimolo in 
più ad intraprendere la terapia.

La dinamica di abbassamento dei prezzi, 
tipica di un mercato concorrenziale, indurrà 
presumibilmente un’ulteriore riduzione del-
la spesa farmaceutica relativa al trattamento 
con statine. Il farmaco brand, infatti, per non 
perdere quote di mercato, sarà probabilmente 
portato ad adeguare il suo prezzo a quello del-
l’equivalente, innescando potenzialmente un 
meccanismo di ribasso che potrebbe influen-
zare anche quello delle altre molecole. Inoltre 

la maggiore convenienza potrebbe indurre lo 
spostamento verso simvastatina di una quota 
delle prescrizioni relative a statine con costo di 
acquisizione maggiore. 

ConClUSIonI
Le malattie cardiovascolari rappresentano 

da anni uno dei più importanti problemi di sanità 
pubblica, sia per la loro elevata prevalenza sia 
per i danni clinici e sociali che spesso accompa-
gnano la loro comparsa. Esse continuano a rap-
presentare la principale causa di morte, provo-
cando il 42% di tutti i decessi, di cui la maggior 
parte riconducibili alla cardiopatia ischemica 
e agli accidenti cerebrovascolari. Fra i princi-
pali fattori di rischio cardiovascolare, il livello 
di colesterolo ematico rappresenta da sempre 
uno dei principali parametri su cui si focalizza 
la strategia preventiva. In Italia, infatti, il 21% 
degli uomini e il 25% delle donne è ipercoleste-
rolemico (valore di colesterolemia totale uguale 
o superiore a 240 mg/dl) e il 36% degli uomini 
e il 33% delle donne si trova in una condizione 
border-line (fra 200 mg/dl e 239 mg/dl). 

Per tale ragione la scoperta e l’immissione 
in commercio degli inibitori dell’enzima HMG-
CoA reduttasi ha rappresentato una vera e pro-
pria svolta per la medicina moderna e, soprattut-
to, per il destino clinico di una buona porzione 
della collettività. Negli ultimi 10 -12 anni il loro 
impiego si è infatti largamente diffuso. 

Fra le statine disponibili sul mercato italia-
no, simvastatina rappresenta una valida opzione 
terapeutica, avendo mantenuto nel tempo una 
buona competitività con le altre molecole ipo-
lipemizzanti e continuando a proporre nuove 
possibili spiegazioni ai suoi effetti clinici. Nel 
corso degli anni infatti, si è scoperto che i suoi 
effetti favorevoli probabilmente non dipendo-
no solo dalla riduzione dei livelli di colesterolo 
plasmatico, ma anche da modificazioni di altri 
parametri inizialmente non considerati, come la 
vasodilatazione endotelio-mediata e la disponi-
bilità di monossido di azoto. Simvastatina eser-
cita inoltre un’azione antiossidante sulle LDL e 
un evidente effetto antinfiammatorio. 

Per quanto riguarda gli effetti “classici” di 
questa classe di farmaci, simvastatina già alla 
dose di 5 mg induce una riduzione di c-LDL 
superiore al 20%, mentre alla dose massima, 
80 mg/die, il calo medio raggiunge il 42%, con-
sentendo la normalizzazione del parametro nella 
maggioranza dei pazienti. Cali superiori a quelli 
mediamente ottenuti con le dosi più elevate di 
simvastatina sono infatti auspicabili solo nei rari 
soggetti con valori iniziali di c-LDL superiori a 
220 mg/dl e in cui si renda necessaria una ridu-
zione al di sotto di 100 mg/dl.

Per quanto riguarda l’effetto sul rischio car-
diovascolare, i due grandi studi svolti su pazienti 
in prevenzione secondaria hanno dimostrato, 
in seguito a trattamento con simvastatina, una 



Simvastatina. Una maggiorenne di belle speranze: tra clinica ed economia sanitaria

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notevole riduzione della mortalità coronarica 
e totale. Simvastatina ha anche significativa-
mente ridotto il rischio di eventi coronarici 
maggiori, di essere sottoposti a procedure di 
rivascolarizzazione coronarica e di eventi ce-
rebrovascolari.

Il farmaco, così come gli altri appartenen-
ti alla classe terapeutica, ha mostrato un buon 
profilo di sicurezza. La mialgia, che è il sintomo 
più comunemente descritto, incide in una per-
centuale compresa tra l’1% e il 5%, a seconda 
degli studi. La miopatia e soprattutto la rabdo-
miolisi rappresentano eventi molto rari. 

In ambito economico si può osservare che 
i disturbi cardiovascolari sono i principali re-
sponsabili della spesa sanitaria pubblica; fra i 
costi ad essi legati, quelli di ospedalizzazione 
rappresentano il capitolo di spesa più oneroso. 
Considerato che il trattamento delle dislipide-
mie è risultato efficace nell’aumento della dura-
ta e della qualità di vita grazie ad una riduzione 
degli eventi acuti, è ragionevole pensare che tale 
azione preventiva induca, nel lungo periodo, un 
risparmio sulle spese di gestione degli eventi 
cardiovascolari in grado di controbilanciare, 
almeno parzialmente, l’investimento farma-
ceutico iniziale. 

Per indagare più a fondo il rapporto tra costi 
e benefici della terapia con statine nella prospet-
tiva del Sistema Sanitario, sono state revisio-
nate le principali analisi farmacoeconomiche 
pubblicate negli ultimi anni; il trattamento con 
simvastatina, e con le statine in generale, ha 
mostrato in molti casi un costo per anno di vita 
guadagnato non superiore a quello di molte cure 
o interventi attualmente rimborsati in Italia.

Altro dato evidenziato in quasi tutti gli stu-
di esaminati è l’aumento della convenienza del 
trattamento all’aumentare del rischio basale dei 
pazienti. Questo è il razionale su cui sono basati 
i criteri della nota 13. 

Sotto un determinato livello di rischio, in-
fatti, il farmaco non è prescrivibile a carico del 
Sistema Sanitario Nazionale. In questo caso la 
costo/efficacia del trattamento dipende dalla 
disponibilità del paziente stesso a pagare per 
un’unità di beneficio, disponibilità che è alta-
mente influenzata dalle caratteristiche peculiari 
del paziente stesso.

Vantaggi e svantaggi della prevenzione 
con statine sono differenti a seconda che essa 
venga considerata come strategia individuale 
o come strategia di popolazione. La strategia 
individuale mira infatti a trattare i soggetti con 
rischio cardiovascolare particolarmente alto; 
la strategia di popolazione mira a diminuire su 
larga scala i fattori di rischio al fine di ridurre il 
numero complessivo di eventi cardiovascolari. 
Per migliorare l’efficienza di entrambe le stra-
tegie è importante che la terapia sia altamente 
individualizzata.

Sulla base dei dati di efficacia rilevati in 
vari studi, è stato possibile associare ad ogni 
dosaggio di ogni molecola una riduzione per-
centuale di c-LDL e svolgere un confronto dei 
costi giornalieri delle posologie in grado di dare 
riduzioni simili.

Con la recente scadenza del brevetto di 
simvastatina e la conseguente immissione sul 
mercato dell’equivalente non-brand il costo 
giornaliero del trattamento con questo farmaco 
si è ridotto del 40%; riduzione che indurrà un 
risparmio per il SSN di circa un milione di euro 
all’anno, calcolato sulla base delle DDD di 
simvastatina consumate durante l’anno 2005.

Attualmente, comparando riduzioni di c-
LDL dello stesso ordine di grandezza, simva-
statina equivalente risulta la molecola col minor 
costo giornaliero di terapia. 

I dati di efficacia riportati in letteratura sono 
validi a livello di popolazione, mentre a livel-
lo individuale le probabilità di successo  non 
possono essere stabilite con sicurezza a priori 
e spesso, prima di raggiungere il target spera-
to, occorre aggiustare ripetutamente la dose o 
cambiare principio attivo. È dunque razionale 
adottare il principio di convenienza per orientare 
la scelta della strategia terapeutica: comincia-
re il trattamento con un farmaco a basso costo 
d’acquisizione permette di contenere l’investi-
mento iniziale e di limitare gli sprechi dovuti a 
interruzione del trattamento o a switch ad altra 
molecola.

Simvastatina attualmente rappresenta quindi 
una valida opzione terapeutica dotata, oltre che 
di un basso costo d’acquisizione, di una ricono-
sciuta efficacia che continua a essere oggetto di 
studi e di approfondimenti.



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