M. Eandi, C. Salvarani 171© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2006; 7(3) RICERCA ORIGINALE (1)Dipartimento di Farmacologia clinica, Università di Torino (2)SC Reumatologia, AO Arcispedale S. Maria Nuova, Reggio Emilia ABSTRACT Psoriatic arthritis is an inflammatory and possibly destructive form of arthritis; left untreated, psoriatic arthritis can be a progressively disabling disease. The arthritic manifestations often include debilitating disease of the hands and feet, as well as painful inflammation of the tendon insertions and arthritis of the spine. The most common treatments prescribed for the psoriatic arthritis are nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), COX-2 inhibitors, corticosteroids and disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs). Due to a recently suggested role of the tumour necrosis factor (TNFα) in the pathogenesis of psoriatic arthritis, new therapies specifically blocking TNFα have been investigated. Aim of the present study is to compare cost/effectiveness (CEA) and cost/utility (CUA) ratios of anti-TNF me- dications currently available on the Italian market: etanercept, infliximab and adalimumab. The evaluation was conducted through the development of a single Markov model. Clinical data were obtained from three Phase III trials attesting the clinical efficacy of the biological therapies. Both cost/effectiveness and cost/utility analy- sis were implemented through the deterministic evaluation and the probabilistic evaluation, in order to assess the convenience for the Italian National Healthcare Service. Adalimumab appears to be cost effective for the treatment of psoriatic arthritis, especially considering the incremental cost/effectiveness ratio (ICER) and the incremental cost/utility ratio (ICUR); the results suggest that ICER and ICUR values of adalimumab over etanercept is definitely lower than the maximum acceptable willingness-to-pay value. Moreover, compared with infliximab, adalimumab is less costly and more effective. Keywords: psoriatic arthritis, adalimumab, etanercept, infliximab, cost/effectiveness, cost/utility, Italian Na- tional Healthcare Service Analisi farmacoeconomiche dei trattamenti biologici per la cura dell’artrite psoriasica Mario Eandi (1), Carlo Salvarani (2) Farmeconomia e percorsi terapeutici 2006; 7(3): 171-186 inibente (es. Interleuchina-4, IL-4 e Interleuchi- na-10, IL-10) il processo stesso [2]. Nell’artrite psoriasica sono stati riscontrati elevati livelli di citochine pro-infiammatorie, e in particolare di TNFα, che gioca un ruolo chiave nel processo infiammatorio a carico sia delle articolazioni che della cute [1,3-5]. All’attivazione dei linfociti T e dei macrofa- gi consegue il rilascio di TNFα che, legandosi ai recettori cellulari di superficie, induce una varietà di processi biologici. L’artrite psoriasica è una patologia infiam- matoria cronica erosiva che, in circa il 40% dei casi, ha un’evoluzione invalidante a causa dello sviluppo di deformità osteo-articolari. Si calcola, infatti, che entro 2 anni dalla diagnosi il 47% dei pazienti mostri danni strutturali rilevabili radiograficamente [6-10]. Il grado di disabilità provocato dall’artrite psoriasica non è inferiore a quello dell’artrite reumatoide, come dimostrato da un recente stu- dio che ha confrontato la disabilità e la qualità INTRODUZIONE L’artrite psoriasica è un’artropatia cronica infiammatoria che si differenzia dall’artrite reumatoide per caratteristiche demografiche dei pazienti, predisposizione genetica, alterazioni istopatologiche, quadri radiografici e decorso clinico [1]. La causa dell’artrite psoriasica rimane sco- nosciuta ma viene considerata una patologia autoimmune caratterizzata da una persistente flogosi sinoviale che danneggia la cartilagine articolare e provoca osteolisi. Un ruolo centrale nella patogenesi dell’artrite psoriasica, come in quella di altre patologie infiammatorie croniche, viene oggi attribuito allo sbilanciamento delle sottopopolazioni di linfociti T ed al conseguente prevalere di citochine pro-infiammatorie. Le ci- tochine modulano la maggior parte dei processi biologici immunitari e infiammatori. Alcune del- le citochine coinvolte nei processi infiammatori hanno azione stimolante (es. Interleuchina-1, IL-1 e Tumor Necrosis Factor α, TNFα), altre Analisi farmacoeconomiche dei trattamenti biologici per la cura dell’artrite psoriasica 172 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2006; 7(3) di vita nelle due malattie, con l’aggravante che la presenza delle lesioni cutanee riduce ulterior- mente e in maniera significativa la qualità di vita dei pazienti con artrite psoriasica [11-13]. La prevalenza e l’incidenza dell’artrite psoriasica sono state stimate in range molto variabili. Tale variabilità può essere attribuita principalmente alle caratteristiche delle popola- zioni studiate. Gli studi epidemiologici condotti sulla popolazione generale sono i più accurati, mentre le valutazioni condotte sui pazienti con psoriasi possono sovrastimare la prevalenza e l’incidenza dell’artrite psoriasica. È noto infatti che l’artrite si manifesta maggiormente nei pa- zienti affetti da psoriasi che nella popolazione generale. La prevalenza dell’artrite psoriasica nella popolazione generale è stata stimata nel range compreso tra lo 0,06% e lo 0,1% [14-17], mentre l’incidenza è stata stimata nel range compreso tra 0,003% e 0,023% [13,18-21]. I farmaci comunemente utilizzati nel trat- tamento dell’artrite psoriasica comprendono gli antiinfiammatori non steroidei (FANS e COXIB), i cortisonici e i farmaci modificanti il decorso della malattia (DMARDs) impiegati anche nell’artrite reumatoide [1,4,9,22-24]. Negli ultimi anni sono state sviluppate terapie mirate a bloccare l’azione pro-infiam- matoria del TNFα [1,3-5,22-33]. Tra queste possono essere ricordati i farmaci “biologici”, quali etanercept, infliximab e adalimumab. In particolare, etanercept è una proteina ricom- binante di fusione tra il recettore del TNF e la porzione Fc dell’immunoglobulina G1; è un recettore solubile del TNF, non selettivo per l’isoforma α ma legante anche la linfotossina (TNFβ) [34-45]. Infliximab è un anticorpo monoclonale ricombinante chimerico (25% mu- rino) per il TNFα [46-50], mentre adalimumab è l’unico anticorpo monoclonale ricombinante completamente umano sviluppato per bloccare selettivamente il TNFα [51,52]. L’efficacia e la tollerabilità a breve termine (sei mesi di trattamento) di etanercept, inflixi- mab e adalimumab nell’artrite psoriasica sono state documentate dagli studi di fase III che hanno portato all’estensione a questa indica- zione dell’autorizzazione all’immissione in commercio dei tre prodotti negli Stati Uniti e nei Paesi europei, Italia inclusa [44,53-55]. I dati di efficacia e tollerabilità a lungo termi- ne sono ancora solo parzialmente disponibili. Nel corso degli studi clinici controllati a 12-24 settimane, i tre farmaci anti-TNFα sono risultati generalmente ben tollerati; tuttavia, casi sospetti di reazioni avverse gravi, presuntiva- mente correlate alla depressione del sistema im- munitario indotta dal blocco dell’attività TNFα, sono stati segnalati ai sistemi nazionali e interna- zionali di farmacovigilanza [4,52,56-61]. Obiettivo del presente lavoro è valutare la costo/efficacia e la costo/utilità comparative dei tre farmaci anti-TNFα oggi disponibili in Italia (adalimumab vs etanercept vs infliximab) nel trattamento a breve termine (sei mesi) dell’ar- trite psoriasica. MATERIALE E METODI Le analisi costo/efficacia e costo/utilità sono state realizzate mediante la costruzione di un modello decisionale basato sui risultati dei tre studi clinici di fase III che hanno documentato l’efficacia clinica rispettivamente di etanercept, infliximab e adalimumab nell’artrite psoriasica resistente ai tradizionali farmaci antinfiamma- tori e DMARDs [44,54,55]. La Tabella I riporta le caratteristiche fonda- mentali di questi studi clinici controllati di fase III utilizzati per ottenere l’estensione all’artrite psoriasica dell’autorizzazione all’immissio- ne in commercio di etanercept, infliximab e adalimumab. In particolare sono descritte le dimensioni e le caratteristiche dei campioni di pazienti studiati. I tre studi risultano confrontabili, sia pure solo indirettamente, per disegno, tipologia dei pazienti, dimensione dei campioni, durata del trattamento e della valutazione, end-points di valutazione. In particolare, i tre studi hanno incluso pa- zienti affetti da gravi forme di artrite psoriasica resistente ai comuni trattamenti antinfiammatori e con DMARDs e hanno confrontato l’efficacia verso un trattamento placebo. I trattamenti con i tre farmaci attivi hanno seguito schemi poso- logici e modalità di somministrazione tra loro differenti, ma tipici di ciascun principio attivo, e i trattamenti sono stati predisposti per coprire un arco di tempo minimo di sei mesi. Ai fini della presente analisi abbiamo utilizza- to i risultati di efficacia sulla componente artico- lare della patologia stimati secondo gli end-points primari e/o secondari dei tre studi ed espressi secondo la scala di valutazione predisposta dal- l’American College of Rheumatology (ACR) ai livelli ACR20, ACR50 e ACR70 [62]. Secondo questa metodica l’efficacia di un trattamento viene espressa come probabilità di raggiungere un livello di risposta sulla scala ACR, ad esempio il livello ACR20 o il livello ACR50. Tutti e tre gli studi rappresentano l’efficacia clinica come evoluzione temporale delle per- centuali di risposte ACR20, ACR50 e ACR70 dopo trattamento attivo e dopo trattamento con placebo. L’efficacia terapeutica ai tre livelli ACR20, ACR50 e ACR70 nei soggetti trattati con farmaco attivo è stata corretta per la risposta placebo secondo il metodo proposto da Choi e collaboratori [63]. La percentuale di risposta al farmaco attivo non è stata calcolata sottraendo semplicemente la quota di efficacia attribuita al placebo (differenza tra percentuali di risposte nel gruppo attivo e nel placebo), bensì è stata calcolata come rapporto tra tale differenza e M. Eandi, C. Salvarani 173© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2006; 7(3) quota di pazienti che non dovrebbero rispondere al placebo, secondo la seguente formula: ( =Efficacia % corretta % risposta nel gruppo attivo )% risposta nel gruppo placebo- ( )100 % risposta nel gruppo placebo- I risultati di tale stima, condotta separata- mente sui dati di efficacia dei tre studi, sono riportati graficamente nella Figura 1. I valori di efficacia corretta così ottenuti, sebbene pro- vengano da trials differenti, sono confrontabili perché ponderati con le rispettive quote di ri- sposta placebo. Il raggiungimento del livello ACR20 è con- siderato un valore minimo di efficacia clinica per un farmaco antireumatico. I soggetti che raggiungono questa soglia possono ulteriormente migliorare e raggiungere i livelli di efficacia ACR50 e quindi ACR70. La percentuale di pa- zienti che raggiunge livelli più elevati di efficacia Etanercept Adalimumab Infliximab Studio IMPACT2 Autori PJ Mease et al, 2004 [44] PJ Mease et al, 2005 [55] C Antoni et al, 2005 [54] Disegno Studio Fase III, multicentrico internazionale, in doppio cieco per 24 settimane, controllato vs placebo, a gruppi paralleli randomizzati 1:1 Studio Fase III, multicentrico internazionale, in doppio cieco per 24 settimane, controllato vs placebo, a gruppi paralleli randomizzati 1:1, stratificati per uso di MTX e grado di psoriasi cutanea Studio Fase III, multicentrico internazionale, in doppio cieco per 24 sett, controllato vs placebo, a gruppi paralleli randomizzati 1:1 Gruppi trattamento Placebo 2 volte/sett sc Etanercept 25 mg x 2/ sett sc Placebo ogni 2 sett sc Adalimumab 40 mg/2 sett sc Placebo inf gg 0, 2, 6, 14, 22 Infliximab 5mg/kg inf gg 0, 2, 6, 14, 22 N° pazienti 104 101 162 151 100 100 Età (anni) 47,3 47,6 49,2 ± 11,1 48,6 ± 23,5 46,5 ± 11,3 47,1 ± 12,8 Sesso (% maschi) 45 57 54,9 56,3 51 71 Razza (% bianchi) 91 90 93,8 97,4 Peso (kg) 85,5 ± 16,5 86,0 ± 20,6 Anni di PsA 9,2 9,0 9,2 ± 8,7 9,8 ± 8,3 7,5 ± 7,8 8,4 ± 7,2 Anni di psoriasi 19,7 18,3 17,1 ± 12,6 17,2 ± 12,0 Fattore reumatoide negativo (%) 96 91 90,1 89,4 PCR (mg/dl) 1,4± 1,7 1,4 ± 2,1 2,3 ± 3,4 1,9 ± 2,1 N° di precedenti DMARDs 1,5 ± 1,2 1,5 ± 1,2 Pazienti in terapia con MTX (%) 41 42 50 51 45 47 N° articolazioni dolenti (0-78) 25,8 ± 18,0 23,9 ± 17,3 25,1 ± 13,3 24,6 ± 14,1 N° articolazioni rigonfie (0-76) 14,3 ± 11,1 14,3 ± 12,2 14,4 ± 8,9 13,9 ± 7,9 Punteggio di Sharp modificato 18,30 25,89 19,1 ± 35,5 22,7 ± 46,0 HAQ DI (range 0-3) 1,0 ± 0,7 1,0 ± 0,6 1,1 ± 0,6 1,1 ± 0,6 VAS (0-100mm) valutazione globale di malattia da parte del medico 53,5 ± 15,7 53,8 ± 15,7 59 ± 17 55 ± 18 VAS (0-100mm) valutazione globale di malattia da parte del paziente 48,1 ± 21,2 47,1± 23,2 59 ± 22 54 ± 21 VAS (0-100mm) valutazione del dolore da parte del paziente 48,8 ± 21,7 51,1 ± 21,4 59 ± 23 56 ± 21 N° pazienti con lesioni cutanee estese ≥3% della BSA 62 66 70 70 87% 83% PASI (range 0-72) 8,3 ± 7,2 7,4 ± 6,0 10,2 ± 9,0 11,4 ± 12,7 Valutazione medica globale della psoriasi (% di “puliti” o “quasi puliti”) 1,4 1,4 Tabella I Caratteristiche fondamentali degli studi clinici controllati di fase III effettuati per dimostrare l’efficacia terapeutica di etanercept, infliximab ed adalimumab nell’artrite psoriasica di pazienti resistenti alle comuni terapie antinfiammatorie e DMARDs sc = sotto cute; inf = infusione lenta; gg = giorni Analisi farmacoeconomiche dei trattamenti biologici per la cura dell’artrite psoriasica 174 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2006; 7(3) progressivamente diminuisce, ma l’evoluzione temporale delle percentuali di pazienti che hanno raggiunto i tre livelli evidenzia una tendenza dinamica della risposta verso un progressivo iniziale miglioramento che tende quindi a stabi- lizzarsi dopo qualche mese di trattamento. La percentuale di pazienti che raggiunge il livello ACR20 dopo sei mesi di trattamento non è significativamente differente con i tre farma- ci confrontati. Tuttavia, analizzando i grafici della Figura 1, risultano evidenti le differenze tra farmaci nei trend di miglioramento della sintomatologia espressi come raggiungimento dei livelli ACR50 e ACR70. Nell’analisi condotta non sono stati con- siderati gli end points secondari di efficacia dei tre farmaci sulla componente cutanea: gli indici di risposta nei tre studi infatti differivano. Gli studi condotti su infliximab e adalimu- mab riportavano le risposte PASI 50/75/90, diversamente lo studio condotto da Mea- se et al su etanercept valutava le rispo- ste PASI 25/50/75 e non quella PASI 90. In ogni caso, sebbene gli studi non siano diret- tamente confrontabili, l’efficacia di infliximab ed adalimumab sulla componente cutanea della PsA sembrano nettamente superiori a quella di etanercept (PASI 75: 60%; 59% vs 26% alla sett. 24). Struttura del modello di Markov Sulla base delle osservazioni esposte ab- biamo utilizzato i dati di efficacia corretta per implementare il modello dinamico di Markov rappresentato nella Figura 2 ed assunto come struttura base del modello decisionale per la valutazione farmacoeconomica. In questo modello è previsto che ogni pazien- te affetto da artrite psoriasica (PsA) si trovi in uno dei cinque stati (condizioni) illustrati dalla Figura 2 durante ognuna delle 24 settimane suc- cessive all’inizio del trattamento. Tutti i pazienti, all’inizio del trattamento con uno dei farmaci anti-TNF, si trovano nello stato A caratterizzato da uno score ACR<20, ovvero del livello basale della malattia senza alcun miglioramento signi- ficativo. In seguito al trattamento, al termine di ogni ciclo temporale di una settimana, i pazienti hanno una data probabilità di transitare dallo stato A allo stato B (caratterizzato da un livello ACR compreso tra 20 e 50), quindi dallo stato B allo stato C (caratterizzato da un livello ACR compreso tra 50 e 70) e infine dallo stato C allo stato D (caratterizzato da un livello ACR com- preso tra 70 e 100, massimo livello di efficacia). Inoltre, i soggetti che si trovano in ciascuno degli stati A, B, C e D, al termine di ogni ciclo di una settimana, hanno una data probabilità di transitare verso lo stato E, che rappresenta i fallimenti terapeutici per insufficiente risposta o per reazione avversa, ovvero di permanere nello stesso stato in cui si trovano. Settimane 0 10 30 60 0 4 8 12 24 Adalimumab 40mg sc ogni 2 settimane ACR20 ACR50 ACR70 16 20 50 40 20E ff ic ac ia % Settimane 0 10 30 60 0 4 8 12 24 Etanercept sc 25 mg x 2/settimana ACR20 ACR50 ACR70 16 20 50 40 20E ff ic ac ia % E ff ic ac ia % Settimane 0 10 30 60 0 4 8 12 24 Infliximab inf 5mg/kg giorni 0, 2, 6, 14, 22 ACR20 ACR50 ACR70 16 20 50 40 20 Figura 1 Trend temporale dell’efficacia clinica di adalimumab, etanercept ed infliximab nell’artrite psoriasica resistente, come risulta dagli studi controllati a sei mesi di fase III [44,54,55]. L’efficacia percentuale, espressa come livelli di ACR20, ACR50 e ACR70 è stata corretta rispetto al placebo, secondo il metodo di Choi [63] M. Eandi, C. Salvarani 175© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2006; 7(3) La stima delle probabilità di transizione tra stati markoviani è stata attuata, per ognuno dei tre farmaci confrontati, sulla base dei risultati di efficacia corretta riportati in Figura 1 e delle seguenti specifiche assunzioni integrative: 1. la durata del ciclo è di una settimana; per- tanto, la permanenza minima di un paziente in uno stato prima della transizione ad un altro stato è di una settimana, arco di tempo adeguatamente breve per rappresentare con sufficiente fedeltà la dinamica della risposta terapeutica ai farmaci anti-TNFα; 2. il tasso totale di pazienti che in sei mesi transitano da uno degli stati di efficacia (B, C e D) allo stato di insuccesso E per perdita di efficacia o per reazioni avverse è del 7% quando il farmaco utilizzato è etanercept o adalimumab e del 13% quando il farmaco utilizzato è infliximab. Queste percentuali sono state ricavate dalla letteratura e si riferiscono ai casi di drop-out dei pazienti affetti da artrite reumatoide dopo i primi sei mesi di trattamento [64,65]. In man- canza di altre informazioni più precise e specificamente riferite all’artrite psoriasica, abbiamo ritenuto di poter utilizzare questi dati considerando che le reazioni avverse e la perdita di efficacia non siano correlate alla patologia ma al farmaco; 3. le probabilità di transizione da uno degli stati di efficacia (B, C o D) allo stato di insucces- so E sono state stimate ripartendo le quote totali di insuccessi sopra specificati nei tre stati B, C e D, ed assumendo che tali proba- bilità di transizione settimanale siano nulle nelle prime due settimane di trattamento e siano proporzionali alla quota di pazienti presenti nelle settimane successive; 4. nell’arco delle 24 settimane considerate in questa simulazione, tutti i pazienti che han- no iniziato il trattamento hanno abbandonato lo stato iniziale A perché hanno ottenuto un miglioramento significativo e sono transitati allo stato B e successivi, oppure perché la terapia è risultata inefficace e sono quindi transitati allo stato E; 5. non disponendo di informazioni specifiche, abbiamo ipotizzato che la quota di pazienti che non ottiene un significativo successo dal trattamento transiti dallo stato A allo stato E nella proporzione di un terzo entro le prime 12 settimane e dei rimanenti due terzi nelle successive 12 settimane: la quota di pazienti che abbandona il trattamento per insufficien- te risposta è nulla nelle prime due settimane e quindi aumenta con progressione lineare fino alla dodicesima settimana per rimanere poi costante. Le matrici delle probabilità di transizione (non riportate nel testo), stimate per ciascun farmaco anti-TNFα secondo gli assunti so- B ACR20 <50 C ACR50 <70 A ACR<20 E Insucc D ACR 70 Figura 2 Struttura del modello di Markov utilizzato per rappresentare la dinamica della risposta di efficacia ai farmaci anti-TNFα pra esposti, sono state applicate al modello decisionale markoviano ed hanno prodotto le distribuzioni delle coorti di pazienti nei singoli cicli riportate in Figura 3. Analisi costo/efficacia e costo/utilità Le analisi costo/efficacia (CEA) e costo/ utilità (CUA) sono state effettuate attribuen- do uno specifico valore di efficacia, utilità e costo alla permanenza in ciascuno dei 5 stati markoviani. Durante l’arco di tempo previsto dall’ana- lisi (24 settimane) i singoli pazienti, e la loro coorte omogenea per gruppo di trattamento, accumulano complessivamente un valore totale di costo, di efficacia e di utilità in funzione della differente permanenza nei 5 stati previsti dal modello. Il risultato della CEA viene espresso come costo medio paziente per unità di efficacia o quello della CUA come costo medio paziente per unità di utilità. Unità di efficacia I risultati degli studi clinici riportano l’effi- cacia come percentuale di pazienti che supera la soglia ACR20 oppure ACR50 o ACR70. In realtà, i pazienti che superano la soglia ACR20 ma non raggiungono la soglia ACR50 possono avere un punteggio di efficacia compreso fra questi due limiti. Analogamente, i pazienti che superano la soglia ACR50 ma non la soglia ACR70 e quelli che superano la soglia ACR70 possono avere un punteggio compreso, rispet- tivamente, tra ACR50 e ACR70 e tra ACR70 e ACR100, massimo teorico. Abbiamo assunto che la distribuzione dei valori di efficacia entro i suddetti limiti sia uniforme, sicché un paziente che supera, ad esempio, la soglia ACR20 ma non la ACR50 ha una uguale probabilità di ottenere un punteggio ACR compreso tra questi due limiti. Analisi farmacoeconomiche dei trattamenti biologici per la cura dell’artrite psoriasica 176 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2006; 7(3) Utilizzando tali criteri abbiamo attribuito i seguenti valori di efficacia alla permanenza negli stati del modello markoviano. La perma- nenza negli stati A ed E comporta efficacia nulla. La permanenza negli stati B, C e D comporta, invece, il raggiungimento di livelli crescenti di efficacia terapeutica, definiti dai criteri della scala ACR. In particolare, la permanenza nello stato B comporta un livello di efficacia com- preso tra ACR20 e ACR50, ovvero un miglio- ramento dei segni e sintomi previsti dalla scala ACR compreso tra il 20% e il 50%. Analoga- mente, la permanenza nello stato C comporta un miglioramento dei segni e sintomi dell’ACR compreso tra il 50% e il 70%, e la permanenza nello stato D un miglioramento superiore al 70% fino al massimo teorico del 100%. Pertanto, nelle simulazioni deterministiche del modello abbiamo assunto che i valori di efficacia attribuiti agli stati B, C e D fossero rispettivamente del 35%, 60% e 85% (valore cen- trale tra il minimo e massimo della classe ACR), mentre nelle simulazioni probabilistiche abbiamo assunto che il valore individuale di efficacia fosse rappresentato da una distribuzione uniforme entro il relativo range del punteggio ACR. Nell’analisi markoviana il valore di efficacia o di utilità viene espresso come integrazione del tempo trascorso in un dato stato per l’indice di efficacia o di utilità dello stato stesso. Pertanto, nella CEA l’unità di misura dell’efficacia è il numero di settimane ponde- rate per l’indice ACR (ACR Adjusted Weeks o ACRAWs), unità che indica il numero equiva- lente di settimane di benessere guadagnate. Indice di utilità La stima del rapporto costo/QALY è il parametro fondamentale che consente di con- frontare terapie diverse che possono modificare sia la durata della sopravvivenza sia la qualità di vita dei pazienti. Nel caso in esame non è previsto un guadagno in sopravvivenza ma solo in qualità di vita. Il punteggio ACR contiene alcuni parametri di utilità ma non può essere assunto direttamente come equivalente dell’indice di utilità che si utilizza nelle CUA e sul quale si basa la stima dei QALYs (Quality Adjusted Life Years). Il calcolo dei QALYs richiede, infatti, che la qualità di vita sia descritta da un unico indice di utilità secondo una scala continua che va da 0 (morte) a 1 (massimo benessere). Alcuni strumenti di valutazione della qualità di vita, come l’Health Utility Index (HUI), consentono questo calcolo [66,67]. I tre studi clinici che sono alla base di questa valutazione hanno incluso la valutazione della qualità di vita mediante strumenti che non con- sentono una stima diretta dell’indice di utilità. Recentemente, tuttavia, Kaplan e collaboratori hanno stimato la correlazione tra vari indici di utilità, tra cui l’HUI, e il raggiungimento 0 0,1 0,4 1 0 4 8 12 24 Adalimumab - Markov Probability Analysis ADA_ACR70100 ADA_FAIL 16 20 0,8 0,6 0,2 P ro ba bi lit à 0,5 0,3 0,7 0,9 ADA_ACR020 ADA_ACR2050 ADA_ACR5070 Settimane 0 0,1 0,4 1 0 4 8 12 24 Etanercept - Markov Probability Analysis ETA_ACR70100 ETA_FAIL 16 20 0,8 0,6 0,2 0,5 0,3 0,7 0,9 ETA_ACR020 ETA_ACR2050 ETA_ACR5070 P ro ba bi lit à Settimane 0 0,1 0,4 1 0 4 8 12 24 Infliximab - Markov Probability Analysis INF_ACR70100 INF_FAIL 16 20 0,8 0,6 0,2 0,5 0,3 0,7 0,9 INF_ACR020 INF_ACR2050 INF_ACR5070 P ro ba bi lit à Settimane Figura 3 Probabilità di trovarsi in ognuno dei 5 stati del modello markoviano durante i 24 cicli di una settimana previsti dalla simulazione, avendo inizialmente distribuito il campione di pazienti al solo stato A (ACR020) M. Eandi, C. Salvarani 177© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2006; 7(3) dei livelli di efficacia ACR20 e ACR50 in un gruppo di pazienti affetti da artrite reumatoide [68]. In particolare, secondo questo studio, il raggiungimento della soglia ACR20 senza su- perare la soglia ACR50 comporta un incremento dell’indice di utilità HUI di 0,185 punti, mentre il superamento della soglia ACR50 comporta un incremento dell’indice HUI di 0,305 punti. Sulla base di questi dati abbiamo costruito la correlazione tra punteggio ACR e punteggio HUI riportata nella Figura 4. Tale relazione è stata costruita sull’assunto che i valori medi di incremento dei punteggi HUI stabiliti da Kaplan e collaboratori si distribuissero uniformemente entro il range di variazione della classe ACR di riferimento. Abbiamo, quindi, attribuito i seguenti valori di utilità alla permanenza negli stati del modello markoviano. La permanenza negli stati A ed E comporta utilità nulla. La permanenza negli stati B, C e D comporta, invece, il guadagno di livelli crescenti di utilità e precisamente un guadagno medio di 0,185 punti (minimo 0,167/ massimo 0,203) con la permanenza nello stato B, un guadagno medio di 0,244 punti (minimo 0,203 /massimo 0,285) con la permanenza nello stato C e un guadagno di 0,346 punti (minimo 0,285/massimo 0,405) con la permanenza nello stato D. Nella CUA l’unità di misura è il numero di anni ponderati per l’indice di utilità (Quality Adjusted Life Year o QALY), unità che indica il numero equivalente di anni di vita vissuti in buona qualità di vita. Analisi dei costi L’analisi economica è stata condotta dal punto di vista del Servizio Sanitario Nazionale (SSN) italiano e include conseguentemente solo i costi diretti sanitari rilevanti per lo stesso. Nella presente analisi sono stati inclusi solo i costi di acquisizione e di somministrazione dei farmaci anti-TNF confrontati. Nell’analisi di base abbiamo considerato il prezzo massimo di cessione dei tre farmaci anti-TNF alle strutture ospedaliere pubbliche in vigore nel secondo semestre 2006 (PFN 2006, revisione 15/07/2006, compresi gli sconti ob- bligatori) (Tabella II). La quantità di farmaco anti-TNF utilizzata è stata stimata in base alla posologia standard prevista e alla permanenza in uno degli stati di trattamento. In particolare abbiamo assunto che tutti i soggetti venissero trattati secondo gli schemi posologici di ciascun farmaco finché non transitavano allo stato E. La dose di etanercept e di adalimumab nei soggetti adulti è indipendente dal peso corporeo, mentre quella di infliximab è espressa in funzio- ne del peso. Il peso medio di un paziente trattato con infliximab è stato stimato considerando il peso medio di un paziente di sesso maschile pari a 75 kg e il peso medio di una paziente di sesso femminile di 65 kg. Poiché l’artrite psoriasica si presenta con la medesima frequenza nei due sessi, il peso medio risultante è pari a kg 75 x 0,5 + kg 65 x 0,5 = kg 70. Ogni somministrazione di infliximab è stata quindi stimata pari a 350 mg (pari a 3,5 fiale da 100 mg). Non abbiamo Punteggio ACR 0 0,05 0,2 0,45 0 10 30 50 10070 90 0,4 0,3 0,1 P un te gg io H ea lth U til ity In de x (H U I) 0,25 0,15 0,35 20 40 60 80 Figura 4 Correlazione tra punteggio ACR e punteggio Health Utility Index (HUI) utilizzata per stimare l’utilità della risposta terapeutica ai farmaci anti-TNFα Tabella II Costi di acquisto e di somministrazione di adalimumab, etanercept ed infliximab a carico del SSN italiano (ospedali) * Sconti obbligatori: 5% sul prezzo ex-factory di tutti i prodotti + sconti differenziati per Humira 7,51% (GU 21/03/06); Enbrel 1,23% (GU24/08/05); Remicade 14% (GU 22/03/06). Confezione Prezzo massimo di cessione al SSN (PFN 2006 rev 15/07/2006 compresi sconti obbligatori) (euro) Posologia Costo/Dose Costo totale ciclo terapia 6 mesi (euro) Acquisto (euro) Somministrazione (DRG246) (euro) Adalimumab Humira 2 siringhe 40mg 938,90 40mg/2 sett sc 469,45 - 5.633,37 Etanercept Enbrel 4 flaconcini 25mg 478,78 25mg x 2/sett sc 119,70 - 5.745,42 Infliximab Remicade 1 flacone 20ml 100mg 466,25 5mg/kg ev inf lenta alle settimane 0, 2, 6, 14 e 22 466,25 229,82 11.170,08 Analisi farmacoeconomiche dei trattamenti biologici per la cura dell’artrite psoriasica 178 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2006; 7(3) considerato gli eventuali sprechi del prodotto dovuti alla posologia pro-kilo. Abbiamo assunto che la somministrazione di etanercept e di adalimumab avvenisse a domi- cilio a cura del paziente e senza oneri aggiuntivi per il SSN. La somministrazione di infliximab deve, invece, essere attuata mediante infusione lenta, minimo 2 ore, in regime di ricovero diurno. Per tale modalità di somministrazione abbiamo, quindi, applicato la tariffa del DRG 246 per ricovero diurno. Non sono stati considerati altri costi per la cura e il monitoraggio della malattia, assumendo che non vi siano differenze significative tra i tre farmaci confrontati per quando riguarda il profilo di tollerabilità e sicurezza. In realtà, alcuni dati suggeriscono che la tollerabilità di adalimumab sia superiore a quella di infliximab, particolarmente in relazione alla frequenza delle reazioni allergiche o allo sviluppo di anticorpi, ma in mancanza di confronti diretti, abbiamo considerato l’opzione più conservativa di equi- parare i due farmaci. Trattandosi di una valutazione economica con orizzonte temporale di 24 settimane, non è stato necessario applicare alcun tasso di sconto, né ai costi né agli esiti clinici [69]. Analisi di sensibilità L’analisi di sensibilità è stata attuata in modo estensivo utilizzando il metodo probabilistico bidimensionale [70]. Sono stati simulati 10.000 pazienti con il metodo Monte Carlo, campio- nando 1.000 valori di ciascuna distribuzione uniforme dei parametri di efficacia e di utilità. Inoltre, abbiamo attuato l’analisi di sen- sibilità deterministica ad una via sul costo di acquisto dei farmaci anti-TNFα, dal momento che questo può variare in funzione delle gare di appalto espletate dai singoli ospedali. Software Il modello è stato implementato ed ana- lizzato mediante il programma TreeAge Pro 2006 (TreeAge Software, Inc., Williamstown, MA, USA). RISULTATI Analisi Costo/Efficacia I risultati della CEA sono riportati nella figu- ra 5 e nella Tabella III. La stima deterministica e quella probabilistica, effettuata con la simu- lazione di 10.000 pazienti, sono praticamente sovrapponibili, come evidenzia il confronto della Tabella III. Il costo medio atteso a carico del SSN ita- liano per trattare un paziente affetto da artrite psoriasica resistente con un farmaco anti-TNFα per sei mesi varia da 4.615 a 4.633 o 8.056 euro in funzione della scelta di somministrare rispettivamente etanercept, adalimumab o infliximab. L’incremento di costo tra etanercept ed adalimumab è stimato in 17 euro, mentre l’in- cremento tra adalimumab ed infliximab è di ben 3.423 euro. Tabella III Risultati dell’analisi costo/efficacia effettuata con stima deterministica e con stima probabilistica bidimensionale del modello decisionale La strategia “Infliximab” è dominata da “Adalimumab”. Nessuna strategia è eliminata per dominanza estesa Strategia Costo medio/ paziente (euro) Costo Incrementale (euro) Efficacia (ACRAWs) Efficacia Incrementale (ACRAWs) Costo/efficacia (euro/ACRAW) C/E Incrementale (euro/ACRAW) ANAlISI DETERmINISTICA Etanercept 4.615,42 5,22 884,35 Adalimumab 4.632,77 17,36 6,26 1,04 739,69 16,62 Infliximab 8.055,63 3.422,86 6,07 -0,19 1.327,45 (Dominata) ANAlISI PRobAbIlISTICA bIDImENSIoNAlE Etanercept 4.615,01 5,21 885,46 Adalimumab 4.632,20 17,18 6,26 1,05 740,24 16,43 Infliximab 8.055,41 3.423,21 6,06 -0,19 1.328,48 (Dominata) Costo medio/paziente (euro) 5,10 5.30 5,90 6,30 4.500 5.500 6.500 7.500 8.500 Analisi di costo/efficacia per PsA 5.50 E ff ic ac ia (A C R A W s) 6,10 5,70 Adalimumab Etanercept Infliximab Figura 5 Rappresentazione grafica dell’analisi costo/efficacia effettuata con stima deterministica del modello decisionale M. Eandi, C. Salvarani 179© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2006; 7(3) Prendendo come riferimento il trattamento standard dell’artrite psoriasica, la sommini- strazione di etanercept per sei mesi consente di guadagnare 5,22 settimane equivalenti di salute, mentre l’uso di adalimumab e di infliximab induce un guadagno superiore, pari rispettiva- mente a 6,26 e 6,07 settimane equivalenti. Adalimumab risulta essere il farmaco anti- TNF con un più basso rapporto costo/efficacia, stimato in 739,69 euro per settimana equivalente di salute guadagnata. Etanercept presenta un rapporto costo/efficacia sensibilmente superiore (884,35 euro/ACRAW) ed infliximab molto superiore (1.327,45 euro/ACRAW). Infliximab risulta molto più costoso e meno attivo, anche se di poco, rispetto ad adalimumab ed è pertanto “dominato” da quest’ultimo, ossia viene giudicato non conveniente nella prospet- tiva del SSN italiano. D’altra parte adalimumab è mediamente poco più costoso rispetto ad etanercept, ma è più attivo: in questo caso la scelta dovrebbe essere attuata in base al valore del rapporto costo/efficacia incrementale (ICER) tra i due (16,62 euro/ACRAW), valore che indica il costo aggiuntivo che il SSN dovrebbe spendere per ottenere una settimana di benessere in più, uti- lizzando adalimumab invece di etanercept. Ottenere una settimana di benessere ad un costo di 17 euro può essere ritenuto molto con- veniente per il SSN. Infatti, sebbene la soglia di WTP (Willingness to Pay - Disponibilità a pagare) non sia mai stata precisata in Italia, un rapido confronto con la costo/efficacia di altri farmaci ammessi al rimborso del SSN induce a ritenere che la WTP per una settimana di benessere sia nettamente superiore al valore dell’ICER di adalimumab vs etanercept stimato in questo studio. La stima deterministica può essere con- siderata robusta perché è stata pienamente confermata dall’estesa analisi probabilistica bidimensionale, attuata simulando col metodo Monte Carlo 10.000 pazienti e campionando 1000 valori dalle singole distribuzioni dei valori di efficacia ACR. La statistica descrittiva di tale analisi è riportata nella Tabella IV. La Figura 6, con annessa tabella, riporta la dispersione dei valori di ICER di adalimumab versus etanercept stimati nei singoli pazienti Statistica Adalimumab Etanercept Infliximab Costo (euro) Efficacia (ACRAWs) C/E (euro/ ACRAW) Costo (euro) Efficacia (ACRAWs) C/E (euro/ ACRAW) Costo (euro) Efficacia (ACRAWs) C/E (euro/ ACRAW) Media 4.632,20 6,26 745,11 4.615,01 5,21 890,97 8.055,41 6,06 1.338,67 SD 13,84 0,50 60,97 14,82 0,41 70,85 17,37 0,52 118,45 Minimo 4.587,65 4,94 616,43 4.568,45 4,14 739,24 7.989,84 4,79 1.097,51 2,5% 4.606,43 5,26 641,03 4.586,09 4,40 771,80 8.021,67 5,04 1.142,49 10% 4.614,51 5,58 668,50 4.596,00 4,66 803,20 8.033,21 5,35 1.188,71 Mediana 4.631,83 6,26 738,97 4.615,58 5,20 887,70 8.055,74 6,06 1.326,65 90% 4.649,53 6,93 828,84 4.633,63 5,74 992,47 8.078,08 6,78 1.503,26 97,5% 4.659,10 7,23 881,14 4.644,24 5,99 1.045,99 8.088,13 7,05 1.599,59 Massimo 4.682,95 7,50 936,20 4.661,17 6,30 1.109,14 8.108,05 7,34 1.686,21 Tabella IV Statistica descrittiva dei risultati dell’analisi costo/efficacia probabilistica bidimensionale, attuata simulando 10.000 pazienti e 1000 campionamenti delle distribuzioni dei valori di efficacia ACR Comp Quad Eff Incr Costo Incr ICER % soggetti C1 IV IE>0 IC<0 Sup 5,7% C2 I IE>0 IC>0 <500 94,3% C3 III IE<0 IC<0 >500 0% C4 I IE>0 IC>0 >500 0% C5 III IE<0 IC<0 <500 0% C6 II IE<0 IC>0 Inf 0% Figura 6 Dispersione dei rapporti costo/efficacia stimati sui singoli 10.000 pazienti simulati con l’analisi probabilistica bidimensionale. L’ellisse racchiude il 95% dei casi. Nella tabella allegata è riportata la ripartizione percentuale dei soggetti nelle componenti risultanti dalla linea della WTP, fissata in 500 euro/ACRAW, e dei quadranti della costo/efficacia Le opzioni costo/efficaci si trovano sotto la linea tratteggiata che rappresenta la WTP (500 euro/ACRAW), nelle componenti 1-3 I quadranti della costo/efficacia sono numerati in senso anti-orario partire da quello in alto a destra (Quad I) Efficacia incrementale (ACRAWs) -30 -20 40 60 0 0,30 0,90 1,20 Scatterplot dell’analisi costo/efficacia di adalimumab vs. etanercept 0 C os to in cr em en ta le (e ur o) 50 20 -10 10 30 0,60 1,50-0,30 I II IV III Analisi farmacoeconomiche dei trattamenti biologici per la cura dell’artrite psoriasica 180 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2006; 7(3) simulati. La simulazione ha dimostrato che il 100% dei pazienti trattati con adalimumab pre- senta un rapporto costo/efficacia incrementale, rispetto ad etanercept, inferiore alla soglia di WTP fissata a 500 euro/ACRAW (valore che può essere confrontato a 51.000 euro/QALY), e che il 5,7% dei pazienti presenta un costo inferiore ed un’efficacia superiore ad etanercept. Pertanto, anche la stima probabilistica porta a concludere che l’uso di adalimumab può essere considerato molto conveniente per il SSN italiano perché consente di ottenere un incremento di salute ad un costo incrementale trascurabile. In realtà, un giudizio più articolato sulla convenienza ad usare adalimumab invece di etanercept può derivare dall’analisi delle curve di accettabilità che rappresentano la proporzione di soggetti costo/efficaci in funzione del variare della soglia della WTP (Figura 7). In base a questo tipo di analisi, etanercept risulta costo/efficace nel 95% dei casi quando il valore di WTP è nullo, ossia quando il SSN non è disposto a pagare per ottenere un incremento di efficacia, ma perde progressivamente quote di convenienza per valori di WTP crescenti fino ad essere superato da adalimumab, quando la soglia di WTP è superiore a 20 euro/ACRAW. Adalimumab diventa accettabile nel 100% dei casi quando il WTP è fissato a valori superiori a 55 euro/ACRAW. Analisi costo/utilità I risultati della CUA sono riportati nella Fi- gura 8 e nella Tabella V. La stima deterministica e quella probabilistica, effettuata con la simu- lazione di 10.000 pazienti, sono praticamente sovrapponibili, come evidenzia il confronto della Tabella V. I costi stimati con metodo deterministico sono uguali a quelli analizzati precedentemente per la CEA, mentre i valori uti- lità sono espressi in una scala specifica in unità QALY, dove l’unità di tempo diventa l’anno in- vece della settimana. Le modalità di definizione dell’indice di utilità, linearmente correlato alla scala ACR utilizzata come parametro di effica- WTP (euro/ACRAW) 0 0,1 0,4 1 0 15 30 45 Curve di accettabilità 60 90 0,8 0,6 0,2 P ro po rz io ne di co st o/ ef fic ac ia 0,5 0,3 0,7 0,9 Adalimumab Etanercept 75 Figura 7 Accettabilità di adalimumab vs etanercept espressa come proporzione di soggetti che risultano costo/efficaci in funzione del valore soglia della WTP Costo medio/paziente (euro) 0,043 0,045 0,051 0,053 4.500 5.500 6.500 7.500 8.500 Analisi costo/utilità 0,047 U til ità (Q A L Y s) 0,049 Adalimumab Etanercept Infliximab Figura 8 Rappresentazione grafica dell’analisi costo/utilità effettuata con stima deterministica del modello decisionale implementato Strategia Costo medio/ paziente (euro) Costo Incrementale (euro) Utilità (QAlYs) Utilità Incrementale (QAlYs) Costo/utilità (euro/QAlY) C/U Incrementale (euro/QAlY) ANAlISI DETERmINISTICA Etanercept 4.615,42 0,0434 106.419,62 Adalimumab 4.632,77 17,36 0,0523 0,0090 88.502,52 1.933,48 Infliximab 8.055,63 3.422,86 0,0514 -0,0010 156.867,64 (Dominata) ANAlISI PRobAbIlISTICA bIDImENSIoNAlE Etanercept 4.614,83 0,0433 106.618,50 Adalimumab 4.632,68 17,85 0,0522 0,0090 88.664,34 1.990,66 Infliximab 8.054,88 3.422,20 0,0512 -0,0010 157.175,32 (Dominata) Tabella V Risultati dell’analisi costo/utilità effettuata con stima deterministica e con stima probabilistica bidimensionale del modello decisionale implementato La strategia “Infliximab” è dominata da “Adalimumab”. Nessuna strategia è eliminata per dominanza estesa M. Eandi, C. Salvarani 181© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2006; 7(3) cia, inducono a prevedere che i risultati della CUA siano direttamente correlati a quelli della CEA, secondo il fattore di conversione della scala ACR nell’indice di utilità HUI. Prendendo come riferimento il trattamento standard dell’artrite psoriasica, la sommini- strazione di etanercept per sei mesi consente di guadagnare 0,0434 QALYs equivalenti di salu- te, mentre l’uso di adalimumab e di infliximab induce un guadagno maggiore, pari rispettiva- mente a 0,0523 e 0,0514 QALYs. Adalimumab risulta essere il farmaco anti- TNF con un più basso rapporto costo/utilità, stimato in 88.503 euro per QALY guadagnato. Etanercept presenta un rapporto costo/utilità sensibilmente superiore (106.420 euro/QALY) ed infliximab molto superiore (156.868 euro/ QALY). Infliximab risulta molto più costoso e contemporaneamente meno utile rispetto ad adalimumab ed è pertanto “dominato” da que- st’ultimo, ossia viene giudicato non conveniente nella prospettiva del SSN italiano. D’altra parte adalimumab è più costoso ma anche più utile di etanercept: in questo caso la scelta dovrebbe essere attuata in base al valore del rapporto costo/utilità incrementale (ICUR) tra i due (1.933,48 euro/QALY), valore che indica il costo aggiuntivo che il SSN dovrebbe spendere per ottenere un QALY in più, utiliz- zando adalimumab invece di etanercept. Ottenere un QALY ad un costo di 1.933 euro può essere ritenuto molto conveniente per il SSN italiano. Infatti, sebbene la soglia di WTP in base a cui si giudica la convenienza non sia mai stata precisata in Italia, un rapido confronto con la costo/efficacia di altri farmaci costosi ammessi al rimborso del SSN induce a ritenere che possa essere fissata attorno ai 50.000 euro/QALY, un valore nettamente su- periore alla cifra sopra stimata dell’ICUR di adalimumab vs etanercept. La stima deterministica della CUA può esse- re considerata robusta perché è stata pienamente confermata dall’estesa analisi probabilistica bi- dimensionale, attuata col metodo Monte Carlo, simulando 10.000 pazienti e campionando 1000 Statistica Adalimumab Etanercept Infliximab Costo (euro) Utilità (QAlYs) C/E (euro/QAlY) Costo (euro) Utilità (QAlYs) C/E (euro/QAlY) Costo (euro) Utilità (QAlYs) C/E (euro/QAlY) Media 4.632,68 0,0522 88.938,90 4.614,83 0,0433 106.967,87 8.054,88 0,0512 157.611,74 SD 13,48 0,0029 4.954,64 14,64 0,0025 6.120,81 17,12 0,0027 8.324,61 Minimo 4.590,75 0,0446 78.118,77 4.573,45 0,0375 93.406,70 7.996,35 0,0445 138.517,44 2,5% 4.606,34 0,0468 80.538,19 4.587,00 0,0388 96.315,91 8.020,74 0,0460 143.765,54 10% 4.616,10 0,0483 82.555,92 4.595,93 0,0401 98.965,80 8.032,66 0,0476 147.008,83 Mediana 4.632,34 0,0522 88.685,74 4.614,53 0,0432 106.770,30 8.055,18 0,0513 157.129,65 90% 4.649,39 0,0561 95.833,37 4.633,40 0,0466 115.175,19 8.076,41 0,0548 169.291,03 97,5% 4.659,34 0,0575 98.853,43 4.644,81 0,0480 119.030,73 8.087,76 0,0560 174.840,17 Massimo 4.676,19 0,0594 103.375,07 4.658,36 0,0493 122.826,79 8.103,40 0,0582 180.262,94 Tabella VI Statistica descrittiva dei risultati dell’analisi costo/utilità probabilistica bidimensionale, attuata simulando 10.000 pazienti e 1000 campionamenti delle distribuzioni dei valori di utilità Figura 9 Dispersione dei rapporti costo/utilità individuali stimati sui 10.000 pazienti simulati con l’analisi probabilistica bidimensionale. L’ellisse racchiude il 95% dei casi. Nella tabella allegata è riportata la ripartizione percentuale dei soggetti nelle componenti risultanti dalla linea della WTP, fissata in 50.000 euro/QALY, e dei quadranti della costo/utilità Le opzioni convenienti si trovano sotto la linea tratteggiata che rappresenta la WTP (50.000 euro/QALY), nelle componenti 1-3 I quadranti della costo/efficacia sono numerati in senso anti-orario partire da quello in alto a destra (Quad I) Utilità incrementale (ACRAWs) -30 -20 40 60 0 0,003 0,007 0,010 Scatterplot dell’analisi costo/utilità di adalimumab vs. etanercept 0 C os to in cr em en ta le (e ur o) 50 20 -10 10 30 0,005 0,013-0,003 I II IV III Comp Quad Eff Incr Costo Incr ICER % soggetti C1 IV IE>0 IC<0 Sup 5,3% C2 I IE>0 IC>0 <50000 94,7% C3 III IE<0 IC<0 >50000 0% C4 I IE>0 IC>0 >50000 0% C5 III IE<0 IC<0 <50000 0% C6 II IE<0 IC>0 Inf 0% Analisi farmacoeconomiche dei trattamenti biologici per la cura dell’artrite psoriasica 182 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2006; 7(3) valori dalle singole distribuzioni di utilità. La statistica descrittiva di tale analisi è riportata nella Tabella VI. La Figura 9, con annessa tabella, riporta la dispersione dei valori del rapporto costo/uti- lità incrementale stimati nei singoli pazienti simulati per il confronto adalimumab versus etanercept. La simulazione ha dimostrato che il 100% dei pazienti trattati con adalimumab presenta, rispetto ad etanercept, un rapporto costo/utilità incrementale inferiore alla soglia di WTP fissata a 50.000 euro/QALY e che il 5,3% dei pazienti trattati con adalimumab presenta un costo inferiore ed una utilità maggiore rispetto ad etanercept. Pertanto, anche la stima probabi- listica porta a concludere che l’uso di adalimu- mab può essere considerato molto conveniente per il SSN italiano perché consente di ottenere un incremento sensibile della qualità di vita ad un costo aggiuntivo modesto. In realtà, un giudizio più articolato sulla convenienza ad usare adalimumab invece di etanercept può derivare dall’analisi delle curve di accettabilità che rappresentano la proporzione di soggetti con un rapporto costo/utilità giudi- cato conveniente in funzione del variare della soglia della WTP (Figura 10). In base a questo tipo di analisi, etanercept risulta accettabile nel 95% dei casi, quando il valore di WTP è nullo, cioè quando il SSN non è disponibile a pagare per ottenere un incremento di QALY, ma perde progressivamente quote di convenienza per va- lori di WTP crescenti fino ad essere superato da adalimumab, quando la soglia di WTP è supe- riore a 2000 euro/QALY. Adalimumab diventa accettabile nel 100% dei casi quando il WTP è fissato a valori superiori a 5.400 euro/QALY. Analisi di sensibilità ad una via sul prezzo di cessione dei farmaci anti-TNF Nelle analisi sopra descritte abbiamo con- teggiato il costo di acquisto dei farmaci anti- TNF al prezzo massimo di cessione al SSN pre- visto dalla revisione 15/07/2006 del PFN2006. Il prezzo reale di acquisto di questi farmaci da parte degli ospedali può essere sensibilmente inferiore al valore massimo imposto dal PFN. L’esito delle gare di appalto per l’approvvigio- namento dei farmaci può modificare il rapporto teorico esistente tra il prezzo massimo di cessio- ne dei tre farmaci considerati in questo studio. Le combinazioni possibili sono infinite. Nel caso in cui il prezzo di cessione dei tre farmaci venisse ridotto in modo consensuale senza modificare il rapporto esistente tra i prezzi massimi previsti dal PFN, i risultati delle pre- senti analisi non cambierebbero. Al contrario, i risultati potrebbero modificarsi e portare a decisioni differenti da quelle prospettate sopra, qualora solo uno o due dei farmaci venissero ceduti a prezzi inferiori. Abbiamo considerato il caso in cui il prez- zo massimo di cessione di etanercept rimane immutato, mentre viene ridotto o il prezzo di adalimumab o il prezzo di infliximab. Le Figure 11 e 12 riportano i risultati di tali analisi di sensibilità ad una via, dove viene con- siderata la variazione del costo medio di terapia per paziente al variare rispettivamente del costo di acquisto di adalimumab o di infliximab. Il costo di acquisto di una dose di adalimu- mab dovrebbe scendere a 467,69 euro (pari ad uno sconto trascurabile dello 0,37% sul prezzo attuale) per pareggiare il suo costo medio di terapia con quello di etanercept (Figura 11). Il costo di acquisto di una flacone di inflixi- mab da 100mg dovrebbe scendere a 239 euro (pari ad uno sconto del 49% sul prezzo attuale) WTP (euro/QALY) 0 0,1 0,4 1 0 600 1.200 1.800 Curve di accettabilità 3.000 5.400 0,8 0,6 0,2 P ro po rz io ne di co st o/ ef fic ac ia 0,5 0,3 0,7 0,9 Adalimumab Etanercept 4.200 6.0002.400 4.8003.600 Figura 10 Accettabilità di adalimumab vs etanercept espressa come proporzione di soggetti con rapporto costo/utilità conveniente in funzione del valore soglia della WTP Figura 11 Analisi di sensibilità ad una via: variazione del costo medio/paziente per ciclo di terapia al variare del costo di acquisto di una dose di adalimumab * Threshold Values: C_ADA_TER = 467,69 euro; EV = 4.615 euro Costo di acquisto di adalimumab (1 dose) (euro) 4.400 4.900 7.900 8.400 445,98 450,67 460,06 469,45 Analisi di sensibilità sul costo di acquisto di adalimumab 5.900 C os to m ed io /p az ie nt e (e ur o) 6.900 Adalimumab* Etanercept* Infliximab 5.400 6.400 7.400 455,37 464,76 M. Eandi, C. Salvarani 183© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2006; 7(3) per pareggiare il suo costo medio di terapia con quello di etanercept (Figura 12). DISCUSSIONE L’artrite psoriasica è una patologia infiam- matoria cronica erosiva che, in circa il 40% dei casi, ha un’evoluzione invalidante a causa dello sviluppo di deformità osteo-articolari. Nei pazienti affetti da artrite psoriasica sono stati riscontrati elevati livelli di TNFα che gioca un ruolo chiave nel processo infiammatorio a carico sia delle articolazioni che della cute. Attual- mente, le principali alternative farmacologiche disponibili appartengono alla classe dei farmaci biologici e sono rappresentate da adalimumab, etanercept e infliximab. L’evidenza clinica dei tre studi clinici di fase III, condotti sui suddetti farmaci contro placebo, è stata utilizzata per costruire il modello deci- sionale adottato per effettuare la presente analisi farmacoeconomica. In particolare, le curve di risposta secondo la scala ACR ai livelli ACR20, ACR50 e ACR70 sono state utilizzate per rica- vare le probabilità di transizione di un semplice modello di Markov, in grado di rappresentare l’evoluzione dinamica della risposta ai singoli farmaci anti-TNF. I valori di ACR raggiunti sono stati assunti direttamente come indici di efficacia per l’ana- lisi costo/efficacia, mentre la correlazione tra la scala ACR e la scala di utilità HUI è stata impie- gata per stimare l’equivalente utilità di queste terapie nell’ambito dell’analisi costo/utilità. Sia la CEA che la CUA sono state effettua- te mediante la stima deterministica e la stima probabilistica al fine di fornire indicazioni circa la convenienza per il SSN italiano ad utilizzare uno dei tre farmaci anti-TNF disponibili rea- lizzando una corretta allocazione delle risorse pubbliche. Le valutazioni economiche presentate in questo articolo costituiscono i primi studi far- macoeconomici comparativi di adalimumab rispetto agli altri farmaci biologici nella cura dell’artrite psoriasica in Italia. Dalle analisi condotte è risultato che la tera- pia con adalimumab rappresenta l’alternativa da preferire rispetto a etanercept e ad infliximab. Adalimumab è “dominante” su infliximab per- ché risulta sempre nettamente meno costoso e più efficace di quest’ultimo. Adalimumab è sensibilmente più efficace e più utile rispetto ad etanercept, sebbene alla simulazione risulti mediamente un poco più costoso. Si noti che il costo di acquisto di adalimumab per ciclo teo- rico completo di sei mesi è inferiore a quello di etanercept (Tabella II): il costo medio paziente lievemente superiore stimato con la simulazione del modello dipende dalla più lunga permanenza in trattamento della quota dei pazienti che poi fallisce. Questo risultato, peraltro, è in relazione alla migliore tollerabilità di adalimumab. Il giudizio di convenienza a scegliere ada- limumab deriva, quindi, dalla stima del valore ICER o ICUR vs etanercept e dal confronto di questi rapporti C/E o C/U incrementali con la WTP del nostro SSN. Le nostre analisi hanno stimato in circa 17 euro il costo necessario per ottenere il guada- gno di una settimana di benessere utilizzando adalimumab invece di etanercept. Tale valore di ICER può esser considerato non solo accettabile ma anche molto conveniente, soprattutto se confrontato con gli ICER di moderne terapie oncologiche a base di farmaci “biologici”. L’analisi costo/utilità consente un confronto più diretto con altre terapie costose, avendo come indice il QALY, l’unità di misura del- l’utilità generalmente accettata per il confronto tra terapie e per uniformare la stima dell’accet- tabilità in relazione alla WTP espressa da una società o da un Sistema Sanitario. Le nostre analisi hanno stimato in soli 1.933 euro il costo aggiuntivo da impegnare per guadagnare un QALY utilizzando adalimumab invece di etanercept. Tale valore ICUR è netta- mente inferiore alla soglia WTP generalmente fissata in 50.000 euro/QALY nelle società in- dustrializzate. Il limite principale di queste valutazioni economiche consiste nell’aver basato le analisi esclusivamente sui costi dei farmaci biologici per il trattamento dell’artrite psoriasica. Infatti, i costi per il trattamento dell’artrite psoriasica includono anche altre risorse sanitarie, quali i costi iatrogeni o i costi associati alla gestione delle complicanze connesse alla terapia. Tut- tavia, siccome già il costo della sola terapia farmacologica appare rilevante e siccome le tre alternative sotto analisi mostrano avere un pro- filo di sicurezza e di tollerabilità molto simile, il Figura 12 Analisi di sensibilità ad una via: variazione del costo medio/paziente per ciclo di terapia al variare del costo di acquisto di un flacone di infliximab 100mg *Threshold Values: C_INF_FL_100mg = 239 euro; EV = 4.615 euro Costo di acquisto di infliximab (1 fl 100mg) (euro) 4.000 4.200 5.400 5.600 200 220 260 300 Analisi di sensibilità sul costo di acquisto di infliximab 4.600 C os to m ed io /p az ie nt e (e ur o) 5.000 Adalimumab* Etanercept* Infliximab 4.400 4.800 5.200 240 280 Analisi farmacoeconomiche dei trattamenti biologici per la cura dell’artrite psoriasica 184 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2006; 7(3) BIBLIOGRAfIA 1. Jackson CG, Jackson CG. Immunomodulating drugs in the management of psoriatic arthritis. 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Nonostante la possibile sotto- stima del reale risparmio indotto da adalimumab, le analisi economiche qui riportate forniscono una valida indicazione utilizzabile nell’ottica di un impiego efficiente di questo farmaco per il trattamento dell’artrite psoriasica. M. Eandi, C. Salvarani 185© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2006; 7(3) 22. New drugs for peripheral joint psoriatic arthritis. Drug & Therapeutics Bulletin 2006; 44: 1-5. 23. Fisher VS, Fisher VS. Clinical monograph for drug formulary review: systemic agents for psoriasis/psoriatic arthritis. Journal of Managed Care Pharmacy 2005; 11: 33-55. 24. Mease PJ, Mease PJ. Current treatment of psoriatic arthritis. Rheumatic Diseases Clinics of North America 2003; 29: 495-511. 25. Aeberli D, Oertle S, Mauron H et al. Inhibition of the TNF-pathway: use of infliximab and etanercept as remis- sion-inducing agents in cases of therapy-resistant chronic inflammatory disorders. 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