L. Pradelli, O. Zaniolo 141© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2006; 7(3) REVIEW (1)Centro di ricerche Farmacoeconomiche, Advanced Research srl ABSTRACT HMGCoA-inhibitors (statins) lower plasma cholesterol through interference with the rate-limiting enzyme in the endogenous synthesis process. Since their introduction in the early 90’s, the clinical attitude towards car- diovascular (cv) risk reduction has evolved from the attention to single risk factors to a more comprehensive global risk evaluation, and thus the indications of statins have broadened from the secondary prevention in hypercholesterolemic patients to include primary prevention in mildly and moderately hypercholesterolemic, or even normocholesterolemic patients, provided their global cv risk is considered high (typically, an estima- ted major cv event probability greater than 20%). Italian drug utilization data show that a small proportion of patients who could benefit from statins do actually receive them, contributing to the persistence of the clinical and economical burden of cv disease, the leading cause of mortality; since statins have proved effective, and cost-effective, in cv prevention, a more widespread use appears desirable, but requires high investments in pharmaceutical costs. This article defines a clinical profile of lovastatin, a statin with a solid efficacy and safety record only recently introduced into the Italian market despite it has been the first to become clinically availa- ble abroad. Among available statin formulations appropriate for target cholesterol reductions up to 30%, which apply to a significant proportion of statin therapy candidates, lovastatin 20 mg is marketed at the lowest price. Although the individual response to the different statins is highly unpredictable, determining a mandatory empirical molecule- and dose-finding strategy on the single patient, from the societal point of view the choice to start with lower cost molecules, among options that on average are equally-effective, may limit initial drug investment and dampen the impact of resource waste secondary to treatment interruptions and switches. Keywords: HMGCoA-inhibitors, statins, lovastatin, primary prevention, cost-efficacy Il valore clinico ed economico della lovastatina nella prevenzione cardiovascolare primaria Lorenzo Pradelli (1), Orietta Zaniolo (1) Farmeconomia e percorsi terapeutici 2006; 7(3): 141-154 e il 17% delle donne ha un livello elevato di trigliceridemia (maggiore di 150 mg/dl). Sempre secondo i dati relativi all’OEC i fumatori e i pazienti diabetici costituiscono rispettivamente il 30% e il 9% per gli uomini e il 21% e il 6% per le donne. La percentuale di soggetti ipertesi in Italia è pari al 33% fra gli uomini e al 31% fra le donne [1]. Nel nostro Paese, secondo i più aggiornati dati ISTAT (anno 2001), le malattie cardiova- scolari continuano a rappresentare la principale causa di morte, provocando il 43% circa di tutti i decessi. Di questi, il 60% circa sono conseguen- za di cardiopatie ischemiche ed eventi cerebro- vascolari, di prevalente origine aterosclerotica [2]. In base all’attuale speranza di vita media, le malattie cardiovascolari sono responsabili, ogni anno, della perdita di circa 300 mila anni di vita in persone di età inferiore a 65 anni, e quindi in età produttiva [3]. In Italia, nella fascia di età compresa fra 25 e 84 anni, nel 2000 si sono verificati circa 51.900 nuovi eventi coronarici negli uomini e InTRoduzIonE Colesterolemia, glicemia a digiuno, fumo, pressione arteriosa, oltre a età e sesso, sono i principali fattori che influenzano il rischio di sviluppare malattie aterosclerotiche. Secondo i dati raccolti dall’Osservatorio Epidemiolo- gico Cardiovascolare (OEC) il valore medio della colesterolemia della popolazione italiana compresa tra 35 e 74 anni è di 205 mg/dl negli uomini e 207 mg/dl nelle donne. Il 21% degli uomini e il 25% delle donne ha un valore della colesterolemia totale uguale o superiore a 240 mg/dl. Il 36% degli uomini e il 33% delle donne si trovano in una condizione border-line (coleste- rolemia totale compresa fra 200 e 239 mg/dl). Il valore medio del colesterolo HDL (c- HDL) è pari a 49 mg/dl negli uomini e a 58 mg/dl nelle donne. Il 62% degli uomini e il 61% delle donne mostra un livello del colesterolo LDL (c-LDL) maggiore di 115 mg/dl. Il 30% degli uomini Il valore clinico ed economico della lovastatina nella prevenzione cardiovascolare primaria 142 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2006; 7(3) 26.900 nelle donne, che corrispondono a un tasso di incidenza standardizzato per l’età di 227,3 eventi ogni 100.000 uomini e di 97,9 eventi ogni 100.000 donne [4]. La letalità e la morbilità di questi eventi è elevata: tra i pazienti colpiti da infarto miocar- dico acuto il 30% degli uomini e il 40% delle donne muore entro 28 giorni dall’esordio dei sintomi, mentre per gli eventi cerebrovascolari questo tasso è del 25% circa. Tra i sopravvissuti a ictus, solo il 56% circa dei maschi e il 37% delle femmine recupera appieno la funzionalità antecedente l’evento entro l’anno; una percen- tuale elevatissima (circa il 28% fra le donne colpite) va incontro a disabilità permanente severa. [5]. La riduzione della colesterolemia, nell’am- bito di una valutazione complessiva del rischio cardiovascolare di un paziente, rimane uno dei target terapeutici principali nella prevenzione cardiovascolare primaria e secondaria, anche alla luce della dimostrata efficacia, praticità e si- curezza degli interventi ipocolesterolemizzanti. In questo lavoro delineiamo un profilo clinico ed economico di lovastatina, recentemente intro- dotta sul mercato italiano, nella cornice generale della valutazione del potenziale impatto della terapia ipocolesterolemizzante con statine sul- l’incidenza di primi eventi cardiovascolari. LA CARdIopRoTEzIonE Con STATInE Le statine, o meglio i farmaci inibitori della HMG-CoA reduttasi, l’enzima limitante della reazione di sintesi endogena del colesterolo, sono in grado di ridurre il livello di colesterolo sierico, soprattutto quello veicolato con le LDL. Sono inoltre dimostrate altre azioni farmacolo- giche potenzialmente utili in cardioprotezione: la capacità di modificare positivamente la funzione endoteliale, di stabilizzare e ridurre l’infiammazione delle placche ateromatose con conseguente riduzione della produzione e soprattutto del distacco di trombi. Le statine disponibili differiscono fra di loro per alcune caratteristiche chimico-fisiche (solubilità), far- macocinetiche (assorbimento, legame proteico, metabolismo ed escrezione) e farmacodinami- che (potenza relativa). Esse presentano in genere un buon profilo di tollerabilità, senza differenze significative in relazione alle diverse molecole attualmente disponibili in commercio. Benché per sole tre molecole, lovastatina, pravastatina, e simvastatina, sia stata dimostrata la riduzione dell’incidenza di eventi coronarici correlata alla riduzione dell’ipercolesterolemia da esse indotta (per le restanti molecole sono di- sponibili solo studi basati su endpoint surrogati, come la riduzione del livello di colesterolemia), tutte le molecole sono ritenute ugualmente efficaci, purché la scelta del principio attivo e della sua posologia sia fatta seguendo percorsi diagnostici e terapeutici altamente individualiz- zati e tenendo nel giusto conto quadro clinico e caratteristiche personali del paziente [6]. Introdotte nei primi anni ’90, le statine sono state dapprima utilizzate esclusivamente negli ipercolesterolemici già affetti da patologie cardiovascolari; successivamente si sono di- mostrate utili anche in pazienti senza patologia manifesta ma con livelli elevati di colesterolo, per giungere ai grandi trial recenti in cui la loro capacità preventiva cardiovascolare è stata verificata anche in soggetti normo- o modera- tamente dislipidemici, ma ad elevato rischio cardiovascolare per fattori concomitanti. Lo studio 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) [7], svolto su pazienti con angina o infarto miocardico pregresso e co- lesterolo compreso fra circa 210 mg/dl e 300 mg/dl, fu il primo trial a dimostrare chiaramente il beneficio della terapia con statine in pazienti con colesterolemia elevata e precedente evento cardiovascolare. Esso confermò la relazione tra riduzione dei livelli ematici di colesterolo e riduzione di morbilità e mortalità cardiova- scolari (30-35% in meno nel gruppo trattato), fortemente suggerita dai dati epidemiologici. Lo studio WOSCOPS (West of Scotland Coronary Prevention Study) [8], il più vasto trial che seguì il 4S, si concentrò su uomini di mezza età con ipercolesterolemia, elevato indice di massa corporea e in buona parte fumatori, ma senza precedente evento cardiovascolare. In questa popolazione a elevato rischio la pre- venzione primaria con pravastatina 40 mg/die somministrata per cinque anni determinò ridu- zioni di mortalità e morbilità cardiovascolare dell’ordine del 30% circa. Con queste prove scientifiche, l’utilità delle statine impiegate in prevenzione primaria e secondaria su soggetti ipercolesterolemici fu definitivamente confermata; inoltre, si delineò il loro ottimo profilo di tollerabilità sugli oltre 10.000 soggetti trattati a lungo termine, smen- tendo i timori iniziali nati dall’osservazione di un eccesso di morti non cardiovascolari in piccoli studi precedenti. L’anno successivo, la pubblicazione dei risultati dello studio CARE (Cholesterol and Recurrent Events Trial) [9] dimostrò che la terapia con statine induceva notevoli benefici anche in pazienti con precedente infarto del miocardio, ma livelli di colesterolo nella nor- ma (200 mg/dl): nel corso dei 5 anni di studio nel gruppo trattato il tasso di re-infarti, letali e non, fu inferiore del 24% rispetto al grup- po placebo. Tuttavia il fatto che la mortalità cardiovascolare complessiva non diminuì in modo statisticamente significativo e la minor riduzione di eventi cardiovascolari, rispetto ai trial precedenti, indica che i pazienti che traggono i benefici maggiori dalla terapia con statine sono gli iperlipidemici a elevato rischio cardiovascolare. L. Pradelli, O. Zaniolo 143© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2006; 7(3) Qualche anno dopo, lo studio LIPID (Long- Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease Study) [10] enfatizzò l’importanza del trattamento ipolipemizzante in prevenzione se- condaria, indipendentemente dai valori coleste- rolemici basali: i pazienti arruolati presentavano infarto miocardico pregresso o angina instabile e colesterolo totale compreso fra 150 mg/dl e 270 mg/dl. La mortalità coronarica in seguito a trattamento si ridusse del 22% e, benché i be- nefici indotti dalla terapia risultassero maggiori nei pazienti con c-LDL elevato, l’analisi per sottogruppi dimostrò l’efficacia della preven- zione secondaria con statine a qualsiasi livello di colesterolemia. Lo studio AFCAPS/TexCAPS (Air For- ce/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study) [11] riportò l’attenzione sulla prevenzio- ne primaria; in questo studio, infatti, la terapia con lovastatina ha determinato una riduzione del 37% del rischio di primo evento coronarico maggiore in pazienti con livelli medi di c-LDL (130-190 mg/dl). I risultati di questi studi hanno mostrato che la riduzione del colesterolo ematico sembra indurre una diminuzione quasi lineare dell’in- cidenza di eventi coronarici, come mostrato in Figura 1 (rielaborata da [8,11]). Dall’elaborazione di questi concetti nasce l’attuale approccio alla cardioprotezione con statine: nonostante l’ipercolesterolemia rimanga uno dei principali fattori di rischio, i risultati di questi studi hanno spostato l’attenzione dal singolo fattore al profilo di rischio complessivo, con la definizione di “target ideali” differenziati in base alle caratteristiche cliniche del paziente, così come avvenuto per gli obiettivi pressori (inferiori, ad esempio, nel diabetico che nei soggetti normoglicemici), e la messa a punto di strumenti che permettono l’identificazione di un valore di rischio assoluto in grado di individuare i soggetti per cui è indicata la pre- venzione farmacologica, indipendentemente dal livello di colesterolo (o di pressione) preso singolarmente. Attualmente, tra i criteri presi in considera- zione nella decisione sull’opportunità di un trat- tamento preventivo primario vi è la probabilità di incorrere in un primo evento cardiovascolare maggiore nei 10 anni successivi. Per la stima di questa probabilità sono stati sviluppati una serie di strumenti basati sui dati epidemiologici, generalmente denominati carte del rischio car- diovascolare. Fino al 2004, in Italia sono state utilizzate prevalentemente carte statunitensi, la cui applicazione a una popolazione con ca- ratteristiche diverse da quelle su cui sono state costruite può comportare errori di valutazione. La prima carta italiana è stata messa a punto dall’Istituto Superiore di Sanità (ISS) in colla- borazione con alcuni dipartimenti universitari e agenzie regionali, sulla base di un database realizzato nell’ambito del Progetto Cuore, che raccoglie informazioni da 17 coorti provenienti da tutto il territorio nazionale e rappresentative della popolazione generale, costituite com- plessivamente da circa 22.000 donne e 17.000 uomini. Essa permette la suddivisione in 6 categorie di rischio (inferiore al 5%, compreso fra 5 e 10%, fra 10 e 15%, fra 15 e 20%, fra 20 e 30%, oltre il 30%) [12-14]. La nota AIFA 13, che stabilisce i criteri di rimborsabilità delle statine, è stata ridefinita proprio al fine di adeguare il sistema agli at- tuali orientamenti sulla valutazione del rischio cardiovascolare. Tradizionalmente, infatti, tali farmaci potevano essere prescritti in regime di rimborsabilità come prevenzione primaria solo in base a livelli colesterolemici superiori a 190 mg/dl e valori di c-LDL superiori a 115 mg/dl. Secondo gli attuali criteri riportati nella nota, gli inibitori della HMG-CoA reduttasi possono essere prescritti a carico del SSN per la prevenzione primaria in caso di rischio, calcolato mediante la carta di rischio italiana, ≥ 20% in 10 anni. Focus su lovastatina Lovastatina, un derivato lattonico di prodotti di fermentazione di alcuni funghi (Penicillum citrinium, Aspergillus terreus, Monascus ruber), è un pro-farmaco, poiché risulta pressoché inattivo sull’enzima bersaglio prima dell’idros- silazione ad acido mevinolinico, il composto farmacologicamente attivo che inibisce la HMG-CoA reduttasi mediante competizione con il HMG-CoA per interazione con il sito at- tivo dell’enzima. Lovastatina è il primo farmaco della classe degli inibitori della HMG-CoA- reduttasi a essere stato introdotto in terapia, circa vent’anni fa, ed è quindi un farmaco molto studiato e ormai ben conosciuto, che ha contri- buito alla definizione del ruolo terapeutico delle statine descritto nei paragrafi precedenti. Figura 1 Variazione dell’incidenza di eventi coronarici in funzione del livello ematico di colesterolo (rielaborata da [8,11]) WOSCOPS E ve nt ic or on ar ic i/1 .0 00 pz /1 0 an ni Colesterolo totale (mg/dl) 0 50 100 150 200 250 150 200 250 300 AFCAPS/TexCAPS Il valore clinico ed economico della lovastatina nella prevenzione cardiovascolare primaria 144 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2006; 7(3) In questo senso, lo studio AFCAPS/ TexCAPS è di particolare rilevanza, per di- verse ragioni [11]. In primo luogo, si tratta del secondo trial di valutazione della lovastatina per numerosità campionaria, e uno dei maggiori della classe. Inoltre, è uno dei pochi trial di agenti ipolipemizzanti che ha adottato end-point “forti”, non limitandosi a valutare le alterazioni del profilo lipidico ma analizzando i tassi di mortalità e morbilità cardiovascolare; la gran parte degli studi successivi si è accontentata di valutare esiti intermedi. Infine, è il trial di riferimento per la prevenzione cardiovascolare primaria con statine, avendo dimostrato per la prima volta che anche i pazienti senza segni di cardiopatia possono beneficiare della riduzione delle concentrazioni plasmatiche di c-LDL. Nel- l’AFCAPS/TexCAPS sono stati arruolati 6.605 pazienti con livelli normali o moderatamente elevati di colesterolo totale e di c-LDL (valori medi di 221 e 150 mg/dl, rispettivamente) e basse concentrazioni di c-HDL (36 mg/dl negli uomini e 40 mg/dl nelle donne), senza eviden- za di cardiopatia coronarica. Nel corso di 5,2 anni di follow-up medio, i pazienti assegnati al trattamento con lovastatina (20-40 mg/die), rispetto a quelli che hanno ricevuto placebo, hanno mostrato una riduzione del 37% dell’end- point primario, l’incidenza di eventi coronarici maggiori (infarti miocardici acuti fatali e non, angina instabile, morte cardiaca improvvisa). La terapia con lovastatina ha comportato bene- fici anche sugli end-point secondari, tra cui la riduzione del 33% della necessità di ricorrere a interventi di rivascolarizzazione coronarica, un decremento del 32% dei casi di angina instabile e del 40% di infarti miocardici, fatali e non. Lovastatina si è, inoltre, dimostrata effi- cace nel favorire la regressione o rallentare la progressione dell’aterosclerosi coronarica in svariati studi (Canadian Coronary Atheroscle- rosis Intervention Trial -CCAIT, Monitored Atherosclerosis Regression Study-MARS, Fa- milial Atherosclerosis Treatment Study-FATS) [15-17] condotti su uomini e donne, con o senza coronaropatia all’arruolamento e livelli elevati di lipoproteine plasmatiche. Sono anche dimo- strate le capacità di riduzione della progressione dell’aterosclerosi carotidea (Asymptomatic Carotid Artery Progression Study-ACAPS) [18], oltre all’azione ipocolesterolemizzante stabile nel tempo di vari livelli dose in pazienti ipercolesterolemici con un’ampia gamma di caratteristiche cliniche (Expanded Clinical Evaluation of Lovastatin-EXCEL) [19]. In Tabella I sono schematizzati caratteristiche e risultati principali dei grandi trial clinici di Studio Pazienti Durata Intervento End-point primario Riduzione eventi coronarici EXCEL [19] 8.245 pazienti con ipercolesterolemia moderata e altri fattori di rischio cardiovascolare 48 settimane Lovastatina 20,40,80 mg/die Profilo lipidico: c-LDL ridotto del 24-40% c-HDL aumentato del 7-9% trigliceridi ridotti del 10-19% - 40%* AFCAPS/ TexCAPS [11] 6.605 pazienti senza cardiopatia manifesta e c-LDL nella norma o moderatamente elevato 5,2 anni Lovastatina 20-40 mg/die Primo evento cardiovascolare (IMA fatale e non, angina instabile, morte cardiaca improvvisa) -37% FATS [17] 120 pazienti con livelli elevati di apolipoproteina A e coronaropatia manifesta all’angiografia 2,5 anni Lovastatina 20 mg/die e colestipolo 30 mg/die Progressione delle stenosi prossimali: riduzione di 0,7 mm versus aumento di 2,1 mm nel gruppo di controllo - 72% MARS [16] 270 pazienti con coronaropatia manifesta all’angiografia e c-TOT 190-295 mg/dl 2 anni Lovastatina 40 mg/die e dieta ipolipidica Progressione delle stenosi gravi: riduzione del 4,1% del diametro versus aumento dello 0,9% nel gruppo di controllo (p<0,005) CCAIT [15] 331 pazienti con coronaropatia diffusa manifesta all’angiografia e c-TOT 220-300mg/dl 2 anni Lovastatina 20-80 mg/die e dieta ipolipidica Progressione delle stenosi: 33% vs 50% placebo (p=0,003) Regressione delle stenosi: 10% vs 7% placebo (NS) Nuove stenosi: 16% vs 32% placebo (p=0,001) - 25% ACAPS [18] 919 pazienti con aterosclerosi carotidea asintomatica, ma evidente all’angiografia e c-LDL lievemente aumentato 3 anni Lovastatina 20-40 mg/die +/- warfarin Spessore massimo tonache intima e media: riduzione con lovastatina, aumento con placebo - 64% Tabella I Caratteristiche e risultati dei principali trial clinici condotti con lovastatina *Stima basata sul miglioramento del quadro lipidico plasmatico L. Pradelli, O. Zaniolo 145© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2006; 7(3) prevenzione primaria e secondaria condotti con lovastatina. Per quanto riguarda la sicurezza d’impiego, i dati raccolti sui più di 10.000 pazienti trattati nei trial e durante i vent’anni di esperienza post- marketing forniscono un quadro piuttosto ras- sicurante. L’evento clinico avverso più temuto con l’utilizzo di tutte le statine, la rabdomiolisi, si è manifestata con frequenza simile a quella registrata nei pazienti dei gruppi di controllo. Forme meno gravi di miopatia si sono verificate con frequenza superiore a quella del gruppo di controllo solo ai dosaggi più alti. L’aumento delle transaminasi sieriche (ALT/AST), altra possibile conseguenza della terapia con stati- ne, si è manifestata con frequenza superiore al placebo sia nello studio EXCEL sia nello studio AFCAPS/TexCAPS, i due trial con la maggior numerosità campionaria condotti su lovastatina. Nei pazienti trattati con 20 mg/die, tuttavia, la frequenza di pazienti con alterazioni di ALT e AST è risultata pari allo 0,1% e sovrapponibile a quella osservata con placebo [11,19]. Nelle Tabelle II e III sono riassunti i dati di tollerabilità e sicurezza degli studi EXCEL e AFCAPS/TexCAPS. La tollerabilità è gene- ralmente risultata buona, anche nelle terapie a lungo termine: nell’AFCAPS/TexCAPS, con follow-up medio di 5,2 anni, il 13,6% degli oltre 3.000 pazienti trattati con lovastatina ha interrotto il trattamento per eventi avversi, una frequenza pressoché identica a quella del gruppo placebo (13,8%). La tollerabilità delle statine, soprattutto quando impiegate in prevenzione primaria, e dunque in soggetti che non hanno sintomi e necessitano di motivazioni forti per se- guire un regime terapeutico, è un determinante fondamentale della compliance e ancor più della persistenza in terapia, a loro volta fattori chiave per garantire le migliori possibilità di successo della prevenzione cardiovascolare. Purtroppo, dai dati post-marketing di persistenza in terapia raccolti nelle ultime due decadi emerge un qua- dro non molto incoraggiante, che indica come la tollerabilità non sia l’unica condizione ne- cessaria a garantire l’aderenza a lungo termine al trattamento, e forse nemmeno la principale. Le stime delle percentuali di pazienti che con- tinuano a seguire una terapia con statine dopo qualche anno dalla prima prescrizione sono variabili, ma in generale non superano valori del 30-40% [20,21]. Questo viene attualmente considerato il principale limite al successo clinico, ma anche economico, delle terapie di prevenzione cardiovascolare farmacologica con statine, lovastatina inclusa. pRofILo fARmACoEConomICo Costo della malattia cardiovascolare I costi della malattia cardiovascolare com- prendono i costi della prevenzione, legati so- prattutto all’assistenza medica e al trattamento farmacologico dei soggetti asintomatici e dei cardiopatici, e i costi di gestione dell’evento. Fra di essi, i costi diretti sono i più consistenti e sono EXCEL Placebo (N=1.663) Lovastatina 20 mg uid (N=1.642) Lovastatina 40 mg uid (N=1.645) Lovastatina 20 mg bid (N=1.646) Lovastatina 40 mg bid (N=1.649) Sicurezza epatica e muscolare ALT/AST > 3 ULN 0,1% 0,1% 0,9% 0,9% 1,5% Mialgia e CPK > 10 ULN 0,0% 0,0% 0,1% 0,0% 0,2% Mialgia senza aumento della CPK 5,9% 6,2% 5,7% 5,5% 5,8% Aumento della CPK 28,9% 28,8% 29,8% 31,9% 34,7% Altri eventi clinici avversi Stipsi 4,7% 4,4% 6,2% 7,7% 5,9% Palpitazioni 2,3% 1,5% 2,8% 2,1% 1,2% Distorsioni/stiramenti 1,2% 0,8% 0,4% 0,5% 0,6% Odontalgia 0,4% 0,7% 0,4% 0,3% 1,2% Infarto miocardico 1,1% 0,9% 0,2% 0,9% 0,9% Disturbi del sonno 0,7% 0,2% 1,1% 0,9% 0,7% Infiammazioni oculari 0,5% 1,0% 1,1% 0,1% 0,3% Tabella II Tollerabilità di lovastatina: studio EXCEL [19] ALT/AST=transaminasi sieriche; CPK=creatinfosfochinasi plasmatica; ULN=limite superiore dell’intervallo di normalità (Upper Limit of Normality) AFCAPS/TexCAPS: Sicurezza epatica e muscolare Placebo (N=3.248) Lovastatina 20-40 mg uid (N=3.242) ALT/AST > 3 ULN 0,3% 0,6% CPK > 10 ULN 0,6% 0,6% Mialgia che ha portato a interruzione del trattamento 0,3% 0,3% Tabella III Tollerabilità di lovastatina: studio AFCAPS/TexCAPS [11] Il valore clinico ed economico della lovastatina nella prevenzione cardiovascolare primaria 146 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2006; 7(3) dovuti principalmente ai ricoveri, alla riabilita- zione post-evento, al trattamento farmacologico e all’assistenza medica e specialistica. I costi indiretti sono costituiti principalmente dalla perdita di produttività (giorni di lavoro persi a causa dell’evento e cosiddetto lucro cessante in caso di decesso) e dall’assistenza informale (cure prestate gratuitamente da familiari e vo- lontari). Infine, la malattia cardiovascolare ha un forte impatto sulla qualità di vita del paziente e del suo nucleo familiare, determinando im- portanti costi intangibili; tuttavia la particolare natura di questo tipo di conseguenze ne rende complessa la monetizzazione e, di conseguenza, l’inserimento nelle analisi di costo. Una stima condotta da Leal e colleghi e pubblicata sull’European Heart Journal ha quantificato in 169 miliardi di euro la somma complessivamente spesa per malattie cardiova- scolari dai 25 stati membri dell’Unione Europea (UE); questa somma rappresenta la porzione più ampia della spesa sanitaria totale. Il 62% di tale cifra è stata attribuita a costi diretti sanitari, fra cui l’assistenza di base e speciali- stica, il trattamento farmacologico, i ricoveri, i servizi di day-hospital e di pronto soccorso. La perdita di produttività dovuta alla morbilità cardiovascolare e alla morte prematura (costi indiretti) costituisce circa il 21% del costo totale di malattia: nel 2003 si sono persi circa 268,5 milioni di giornate di lavoro a causa di patologie cardiovascolari [22]. Gli autori dell’analisi hanno inoltre monetiz- zato, applicando il criterio della costo-opportu- nità, i costi legati all’assistenza informale: quasi tre milioni di malati hanno ricevuto nell’anno considerato 2,95 miliardi di ore di assistenza da persone non stipendiate, per un costo com- plessivo di 29 miliardi di euro, cioè il 17% del costo totale. Da questa stima emerge che l’assistenza ospedaliera rappresenta circa il 59% delle risor- se sanitarie dirette, mentre l’assistenza esterna poco meno del 14% e quella farmaceutica poco più del 27% (Tabella IV e V). Il costo diretto sanitario pro capite medio delle malattie cardiovascolari nei paesi della UE è stato stimato in 230 euro/anno, pari al 12% della spesa sanitaria totale (Tabella V). Tale quota varia da un minimo del 2% di Malta ad Costo di Malattia delle malattie cardiovascolari (2003) Costi diretti sanitari Assistenza informale Perdita produttività Totale Milioni di euro % Milioni di euro % Milioni di euro % Milioni di euro % UE-25 104.556 61,96% 29.050 17,21% 35.152 20,83% 168.757 100% Germania 34.909 64,91% 8.533 15,87% 10.340 19,23% 53.783 100% Francia 12.616 66,49% 3.420 18,03% 2.937 15,48% 18.973 100% Regno Unito 20.871 57,10% 6.850 18,74% 8.830 24,16% 36.550 100% ITALIA 11.692 69,40% 2.881 17,10% 2.275 13,50% 16.848 100% Spagna 4.016 57,40% 1.179 16,85% 1.802 25,75% 6.997 100% Olanda 4.208 62,37% 1.120 16,60% 1.419 21,03% 6.747 100% Grecia 1.541 64,97% 306 12,90% 526 22,18% 2.372 100% Portogallo 969 54,99% 392 22,25% 400 22,70% 1.762 100% Belgio 2.060 61,11% 585 17,35% 725 21,51% 3.371 100% Svezia 2.842 57,82% 902 18,35% 1.172 23,85% 4.915 100% Austria 1.989 63,10% 579 18,37% 584 18,53% 3.152 100% Danimarca 1.160 52,49% 361 16,33% 689 31,18% 2.210 100% Finlandia 1.223 47,48% 743 28,84% 610 23,68% 2.576 100% Irlanda 429 49,54% 112 12,93% 325 37,53% 866 100% Lussemburgo 115 61,50% 34 18,18% 38 20,32% 187 100% Polonia 1.764 46,63% 537 14,20% 1.482 39,18% 3.783 100% Rep. Ceca 847 61,47% 176 12,77% 354 25,69% 1.378 100% Ungheria 530 57,11% 156 16,81% 241 25,97% 928 100% Slovacchia 279 64,88% 40 9,30% 112 26,05% 430 100% Lituania 150 58,82% 39 15,29% 65 25,49% 255 100% Lettonia 55 39,86% 19 13,77% 64 46,38% 138 100% Slovenia 159 58,46% 49 18,01% 64 23,53% 272 100% Estonia 74 51,75% 21 14,69% 48 33,57% 143 100% Cipro 48 45,71% 13 12,38% 44 41,90% 105 100% Malta 9 56,25% 2 12,50% 4,6 28,75% 16 100% Tabella IV Costo di malattia delle malattie cardiovascolari (secondo ICD-10) e sue componenti principali nei 25 Paesi della UE (modificata da [22]) L. Pradelli, O. Zaniolo 147© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2006; 7(3) un massimo del 17,1% del Regno Unito; l’ele- vata variabilità permane anche dopo correzione secondo il potere di acquisto dei vari Paesi. Queste differenze sono dovute a un insieme di fattori strutturali, quali la prevalenza delle patologie e le modalità di gestione dell’assi- stenza sanitaria. Le malattie coronariche e cerebrovascolari sono responsabili di circa il 47% del costo complessivo sostenuto in Italia per patologie cardiovascolari che, secondo la stima condotta da Leal e colleghi, corrisponde a 16.848 milioni di euro. Dalle Tabelle IV e V traspare un’elevata variabilità dell’organizzazione dell’assistenza sanitaria nei 25 Paesi della UE: ad esempio l’Italia spende meno della media in assistenza ospedaliera e in assistenza domiciliare e più della media in assistenza farmaceutica. Considerate le evidenze scientifiche sul- l’efficacia di alcuni trattamenti farmacologici, in particolare delle statine, nella prevenzione di eventi cardiovascolari, appare chiaro che la spesa sostenuta per l’acquisto di farmaci car- diovascolari dovrebbe correlare inversamente, compatibilmente con le differenze strutturali dei vari Paesi, con la spesa totale attraverso la riduzione dei ricoveri ospedalieri, dell’as- sistenza domiciliare e dei costi indiretti. Nel nostro Paese, la quota percentuale dovuta ai costi farmaceutici è lievemente superiore al valore medio della UE, mentre la quota dovuta alla perdita di produttività è sensibilmente inferiore; il costo complessivo stimato da Leal risulta nettamente inferiore rispetto a quello dei Paesi con i quali ci possiamo confrontare direttamente (Francia e Regno Unito per quanto riguarda il numero di abitanti e l’aspettativa di vita), lasciando supporre che il nostro sistema sanitario abbia investito nella prevenzione farmacologica delle malattie cardiovascolari in misura maggiore rispetto ad altri paesi e che ciò abbia permesso di limitare i costi correlati a eventi acuti [22]. È impossibile determinare con precisione in che misura tali costi siano attribuibili ad Costo Diretto Sanitario Medio pro capite (euro 2003) Ripartizione % delle componenti del Costo Diretto Sanitario Costo grezzo Corretto per potere d’acquisto % sulla spesa sanitaria totale Assistenza domiciliare Assistenza ospedaliera Assistenza farmaceutica UE-25 230 230 12,0% 13,67% 59,15% 27,18% Germania 423 379 15,0% 21,69% 53,18% 25,13% Francia 212 198 8,4% 13,78% 53,43% 32,79% Regno Unito 352 342 17,1% 5,59% 76,57% 17,85% ITALIA 204 206 10,6% 7,30% 54,22% 38,48% Spagna 97 111 7,1% 15,61% 45,29% 39,09% Olanda 260 240 10,2% 7,18% 70,08% 22,74% Grecia 140 174 10,6% 2,08% 45,94% 51,91% Portogallo 93 119 8,0% 4,33% 43,55% 52,22% Belgio 199 194 8,5% 10,87% 55,34% 33,79% Svezia 318 261 11,6% 23,26% 64,18% 12,56% Austria 247 231 11,4% 7,24% 63,85% 28,96% Danimarca 215 162 7,0% 7,41% 68,79% 23,71% Finlandia 235 208 11,8% 3,27% 61,90% 34,83% Irlanda 108 91 4,4% 13,75% 70,63% 15,85% Lussemburgo 255 220 7,7% 6,09% 60,87% 32,17% Polonia 46 100 15,6% 24,26% 64,91% 10,88% Rep. Ceca 83 159 14,3% 11,33% 52,89% 35,77% Ungheria 52 96 9,3% 13,40% 37,74% 48,87% Slovacchia 52 107 17,0% 30,47% 35,13% 34,05% Lituania 43 90 16,2% 9,33% 56,67% 34,67% Lettonia 24 51 11,5% 14,55% 72,73% 14,55% Slovenia 80 113 7,9% 7,55% 54,72% 37,11% Estonia 55 96 16,8% 18,92% 50,00% 32,43% Cipro 67 74 6,7% 8,33% 43,75% 45,83% Malta 22 38 2,0% 11,11% 36,67% 44,44% Tabella V Costo diretto sanitario medio pro capite delle malattie cardiovascolari e ripartizione percentuale delle sue componenti principali (modificata da [22]) Il valore clinico ed economico della lovastatina nella prevenzione cardiovascolare primaria 148 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2006; 7(3) ognuno dei fattori di rischio cardiovascolare precedentemente elencati. Al fine di stimare, sebbene molto approssimativamente, la quota di costi imputabile all’eccesso di colesterolo totale della popolazione italiana, ne abbiamo inserito i valori medi attuali e quelli “ideali” (180 mg/dl) nel software della carta del rischio, ottenendo che la normalizzazione della colesterolemia ridurrebbe del 14% negli uomini e del 10% nelle donne il rischio evento cardiovascolare, e quindi il costo totale di gestione di tali eventi. Spesa farmaceutica Nel 2003, secondo i dati OsMed [23], la spesa farmaceutica lorda a carico del SSN per il trattamento dei disturbi cardiovascolari è stata di 4.195 milioni di euro; 774 milioni di euro, circa il 18,4% del totale, sono stati spesi per il trattamento ipocolesterolemizzante a base di statine. Un’interessante indagine condotta dal- l’Istituto Superiore di Sanità, con l’obiettivo di valutare in che misura la terapia con statine sia impiegata in modo appropriato, ha analizzato i dati raccolti sul campione di popolazione del- l’Osservatorio Epidemiologico Cardiovascolare (OEC) costituito da 4.900 uomini e 4.800 donne di età compresa tra 35 e 74 anni [24]. Applicando i criteri per la rimborsabilità delle statine stabiliti dalla nota 13, sono stati innanzitutto individuati i pazienti che riportava- no un precedente evento cardiovascolare (prima condizione indicata dalla nota 13) e ne è stata calcolata la quota in trattamento continuativo con statine. La procedura è stata poi ripetuta sui soggetti liberi da precedenti eventi ma con c-LDL ≥160 mg/dl e familiarità per ipercoleste- rolemia (seconda condizione indicata dalla nota 13). Infine è stata applicata la carta del rischio ai pazienti rimanenti, ricavando la numerosità dei soggetti con rischio ≥20 % (terza condi- zione indicata dalla nota 13) per poi calcolare la relativa percentuale di pazienti trattati con statine (Tabella VI). La Tabella VI evidenzia un utilizzo delle statine estremamente limitato sia in prevenzione secondaria che in primaria. Per quanto riguarda il gruppo di persone con rischio assoluto ≥20% emerge un netto divario fra la persistenza in terapia delle donne e degli uomini, parzialmente dovuta alla maggior presenza di pazienti giovani tra i soggetti di sesso maschile in questa fascia di rischio. Costo della prevenzione con statine Il concetto di prevenzione cardiovascolare deve essere necessariamente distinto in due orientamenti differenti: la strategia di popola- zione e la strategia individuale. La strategia individuale mira ad identificare, mediante l’uso di indagini anamnestiche, clini- che e biochimiche, i soggetti che all’interno di una popolazione corrono un rischio particolar- mente alto di cardiopatia ischemica. La strategia di popolazione si basa invece sul fatto che la maggior parte dei casi di cardiopatia ischemica è dovuta all’esposizione di numerosi soggetti a fattori di rischio moderatamente elevati e mira quindi alla riduzione su larga scala di tali fattori. Tale intervento può indurre un effetto di notevole proporzioni a livello collettivo, in termini ad esempio di vite salvate, ma il rischio di cardiopatia ischemica per l’individuo preso singolarmente si riduce solo in misura minima. Il significato di tutto ciò è che, specialmente se si tratta di abitudini o fattori di rischio diffusi, il guadagno totalizzato dalla popolazione va ben oltre quello realizzato dalla singola persona. Questo fenomeno è noto come “paradosso della prevenzione”. Uomini Donne Totale Soggetti esaminati 4.908 4.800 9.708 Soggetti con precedente infarto Soggetti con precedente infarto sotto trattamento con statine 88 23,9% 21 19,0% 109 23,0% Sogg con c-LDL≥160 mg/dl e familiarità di ipercolesterolemia Sogg con c-LDL≥160 mg/dl e familiarità di ipercolesterolemia sotto trattamento con statine 255 8,6% 340 13,2% 595 11,2% Soggetti con rischio CVD ≥20% Soggetti con rischio CVD ≥20% sotto trattamento con statine 203 18,2% 70 91,4% 273 37,0% Tabella VI Stima della prevalenza dei pazienti OEC trattati continuativamente con statine secondo le condizioni di rischio cardiovascolare (CVD) codificate dalla nota 13 (modificata da [24]) M or ta lit à co ro na ri ca /1 .0 00 /6 an ni 0 5 10 15 20 25 150 4% 190 8% 17% 230 22% 19% 270 13% 9% 300 8% Distribuzione della popolazione nei vari livelli di colesterolemia Eventi coronarici letali Colesterolemia (mg/dl) % Tasso di mortalità coronarica Figura 2 Tasso di mortalità e percentuale di eventi coronarici letali in relazione ai diversi livelli di colesterolemia nello studio Whitehall [14] L. Pradelli, O. Zaniolo 149© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2006; 7(3) La Figura 2, che correla il rischio di morta- lità coronarica e la percentuale di eventi letali attribuibili a vari livelli di colesterolemia della popolazione di 18.000 uomini americani par- tecipanti al WHITEHALL Study [25], illustra graficamente tale concetto. Come si evince dal grafico, una larga percentuale di eventi (≅70%) si verifica in per- sone con livelli medi di colesterolemia (valori compresi fra 170 e 250 mg/dl) che sarebbero ignorati da approcci di tipo individuale mirati solo ai soggetti ad alto rischio. Altri studi hanno confermato questi dati; ad esempio in uno studio retrospettivo condotto su uomini e donne (N=183) di giovane età (inferio- re rispettivamente a 55 e ai 65 anni) ricoverati in unità coronarica per infarto miocardico si è osservato che solo il 14% dei pazienti avevano livelli di c-LDL elevati (>160 mg/dl) (Figura 3) [26]. Le due strategie, di popolazione e indivi- duale, non si escludono a vicenda, bensì sono complementari e l’uso corretto dell’una può migliorare l’efficacia dell’altra. Ad esempio il fumo di sigaretta, la sedentarietà, il sovrappeso sono fattori comuni di rischio per i quali un in- tervento educativo di massa è essenziale. D’altro canto, i soggetti con rischio particolarmente alto richiedono una terapia individuale e aggressiva, mentre per pazienti con un livello medio di co- lesterolemia il trattamento ipolipemizzante ha come obiettivo una riduzione del 20-30% del livello di c-LDL per raggiungere il target. La variabilità interindividuale della risposta alle statine e l’assenza di trial comparativi su end-point forti rende molto complessa la loro classificazione in termini di efficacia; tuttavia alcuni studi hanno determinato mediante con- fronto indiretto un’equivalenza terapeutica media, in termini di riduzione percentuale di c-LDL, tra le varie molecole nei livelli-dose usati nella pratica clinica [27-31]. Tra le statine disponibili in Italia, riportiamo in Tabella VII le formulazioni che indicativa- mente riducono il livello di c-LDL del 20-30% circa e il relativo costo giornaliero calcolato in base al prezzo al pubblico, mentre in Tabella VIII valorizziamo gli schemi posologici neces- sari per riduzioni del livello di c-LDL superiori al 30%. In presenza di più confezioni con un diverso numero di compresse al loro interno, sono state selezionate per il calcolo le confe- zioni con minor costo/compressa. I valori riportati nelle Tabelle VII e VIII sono medi e, pertanto, validi a livello di popo- lazione; a livello individuale, invece, non sono stati identificati parametri in grado di stabilire a priori quale sia la molecola con il miglior rapporto tra efficacia e tollerabilità. Ne consegue che per il singolo paziente è pressoché indifferente cominciare la terapia con un farmaco oppure con un altro, vista l’equiva- lenza delle probabilità di successo a priori. Assumendo la prospettiva della collettività, come rimarcato anche dagli esperti del NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence), sarebbe invece razionale orientare 29% 39% 17% 14% 0% 5% 10% 15% 20% 25% 30% 35% 40% 45%  100 101-130 131-159  160 % gi ov an io sp ed al iz za ti c-LDL (mg/dl) Figura 3 Distribuzione per livelli c-LDL di pazienti giovani ospedalizzati per infarto del miocardio [26] Principio attivo Dose/die Range di riduzione % c-LDL Costo giornaliero al pubblico Fluvastatina 40 mg 25-27% 0,87 euro Lovastatina 20 mg 27-29% 0,81 euro Pravastatina 20 mg 24-27% 1,27 euro Simvastatina 20 mg 30-35% 1,24 euro Atorvastatina* 10 mg 34-39% 1,04 euro Rosuvastatina* 5 mg 38-39% 0,89 euro Tabella VII Costo-terapia delle statine impiegate per ottenere un range di riduzione del livello c-LDL del 20-30% circa (prezzi al pubblico in base a GU n.156 del 7.7.2006- suppl. ordinario n.161) [27-31] * Per la valorizzazione è stato considerato il dosaggio più basso disponibile Tabella VIII Costo di terapia delle statine impiegate per riduzioni del livello c-LDL superiori al 30% (prezzi al pubblico in base a GU n.156 del 7.7.2006-suppl. ordinario n.161) [27-31] * Molecola utilizzabile fino a un dosaggio di 80 mg/die; per ogni raddoppio della dose è stimata una ulteriore diminuzione del livello c-LDL del 6% # Molecola utilizzabile fino al dosaggio di 40 mg/die; per ogni raddoppio della dose è stimata una ulteriore diminuzione del livello c-LDL del 6% ++ Prezzo riferito a due compresse/die da 20 mg Principio attivo Dose/die Range di riduzione % c-LDL Costo giornaliero al pubblico Atorvastatina* 10 mg 34-39% 1,04 euro 20 mg 41-45% 1,64 euro Fluvastatina 80 mg 33-35% 1,07 euro Lovastatina* 40 mg 32-37% 1,62 euro++ Pravastatina* 40 mg 30-34% 2,46 euro Rosuvastatina# 5 mg 38-39% 0,89 euro 10 mg 44-46% 1,03 euro Simvastatina* 40 mg 37-41% 1,75 euro Il valore clinico ed economico della lovastatina nella prevenzione cardiovascolare primaria 150 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2006; 7(3) la scelta della strategia terapeutica adottando il principio di convenienza: la scelta di iniziare con un farmaco a basso costo d’acquisizione permette di contenere l’investimento iniziale e di limitare gli sprechi dovuti a interruzione del trattamento o switch a un altra statina [32]. Lovastatina rappresenta la molecola, tra quelle rimborsate dal SSN, col minor costo giornaliero in grado di indurre una riduzione di c-LDL del 20-30%; ciò rende questa molecola una valida opzione per il trattamento di prima linea nei soggetti con livelli medi di coleste- rolemia, una popolazione su cui inoltre è stata dimostrata l’efficacia in studi con endpoint forti, quali morbilità e mortalità cardiovascolari. Sulla base della riduzione del rischio di evento cardiovascolare indotta dal trattamento con lovastatina è possibile calcolare il numero di pazienti che è necessario trattare con tale farmaco (NNT) per evitare un evento, e i relativi costi farmaceutici. Secondo i dati di efficacia riportati dallo stu- dio AFCAPS/TexCAPS, l’NNT per la preven- zione di un primo evento coronarico maggiore in 5,2 anni in soggetti con rischio assoluto del 10% circa in 10 anni è pari a 49,2 pazienti. Il costo di lovastatina per evento evitato, calcolato in base allo schema posologico adot- tato nel trial (primi tre mesi di trattamento 20 mg/die con successivo passaggio del 50% dei pazienti a 40 mg/die per non raggiungimento del target) equivale a circa 76.000 euro. Secondo il tariffario DRG, sulla base del quale il SSN rimborsa le spese di ospedalizza- zione a ospedali e istituti convenzionati, il rico- vero per infarto del miocardio non complicato costa al sistema sanitario circa 3.650 euro; con la comparsa di complicanze tale tariffa aumenta notevolmente, fino a superare i 20.000 euro in caso, ad esempio, di interventi chirurgici di rivascolarizzazione cardiaca. Sebbene per realizzare un’accurata ana- lisi di costo/efficacia sia necessario tenere in considerazione tutte le variabili pertinenti e svolgere un attento adattamento dei risultati sperimentali al contesto reale, confrontando semplicisticamente il costo farmaceutico per evento prevenuto e il costo del ricovero emerge che il consumo di risorse sanitarie legate all’im- piego di lovastatina, e più in generale di tutte le statine, è solo in minima parte bilanciato dai costi di ospedalizzazione risparmiati. Questa strategia sarebbe antieconomica per il Sistema Sanitario che è pertanto costretto a definire un valore soglia di rischio oltre il quale rimborsa- re il farmaco. La convenienza del trattamento con statine aumenta infatti all’aumentare del rischio. Ad esempio, il numero di pazienti con livello di rischio del 30% (anziché del 10% come nell’esempio precedente) che è necessa- rio trattare per 5,2 anni per evitare un evento passa da 49,2 a 17,48 pazienti, per un costo di terapia con lovastatina pari a circa 27.000 euro, assumendo, conservativamente, che la riduzione del 37% (AFCAPS/TexCAPS) del rischio sia indipendente dal suo valore assoluto. A questo livello di rischio il costo farmaco- logico per evento evitato non si discosta molto da alcune tariffe DRG rimborsate dal SSN per eventi cardiovascolari acuti ed è ragionevole supporre che se si considerasse il costo comples- sivo di un evento, compresi ad esempio i costi legati all’assistenza medica e domiciliare, alle terapie di riabilitazione e alla perdita di giorni di lavoro, l’investimento economico richiesto dalla terapia con statine risulterebbe ampiamente bilanciato dai risparmi indotti dalla preven- zione, costituendo un risparmio per il Sistema Sanitario oltre che, naturalmente, un beneficio clinico e di qualità di vita per il paziente. Sotto il livello soglia di rischio (attualmente pari al 20%) il farmaco è a carico del paziente; d’altro canto, come evidenziato in precedenza, dal punto di vista numerico gran parte degli eventi cardiovascolari avvengono in soggetti a rischio non elevato. Per i soggetti che potrebbero trarre beneficio dalla terapia con statine, ma che non soddisfano i requisiti per la rimborsabilità, la valutazione di convenienza diventa altamente soggettiva e dipende dalla “willingness to pay” del singolo paziente per tale beneficio. Questa disponibilità a pagare a sua volta è influenzata dalla personalità del soggetto, dallo status so- cio-economico, dal background culturale e dal livello di consapevolezza di rischi, benefici e costi delle alternative disponibili, compresa la rinuncia al trattamento. È qui che il medico, in particolare quello di medicina generale, può e deve svolgere un ruolo cruciale di guida e so- stegno alla decisione di intraprendere o meno la terapia preventiva. Analisi farmacoeconomiche più comples- se hanno confermato la costo/efficacia degli inibitori della HMG-CoA reduttasi utilizzati in prevenzione primaria in soggetti a rischio cardiovascolare aumentato. Hay e Sterling hanno dimostrato, sulla base dei risultati di un modello economico, che negli USA lovastatina è costo/efficace nella prevenzione cardiovascolare in pazienti di età compresa fra 45 e 74 anni, senza malattia CV manifesta, ma con basso livello di c-HDL, e che è più conveniente dei fibrati, per quanto anche gemfibrozil sia risultato costo/efficace. La definizione di trattamento costo/efficace, in questo come in altri studi, è basata sul riscontro di un costo per QALY (anno di vita guadagna- to, ponderato per la qualità di vita) inferiore a 50.000 dollari, valore assunto come soglia mas- sima della disponibilità a pagare della società per i benefici sanitari. In tutti i casi analizzati il costo/QALY è risultato inferiore nei pazienti di sesso maschile e nelle classi di età più elevata, confermando la nozione che la convenienza del trattamento con statine aumenta all’aumentare del livello di rischio [33]. L. Pradelli, O. Zaniolo 151© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2006; 7(3) Benner e colleghi hanno utilizzato un mo- dello analitico decisionale per confrontare la costo/efficacia in prevenzione primaria delle principali statine attualmente disponibili sul mercato. I dati di efficacia sono stati estrapolati da due vasti trial: uno di confronto tra rosuvasta- tina e atorvastatina e l’altro tra rosuvastatina, pravastatina e simvastatina. L’efficacia di fluvastatina e di lovastatina è stata stimata mediante il principio dell’equivalenza fra dosi sulla base dei dati presenti in letteratura. Nel modello teorico, una coorte ipotetica di pazienti con c-LDL compreso fra 160 mg/dl e 250 mg/dl cominciava la terapia con una delle statine alla starting-dose raccomandata e ogni paziente, a seconda del raggiungimento o meno del target stabilito dal NCEP-ATP II (National Cholesterol Education Program-Second Adult Treatment Panel), manteneva la stessa dose o aumentava il dosaggio assunto (secondo lo schema adot- tato nei due trial di riferimento). Nei casi in cui l’obiettivo terapeutico non veniva raggiunto nemmeno alla massima dose raccomandata, il paziente proseguiva comunque il follow-up con la terapia di mantenimento a tale dose. Per ogni principio attivo la costo/efficacia incrementale è stata calcolata rispetto all’alter- nativa immediatamente meno costosa. Tabella IX Costo/efficacia di lovastatina e di altre terapie ipolipemizzanti: riassunto degli studi CVD=malattia cardiovascolare; NCEP-ATP II=National Cholesterol Education Program-Second Adult Treatment Panel; ICER=rapporto costo/efficacia incrementale; QALYs=anni di vita guadagnati ponderati per la qualità di vita; RCTs=trial clinici randomizzati, CAD=coronaropatia Hay JW, 2005 [33] Benner et al. [34] Russell et al. [35] Brandle et al. [36] Obiettivo Confrontare costo/efficacia di gemfibrozil, fenofibrato e lovastatina in prevenzione primaria di CVD Confrontare costo/efficacia di atorvastatina, fluvastatina, lovastatina (generico), pravastatina, rosuvastatina e simvastatina in prevenzione primaria di CVD Valutare costo/efficacia di atorvastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, lovastatina e no trattamento in prevenzione primaria e secondaria di CAD Valutare costo incrementale di atorvastatina, simvastatina, lovastatina, fluvastatina e pravastatina per paziente, in prevenzione primaria di eventi coronarici maggiori Soggetti Pazienti con età compresa fra 45 e 74 anni e bassi livelli di c-HDL Pazienti con livello c-LDL ≥160 mg/dl e <250 mg/dl Pazienti a rischio di CAD o con evento coronarico pregresso valutati secondo l’equazione di Framingham Pazienti con diabete e c-LDL ≥ 100 mg/dl Metodo Modello analitico decisionale Fonte dati di efficacia: letteratura Costi: USA Prospettiva: collettività Orizzonte temporale: durata della vita ­ ­ ­ ­ ­ Modello analitico decisionale Fonte dati di efficacia: RCTs Costi: USA Prospettiva: terzo pagante (es. assicurazione sanitaria) Orizzonte temporale: 1 e 3 anni ­ ­ ­ ­ ­ Modello di Markov Fonte dati di efficacia: RCTs Costi: Canada Prospettiva: Sistema Sanitario Orizzonte temporale: 1 anno ­ ­ ­ ­ ­ Analisi dei costi Fonte dati di efficacia: RCTs e linee guida Costi: USA Prospettiva: sistema sanitario Orizzonte temporale: 1 anno ­ ­ ­ ­ ­ Costi considerati Costi sanitari diretti: farmaci eventi avversi visite mediche ospedalizzazioni ­ ­ ­ ­ Costi sanitari diretti: farmaci assistenza medica esami di laboratorio ­ ­ ­ Costi sanitari diretti: farmaci visite mediche costo dell’evento acuto e di follow-up ­ ­ ­ Costi sanitari diretti farmaci esami di laboratorio effetti collaterali dei farmaci costo trattamento evento acuto ­ ­ ­ ­ Misure di efficacia QALYs Riduzione % di c-LDL basale Aumento % di c-HDL basale % pazienti che raggiungono i livelli di c-LDL stabiliti dal NCEP-ATP II ­ ­ ­ Anni di vita guadagnati Riduzione del livello c-LDL Eventi coronarici prevenuti in seguito alla riduzione di c-LDL ­ ­ Risultati principali Gemfibrozil più costo/ efficace di fenofibrato in tutti i pazienti Lovastatina più costo/ efficace di gemfibrozil per gli uomini, eccetto all’età di 45 anni, e per le donne in tutte le classi di età e più costo/efficace di fenofibrato in tutti i pazienti ­ ­ Rosuvastatina domina atorvastatina, pravastatina, simvastatina Lovastatina generico domina fluvastatina ICER rosuvastatina vs lovastatina: $ 8 per riduzione di 1% di c-LDL $ 41 per aumento di 1% di c-HDL $ 436 per paziente che raggiunge il livello di c-LDL del NCEP-ATP II ­ ­ ­ ­ ­ ­ Costo /anno di vita guadagnato < 50.000 dollari canadesi per uomini con più di 45 anni e con c-LDL >160 mg/dl e per donne a rischio elevato ICER vs no trattamento minimo per atorvastatina e massimo per pravastatina ­ ­ Costo incrementale annuale/ pazienti vs no trattamento: c-LDL basale 100-129 mg/dl: atorvastatina $ 780, simvastatina $ 850, lovastatina $ 530, fluvastatina $ 480, pravastatina $ 950 c-LDL basale ≥130: da $ 590 a $ 1.920 a seconda del livello basale e della statina utilizzata ­ ­ ­ ­ ­ ­ ­ ­ Il valore clinico ed economico della lovastatina nella prevenzione cardiovascolare primaria 152 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2006; 7(3) La riduzione media del c-LDL è risultata pari al 46%, al 38% e al 37% rispettivamente per rosuvastatina, atorvastatina e simvastatina; pra- vastatina, lovastatina e fluvastatina hanno mo- strato una riduzione del 30%. Il costo di terapia per il primo anno è risultato di 1.208 dollari per lovastatina, di 1.242 dollari per fluvastatina, di 1.326 dollari per rosuvastatina, di 1.401 dollari per atorvastatina, di 1.778 dollari per pravasta- tina e di 1.955 dollari per simvastatina. Dal con- fronto rosuvastatina e lovastatina sono risultate le strategie più costo/efficaci: lovastatina domina fluvastatina, mentre rosuvastatina domina le restanti molecole. Il costo per unità di beneficio aggiuntiva (o ICER – rapporto di costo/efficacia incrementale) di rosuvastatina vs. lovastatina per il primo anno di trattamento è risultato di 8 dollari per ulteriore riduzione dell’1% di c- LDL, 41 dollari per ulteriore aumento dell’1% di c-HDL e 436 dollari per ulteriore paziente che raggiunge il target ATP II [34]. Anche Russel [35] e Brandle [36] hanno confrontato la costo/efficacia delle principali statine in prevenzione primaria. Dal modello di Markov implementato da Russel e colleghi è risultato un costo per anno di vita guadagnato inferiore ai 50.000 dollari canadesi per gli uomini di età superiore ai 45 anni e con c-LDL maggiore di 160 mg/dl e per le donne a rischio elevato, con un rapporto di costo/efficacia incrementale, rispetto al non trat- tamento, minimo per atorvastatina e massimo per pravastatina [35]. Brandle e colleghi hanno calcolato il costo incrementale annuale del trattamento con statine in pazienti diabetici, definito come il costo della terapia farmacologica scorporato del costo degli eventi prevenuti dal trattamento. L’efficacia di ogni statina sul livello di c-LDL è stata stimata in base ai dati disponibili in letteratura; l’ef- fetto di tale riduzione sull’incidenza di eventi in pazienti diabetici è stata calcolata in base ai risultati dell’analisi per sottogruppi dell’Heart Protection Study e il numero di eventi evitati/pa- ziente/anno è stato calcolato mediante confronto con il gruppo placebo. Il costo incrementale è risultato pari a 480 dollari/paziente/anno per fluvastatina, 530 dol- lari per lovastatina, 780 dollari per atorvastatina, 850 dollari per simvastatina e 950 dollari per pravastatina in pazienti con c-LDL compreso fra 100-129 mg/dl; per valori di c-LDL superiori il costo incrementale varia da 590 a 1.920 dollari, a seconda del livello di c-LDL basale e della molecola utilizzata [36]. I risultati di questi studi sono concordi nell’indicare la costo/efficacia di lovastatina e degli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, benché le differenze di contesto geografico e sociale, dei prezzi dei farmaci, delle tariffe ospedaliere e dell’organizzazione sanitaria non permettano la diretta trasposizione di questi dati alla realtà italiana. Riportiamo in Tabella IX caratteristiche e principali risultati degli studi finora descritti. ConCLuSIonI L’impiego delle statine come strategia per la prevenzione cardiovascolare, inizialmente limitato ai pazienti ipercolesterolemici già affetti da patologie cardiovascolari, ha subito dagli anni ’90 a oggi profondi cambiamenti. Alcuni vasti trial clinici hanno infatti dimostrato la loro efficacia nella riduzione di eventi car- diovascolari anche in pazienti senza patologia manifesta, ma con livelli elevati di colesterolo e, più recentemente, anche in soggetti ad elevato rischio cardiovascolare e lipidemia nella norma o solo moderatamente elevata. Questa evoluzione ha modificato profon- damente l’approccio alla terapia con statine, spostando i parametri di prescrizione del far- maco dal singolo fattore al profilo di rischio complessivo. Anche i criteri di rimborsabilità hanno recepito tali innovazioni, stabilendo un valore soglia di rischio assoluto oltre il quale il farmaco è a carico del SSN, indipendentemente dalla colesterolemia presa singolarmente. Anche se mancano le dimostrazioni relative alla realtà italiana, la letteratura internazionale indica in maniera concorde la costo/efficacia delle statine utilizzate in base a questi criteri. Ciononostante, alcune indagini hanno eviden- ziato che la percentuale di pazienti trattati con statine sul complesso dei pazienti che potreb- bero trarne beneficio è ancora piuttosto limitata nel nostro Paese. Il potenziamento dell’utilizzo delle statine appare dunque auspicabile dai punti di vista clinico ed economico, ma richiede alti investimenti in spesa farmaceutica. Allo stato attuale, le evidenze disponibili non dimostrano la superiorità di una molecola sulle altre nel ridurre l’incidenza di eventi co- ronarici o cerebrovascolari; pertanto, sebbene la scelta del farmaco debba essere altamente individualizzata e la dose aggiustata gradual- mente per il raggiungimento del target, nel momento in cui si decide di cominciare la terapia, la scelta di un farmaco a basso costo di acquisto può contribuire a limitare l’impatto della prevenzione cardiovascolare sulla spesa sanitaria e a ridurre lo spreco di risorse collegato all’eventuale abbandono della terapia. Lovastatina, nonostante sia stata la prima statina disponibile in terapia e autorizzata per l’uso umano, è stata introdotta solo recente- mente sul mercato italiano. Il prezzo d’acquisto inferiore a quello dei competitori (a dosaggi equipotenti) e il consolidato profilo di efficacia e di tollerabilità rendono questa molecola una valida alternativa terapeutica a disposizione del medico e un’opportunità di risparmio per il SSN. L. Pradelli, O. Zaniolo 153© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2006; 7(3) BIBLIogRAfIA 1. Distribuzione dei fattori di rischio: Colesterolemia e lipidi. http://www.cuore.iss.it/distribuzione/colesterolemia.asp 2. Relazione sullo stato sanitario del paese 2003-2004 http://www.ministerosalute.it/resources/static/pubblicazioni/ Salute_e_malattia.pdf 3. Mortalità per malattie cardiovascolari. http://www.cuore.iss.it/malattie/mortalita.asp 4. 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