2006 7(2)_02_Paclitaxel.indd M. Eandi 97© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2006; 7(2) ANALISI ECONOMICA (1)Ordinario di Farmacologia Clinica, Università degli Studi di Torino ABSTRACT Non-small cell lung cancer (NSCLC) is the most common type of lung cancer and its medical and economical burden represents a serious matter in Europe and Usa, due to its high mortality rates and drug costs. Lung can- cer is responsible for about 30% of cancer death in men and women; in Europe only about 8 per cent of people with lung cancer survive for 5 years. At present combination chemotherapy based on cisplatin or carboplatin associated with paclitaxel, vinorelbine or gemcitabine is the state of the art for the treatment in patients with stage IIIb or IV NSCLC. Aim of this study was to compare the cost-effectiveness of paclitaxel/carboplatin (PCb), gemcitabine/cispla- tin (GC) and vinorelbine/cisplatin (VC) in the perspective of the Italian National Health Service. Therefore we perfomed a semi-Markov decision model mainly based on clinical results from the Italian Lung Cancer Project. The model included differential direct medical costs registered for two years from starting chemothe- rapy, using tariffs valid for 2005. Benefits was measured by years of life saved (YOLs). The model also al- lowed to estimate only costs accrued over the period of time, performing a cost-minimisation analysis. According to cost-effectiveness analysis, VC is dominated because it’s more costly and less effective than GC. On the contrary, combination chemotherapy with GC is more inexpensive but less effective than paclita- xel/carboplatin (PCb): in this case we compared the incremental cost-effectiveness ratio (ICER) with a maxi- mum acceptable willingness-to-pay (WTP) value. In the base scenario the ICER of PCb over GC treatment is 52,326 euro/ YOLs, which is definitely lower than the maximum acceptable WTP value. Sensitivity analyses confirmed the robustness of the results from cost-effectiveness analysis in the base scenario. Keywords: non-small cell lung cancer (NSCLC), paclitaxel/carboplatin, gemcitabine/cisplatin, vinorelbine/ci- splatin, cost-effectiveness analysis Analisi costo-efficacia della duplice chemioterapia paclitaxel + carboplatino vs combinazioni alternative nel trattamento del tumore polmonare non a piccole cellule Mario Eandi (1) Farmeconomia e percorsi terapeutici 2006; 7(2): 97-117 1 anno dalla diagnosi, mentre solo l’8%, in Europa, sopravvive a 5 anni [1, 4]. La chemioterapia a base di cisplatino è considerata lo standard terapeutico dei tumo- ri polmonari non a piccole cellule in stadio avanzato [5-7]. Recentemente, antitumorali di terza generazione, come la vinorelbina, la gemcitabina e i taxani, paclitaxel e docetaxel, sono stati introdotti nei protocolli chemiote- rapici delle forme avanzate di NSCLC, dopo che la loro efficacia terapeutica, da soli o in associazione a cisplatino o carboplatino, era stata ampiamente documentata in diversi studi clinici controllati [8-18]. INTRODUZIONE Il tumore polmonare non a piccole cellule (NSCLC) è la forma di gran lunga più frequente (80%) di tumore polmonare e rappresenta un grave problema sanitario ed economico per i Paesi dell’Europa e del Nord America, sia per l’elevata mortalità sia per l’elevata percentuale di casi (circa 70%) in cui si manifesta tardiva- mente, quando la malattia è ormai localmente avanzata o metastatica, per cui il tempo di sopravvivenza è breve [1-3]. I tumori polmonari sono responsabili di circa il 30% di tutte le morti per tumore e circa l’80% dei pazienti con NSCLC muore entro Analisi costo-efficacia della duplice chemioterapia paclitaxel + carboplatino vs combinazioni alternative 98 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2006; 7(2) Attualmente, la terapia combinata che associa il cisplatino o il carboplatino al pacli- taxel, oppure a gemcitabina o vinorelbina, rappresenta lo stato dell’arte del trattamento chemioterapico dei tumori polmonari non a piccole cellule in fase avanzata (stadio IIIb e IV). Alcuni trials clinici hanno dimostrato che le diverse combinazioni a due con cisplatino o carboplatino sono superiori al solo cisplatino in termini di percentuali globali di risposte, tempo di progressione della malattia e curve di sopravvivenza [8-10]. Tuttavia le più recenti combinazioni a due - paclitaxel/carboplatino, paclitaxel/cisplatino, docetaxel/cisplatino, vinorelbina/cisplatino, gemcitabina/cisplatino - confrontate diretta- mente tra loro, non hanno evidenziato differenze significative nelle percentuali di risposte com- plete o parziali, nelle curve di sopravvivenza e nelle curve di progressione della malattia; sono, pertanto, ritenute equivalenti per quanto riguarda l’efficacia terapeutica [3, 14, 17, 18]. In realtà, differenze significative tra questi trattamenti sono state evidenziate nel profilo degli eventi avversi e nei parametri indicatori della qualità di vita (QoL), variabili che hanno o possono avere un notevole impatto sulle curve di sopravvivenza in terapia [18]. D’altra parte l’apparente equivalenza terapeutica di queste moderne combinazioni chemioterapiche nel trattamento delle forme avanzate di NSCLC deriva, almeno in parte, dal disegno dei protocolli sperimentali e dai criteri di valutazione adottati e, in particolare, dall’aver considerato le curve globali di sopravvivenza e di progressione della malattia senza poter distinguere l’effetto dovuto al trattamento spe- rimentale di I° linea dall’effetto correlato ai trat- tamenti successivi, attuati in caso di fallimento o di drop-out per reazioni avverse gravi. Complessivamente, i diversi protocolli chemioterapici utilizzati nei pazienti NSCLC in fase avanzata comportano un sensibile pro- lungamento della sopravvivenza e un positivo effetto palliativo sui sintomi correlati al tumore [7, 19]. Questi risultati clinici possono giustificare i costi elevati della chemioterapia. Diversi studi farmacoeconomici hanno, infatti, documentato la costo-efficacia della chemioterapia nelle forme avanzate di NSCLC, dimostrando che tale pratica può essere considerata conveniente e accettabile per i sistemi sanitari dei paesi sviluppati [4, 19-31]. Alcuni studi hanno attuato un’analisi di mi- nimizzazione dei costi basata sui dati di outco- mes ottenuti nel corso di trials clinici controllati comparativi ed hanno documentato quale sia la chemioterapia meno costosa tra quelle consi- derate di equivalente efficacia terapeutica nel trattamento dei pazienti NSCLC [27-31]. Una recentissima ricerca ha analizzato la minimizzazione dei costi delle combinazioni gemcitabina/cisplatino, paclitaxel/carboplatino e vinorelbina/cisplatino nella prospettiva del SSN italiano [31]. L’analisi farmacoecono- mica è stata condotta retrospettivamente sui dati clinici ottenuti nel corso di un importante trial clinico controllato condotto in Italia dal gruppo di ricercatori dell’Italian Lung Cancer Project [18]. L’analisi minimizzazione dei costi è stata giustificata dai risultati dello studio clinico che non ha potuto dimostrare una significativa differenza di efficacia nei tre gruppi di tratta- mento chemioterapico. In realtà, le associazioni gemcitabina/cisplatino, paclitaxel/carboplatino e vinorelbina/cisplatino hanno comportato profili di tollerabilità ed effetti sulla QoL signi- ficativamente differenti. Inoltre, seppure non statisticamente significative, le curve medie di sopravvivenza (SURV) e soprattutto le curve dei tempi prima del fallimento della chemioterapia (Time to Treatment Failure o TTF) tendono a dif- ferenziarsi nelle tre associazioni, posizionando la vinorelbina/cisplatino nella situazione meno favorevole e il paclitaxel/carboplatino in quella più favorevole come risultati globali [18]. Le differenze significative nei profili di tol- lerabilità e nei parametri della QoL riscontrate con le tre associazioni di antitumorali, combi- nate con una tendenziale differenza nelle curve medie di sopravvivenza e dei tempi prima del fallimento della terapia, possono comportare un impatto differenziale sul consumo di risorse e sui costi correlati al NSCLC e sul livello di utilità del trattamento percepito dai pazienti. Tali considerazioni giustificano l’opportuni- tà di implementare un’analisi costo-efficacia per analizzare quale sia l’alternativa chemioterapica maggiormente conveniente per il SSN tra quelle considerate, oggi, più efficaci. In questo lavoro, mediante un apposito modello decisionale semimarkoviano, abbiamo attuato un’analisi costo-efficacia (CEA) nella prospettiva del SSN italiano per decidere quale sia l’alternativa più conveniente tra quelle più utilizzate in Italia nei pazienti affetti da NSCLC, ossia tra le associazioni paclitaxel/carboplatino (PCb), gemcitabina/cisplatino (GC) e vinorel- bina/cisplatino (VC), avendo come riferimento principale i risultati clinici dello studio compa- rativo dell’Italian Lung Cancer Project [18]. METODO Prospettiva dell’analisi L’analisi costo-efficacia è stata attuata se- condo la prospettiva del SSN, che, in Italia, ha l’onere di provvedere in modo esaustivo all’as- sistenza sanitaria dei pazienti oncologici. Arco temporale L’intervallo temporale considerato nell’ana- lisi farmacoeconomica è stato quello di 2 anni M. Eandi 99© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2006; 7(2) (104 settimane) dall’inizio del trattamento che- mioterapico, un arco di tempo identico a quello del follow-up dello studio italiano dal quale abbiamo ricavato i parametri del modello. La sopravvivenza percentuale a 2 anni risulta essere molto bassa, e varia dal 5% nel gruppo trattato con vinorelbina/cisplatino, al 16% nel gruppo trattato con paclitaxel/carboplatino [18]. Modello decisionale L’analisi costo-efficacia riportata nel presen- te lavoro è stato attuata utilizzando il modello decisionale a struttura semi-markoviana rappre- sentato nelle Figure 1 e 2. Si tratta di un albero delle decisioni molto semplice con una radice che rappresenta i pazienti affetti da NSCLC in fase IIIb o IV e un ramo per ogni alternativa terapeutica da confrontare (Figura 1). Ogni ramo termina con un nodo marko- viano e con una successiva catena di Markov, implementata per descrivere l’evoluzione tem- porale di una coorte di pazienti NSCLC entro un predefinito numero di stati rappresentativi della malattia. Per descrivere l’evoluzione dei pazienti NSCLC, dal momento dell’inclusione iniziale in uno dei programmi di chemioterapia fino al termine dell’arco temporale considerato, abbiamo strutturato il modello di Markov a 4 stati, rappresentato nella Figura 2, analogo, pur con qualche necessaria semplificazione, a quello proposto recentemente da alcuni autori francesi [32]. I 4 stati del modello sono tra loro connessi con relazioni di transizione (probabilità di tran- sizione), come indicato nella Figura 2: 1. paziente in trattamento chemioterapico di I° linea e in remissione-stazionarietà (TREM); 2. paziente in trattamento rescue (RESC) di II° linea (chemioterapico di II° linea e/o radioterapico); 2. paziente in progressione di malattia con terapia palliativa (PROG); 4. morte (DEAD). Gli stati rappresentano in modo esaustivo tutte le condizioni cliniche della malattia ri- levanti per l’analisi costo-efficacia e sono tra loro mutuamente esclusivi poiché ogni paziente non può trovarsi contemporaneamente in più di uno stato. Ai fini dell’analisi abbiamo ipotizzato che all’inizio del processo tutti i pazienti si trovino nello stato 1 (TREM). Successivamente, al ter- mine di ogni ciclo temporale, i pazienti hanno una definita probabilità di permanere nello stato in cui si trovano o di transitare verso uno degli altri stati, secondo la struttura dei connettori prevista dal modello e indicata in Figura 2. Lo stato della morte è definito “assorbente” perché senza uscita e senza ulteriori transizioni. La durata del ciclo è stata fissata in una setti- mana. Tale scelta è stata imposta dal fatto che al- cuni cicli chemioterapici durano 3 settimane, altri 4 settimane. L’alternativa era di usare un ciclo di tre mesi (12 settimane: multiplo di 3 e 4). La permanenza in un ognuno degli stati non assorbenti comporta un accumulo di tempo di sopravvivenza e di costi. La sommatoria finale dei costi viene divisa per la sommatoria finale del tempo di soprav- vivenza. Come unità di tempo di sopravvivenza ab- biamo usato l’anno (Year of Life - YOL), pari a 52 settimane. Parametri di probabilità del modello La distribuzione iniziale dei pazienti nei 4 stati del modello markoviano è stata imposta come sopra indicato: tutti i pazienti si trovano nello stato TREM (p=1), mentre gli altri stati sono inizialmente vuoti (p=0). NSCLC PATIENTS PCb M [+] GC M [+] VC M [+] Figura 1 Radice dell’albero decisionale semimarkoviano e diramazioni indicanti le strategie chemioterapiche confrontate. PCb: paclitaxel+carboplatino; GC: gemcitabina+ cisplatino; VC: vinorelbina+cisplatino 3 PROG 1 TREM 2 RESC 4 DEAD Figura 2 Struttura del nodo markoviano Analisi costo-efficacia della duplice chemioterapia paclitaxel + carboplatino vs combinazioni alternative 100 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2006; 7(2) P ro ba bi lit à Settimane 0 0,1 0,2 0,4 0,7 0,9 1 0 8 16 24 32 40 48 56 104 0,5 Pazienti NSCLC trattati con Paclitaxel+Carboplatino SURV TTPD TTF 64 72 80 88 96 0,8 0,6 0,3 P ro ba bi lit à Settimane 0 0,1 0,2 0,4 0,7 0,9 1 0 8 16 24 32 40 48 56 104 0,5 Pazienti NSCLC trattati con Gemcitabina+Cisplatino SURV TTPD TTF 64 72 80 88 96 0,8 0,6 0,3 P ro ba bi lit à Settimane 0 0,1 0,2 0,4 0,7 0,9 1 0 8 16 24 32 40 48 56 104 0,5 Pazienti NSCLC trattati con Vinorelbina+Cisplatino SURV TTPD TTF 64 72 80 88 96 0,8 0,6 0,3 Figura 3 Risultati dello studio italiano condotto dall’Italian Lung Cancer Project [18] Soggetti trattati = 201 Risposte complete= 0,5% parziali=31% stabili= 37% progressione= 18% Sopravvivenza mediana= 10,0 mesi % a 1 anno= 43 Tempo mediano alla progressione= 5,5 mesi Soggetti trattati = 205 Risposte complete= 0,0% parziali=30% stabili= 40% progressione= 18% Sopravvivenza mediana= 9,8 mesi % a 1 anno= 37 Tempo mediano alla progressione= 5,3 mesi Soggetti trattati = 201 Risposte complete= 0,5% parziali=30% stabili= 31% progressione= 17% Sopravvivenza mediana= 9,5 mesi % a 1 anno= 37 Tempo mediano alla progressione= 4,6 mesi M. Eandi 101© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2006; 7(2) Le probabilità di transizione tra stati del modello sono state ricavate dalle curve di sopravvivenza (SURV), dalle curve del tempo prima del fallimento terapia (TTF) e del tem- po di latenza alla progressione della malattia (TTPD), quali risultano dallo studio italiano di Scagliotti e collaboratori [18]. La Figura 3 riporta le curve dello studio riaggregate per trattamento piuttosto che per parametro, come rappresentato nel lavoro originale. Abbiamo interpretato le curve riportate nella Figura 3 secondo la seguente logica: 1. l’area sottesa alla curva TTF rappresenta la permanenza nello stato di trattamento con successo e remissione/stabilità della malattia (TREM); 2. l’area compresa tra la curva TTF e la curva TTPD rappresenta la permanenza nello stato di rescue (RESC); 3. l’area sottesa tra la curva TTPD e SURV rappresenta la permanenza nello stato di progressione di malattia (PROG); 4. l’area sopra la curva SURV rappresenta lo permanenza nello stato di morte (DEAD). Pertanto, ad ogni istante dell’evoluzione temporale del processo, la probabilità di tro- varsi in ognuno dei 4 stati è rappresentata dal segmento verticale di ciascuna delle aree sopra definite. Il valore delle probabilità di transizione tra stati è stato condizionato, ovviamente, dalla struttura della catena di Markov adottata. In particolare abbiamo imposto che, al termine di ogni ciclo di Markov, oltre alla possibilità di permanere nello stato in cui si trova, il soggetto potesse transitare: 1. dallo stato TREM verso lo stato RESC, o lo stato PROG o lo stato DEAD; 2. dallo stato RESC verso lo stato PROG e lo stato DEAD; 3. dallo stato PROG verso lo stato DEAD. In base alle curve TTF, TTPD e SURV non è stato possibile rappresentare l’evoluzione temporale del modello assumendo un unico valore, costante nel tempo, per ciascun para- metro di probabilità di transizione. Abbiamo trovato una soluzione pragmatica a questo problema ricorrendo alla segmentazione delle curve secondo frazioni di tempo entro le quali i singoli parametri di transizione potessero essere considerati costanti. Pertanto, abbiamo stimato la probabilità di transizione tra stati per ciascu- no dei seguenti intervalli: 0-4 cicli, 5-12 cicli, 13-36 cicli, 37-72 cicli e 73-104 cicli. I valori dei parametri di transizione sono riportati nella matrice della Tabella I. Nella costruzione del modello decisionale abbiamo dovuto assumere altri parametri di probabilità, oltre a quelli di transizione, per rappresentare in modo adeguato alcuni aspetti del problema (Tabella II). In particolare, dal lavoro di Novello e collaboratori abbiamo as- sunto le probabilità di ricoveri in ospedale per reazioni avverse gravi e le probabilità di dover consumare altre risorse sanitarie a causa di rea- zioni avverse o per insuccesso dei trattamenti chemioterapici considerati [31]. Stato di partenza N° ciclo (settimane) Probabilità di transizione verso lo stato al termine di ciascun ciclo di 1 settimana allo stato TREM allo stato RESC allo stato PROG allo stato DEAD PACLITAXEL + CARBOPLATINO TREM 0-4 5-12 13-36 37-72 73-104 0,980186 0,958934 0,966084 0,970673 0,937085 0,006460 0,021019 0,013495 0 0 0,000998 0,013290 0,019995 0,029308 0,062703 0,012355603 0,006757659 0,000425996 1,86783E-05 0,000212355 RESC 0-4 5-12 13-36 37-72 73-104 - 0,960190 0,661611 0,927585 0,962082 0,999425 0,004510 0,303389 0,037415 0,037918 0,000575 0,0353 0,035 0,035 0 0 PROG 0-4 5-12 13-36 37-72 73-104 - - 0,871000 0,976227 0,960080 0,960262 0,975505 0,129 0,023773 0,039921 0,039738 0,024495 GEMCITABINA + CISPLATINO TREM 0-4 5-12 13-36 37-72 73-104 0,980186 0,958934 0,966084 0,970673 0,937085 0,006460 0,021019 0,013495 0 0 0,000998 0,013290 0,019995 0,029288 0,062703 0,012355603 0,006757657 0,000426021 3,85862E-05 0,000212238 RESC 0-4 5-12 13-36 37-72 73-104 - 0,96019 0,661611 0,927585 0,962082 0,999426 0,00451 0,303389 0,037415 0,037918 0,000574 0,0353 0,0350 0,0350 0 0 PROG 0-4 5-12 13-36 37-72 73-104 - - 0,871000 0,976227 0,960080 0,946791 0,964465 0,129000 0,023773 0,039921 0,053209 0,035536 VINORELBINA + CISPLATINO TREM 0-4 5-12 13-36 37-72 73-104 0,980186 0,954003 0,95441 0,966457 0,952664 0,00646 0,02325 0,02686 0 0 0,000998 0,015960 0,017544 0,033484 0,047123 0,012355603 0,006787500 0,001186594 5,86358E-05 0,000212535 RESC 0-4 5-12 13-36 37-72 73-104 - 0,960190 0,513860 0,875000 0,989025 0,965880 0,004510 0,451140 0,090000 0,010975 0,034120 0,0353 0,0350 0,0350 0 0 Tabella I Probabilità di transizione tra stati del modello di Markov per la coorte di pazienti affetti da NSCLC e trattati con le tre diverse alternative considerate PROG 0-4 5-12 13-36 37-72 73-104 - - 0,871000 0,978000 0,959500 0,935118 0,913872 0,129000 0,022000 0,040500 0,064882 0,086128 Analisi costo-efficacia della duplice chemioterapia paclitaxel + carboplatino vs combinazioni alternative 102 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2006; 7(2) Questi dati derivano direttamente dall’ana- lisi degli outcomes ottenuti nello studio italiano di Scagliotti e collaboratori [18]. La probabilità che il paziente abbia ne- cessità di assistenza domiciliare o di cure palliative nella fase di progressione della malattia sono state desunte dalla letteratura o stimate in base all’opinione di un panel di esperti [18, 31]. Struttura dei costi e loro valorizzazione monetaria Il modello prevede che la permanenza in uno stato non assorbente per la durata di un ciclo markoviano (settimana) comporti un consumo medio di risorse, indicato tecnicamente come “costo incrementale” che si accumula progressi- vamente al termine di ogni ciclo, fino a produrre un costo totale finale relativo all’arco di tempo considerato (2 anni). Per ognuno degli stati non assorbenti del modello di Markov e per ciascuna alternativa terapeutica abbiamo stimato un costo incremen- tale, secondo le modalità sotto descritte. I costi incrementali, utilizzati nella presente valutazione, derivano da una dettagliata analisi dei consumi differenziali di risorse, correlati alle tre alternative terapeutiche considerate e registrati nei 2 anni di follow-up successivi all’inizio del trattamento chemioterapico. L’analisi dei costi è stata sviluppata nelle classiche due fasi: Evento o condizione Probabilità VC GC PCb Necessità di ricovero per reazioni avverse* Anemia 0,19 0,18 0,06 Neutropenia 0,65 0,38 0,5 Neutropenia febbrile 0,07 0,04 0,3 Trombocitopenia 0 0,03 0,01 Neuropatia 0,65 0,38 0,5 Vomito 0,19 0,18 0,06 Insufficienza renale 0,05 0,01 0,001° Necessità di altre risorse sanitarie* Esami di laboratorio per reazioni avverse 0,19 0,22 0,05 Trasfusione di emazie 0,13 0,11 0,04 Trasfusione di piastrine 0,001 0,02 0,001° Chemioterapia di II° livello (rescue) 0,3383 0,3707 0,3781 Radioterapia dopo chemioterapia di I° livello 0,1691 0,2098 0,2338 Probabilità di assistenza domiciliare nella fase di progressione della malattia 0,5 Probabilità di cure palliative nella fase di progressione della malattia 0,85 Tabella II Parametri di probabilità (valori base) assunti nel modello per rappresentare la frequenza di ricoveri per singole reazioni avverse gravi o il consumo di altre risorse sanitarie * Fonte: Novello, et al [31] ° Nel lavoro originale viene riportato il valore 0 che per motivi di calcolo abbiamo trasformato in 0,001, valore molto piccolo prossimo allo zero PCb GC VC Pac Carbo Gem Cis Vin Cis Dose (mg/m2) 225 400 1250 75 25 100 Superficie corporea (m2) 1,8 1,8 1,8 1,8 1,8 1,8 Tempo infusione (min) 180 60 30 480 30 480 N° somm/ciclo 1 1 2 1 4 1 Giorno del ciclo in cui avviene l’infusione del chemioterapico 1° 1° 1° e 8° 2° 1°, 8°, 15°, 22° 1° Durata del ciclo di chemioterapia (settimane) 3 3 4 N° di accessi Day Hospital per ciclo di chemioterapia 1 3 4 Media cicli chemioterapia per paziente 4,23 4,02 3,25 Media accessi totali Day Hospital per paziente 4,23 12,06 13 Durata complessiva del periodo di chemioterapia di 1° livello (settimane)* 28 28 36 Tabella III Posologie e schemi terapeutici, durata e numero dei cicli di chemioterapia utilizzati per le tre associazioni di antitumorali confrontate durante lo studio controllato condotto in Italia da Scagliotti e collaboratori [18] * Stima ottenuta in base alla constatazione che molti pazienti, a causa di effetti tossici, sono costretti a prolungare la durata teorica dei cicli di chemioterapia fino a sei settimane M. Eandi 103© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2006; 7(2) 1. stima quali-quantitativa delle risorse consu- mate a carico dell’ospedale e del SSN; 2. valorizzazione monetaria di tali risorse in moneta Euro, utilizzando i prezzi di mercato e le tariffe sanitarie in vigore nel 2005. In linea generale, i costi sono stati stimati secondo il criterio della costo-opportunità per il SSN e le tariffe sanitarie sono state utilizzate solo quando si è ritenuto che rispecchiassero approssimativamente questo criterio. Poiché l’analisi costo-efficacia è stata attua- ta nella prospettiva del SSN italiano, abbiamo incluso solo i costi diretti sanitari sostenuti direttamente dal SSN per l’assistenza extra- ospedaliera e i costi della gestione ospedaliera che ricadono comunque sul SSN attraverso Prodotto farmaceutico Prezzo al pubblico (euro) Prezzo vendita ex-factory (euro) Costo acquisto ospedaliero/mg (euro) Paclitaxel 100mg 514,92 312,00 3,1200 Carboplatino 150mg 129,87 59,03 0,3935 Gemcitabina 1000mg 269,69 122,59 0,1226 Cisplatino 50mg 47,05 21,39 0,4278 Vinorelbina 100mg 185,83 84,47 0,8447 Tabella IV Prezzo al pubblico, prezzo vendita ex-factory e costo di acquisto ospedaliero/mg sulla base del prezzo ex- factory (ottobre 2005) Fattori di costo PCb GC VC MATERIALI Costo unitario (euro) N° Unità Costo/ ciclo (euro) N° Unità Costo/ ciclo (euro) N° Unità Costo/ ciclo (euro) NaCl 0,9% fl 50ml 0,4 - - 2 0,8 - - NaCl 0,9% fl 250ml 0,6 - - 4 2,4 NaCl 0,9% fl 500ml 0,8 2 1,6 1 0,8 1 0,8 Filtro micropori 2,5 1 2,5 - - - - Deflussori 1,1 2 2,2 3 3,3 5 5,5 Agocannula 3 1 3 3 9 4 12 Disinfettante 0,2 2 0,4 3 0,6 5 1 Cerotto 0,01 2 0,02 3 0,03 5 0,05 Guanti 0,1 2 0,2 3 0,3 5 0,5 Siringhe 0,1 2 0,2 3 0,3 5 0,5 TOTALE 10,12 15,13 22,75 LAVORO Costo/ min (euro) N° min Costo/ ciclo (euro) N° min Costo/ ciclo (euro) N° min Costo/ ciclo (euro) Farmacista: 5 min/fl 1,2 10 12 15 18 25 30 Infermiere 0,6 - - - - - - Somm: 3 min/infus - 6 3,6 9 5,4 15 9 Sorv: 1min/10min inf - 24 14,4 54 32,4 60 36 Tot lavoro infermiere - 30 18 63 37,8 75 45 Medico 1,5 - - - - - - Visita inizio DH: 10’ - 10 15 30 45 40 60 Visita fine DH: 5’ - 5 7,5 15 22,5 20 30 Totale lavoro medico - 15 22,5 45 67,5 60 90 TOTALE 52,5 123,3 165 IMPEGNO STRUTTURA Day Hospital (tempo letto DH) Min prima di infusione: 60 60 180 240 - Min infusione: (vedi sopra) 240 540 600 - Min dopo infusione: 120 120 360 480 - Costo/ ora (euro) Tot ore Costo/ ciclo (euro) Tot ore Costo/ ciclo (euro) Tot ore Costo/ ciclo (euro) Costi fissi struttura DH* 3,20 7 22,40 18 57,60 22 70,40 COSTO TOTALE GENERALE - 85,02 - 196,03 - 258,15 Tabella V Quantità e costi unitari, costi medi/paziente/ciclo delle risorse in materiali, lavoro del personale sanitario e impiego della struttura Day Hospital per la preparazione e la somministrazione delle associazioni di antitumorali considerate. Analisi delle risorse consumate desunta in parte da: Rubio-Terrés et al [29] * Stimati per arroton- damento sulla base del DRG 82-ricovero diurno M (253,79 euro), ipotizzando che i costi fissi siano il 20% della tariffa (50,76 euro) e che il numero di ore utili per accesso sia di 16 (3,20 euro) Analisi costo-efficacia della duplice chemioterapia paclitaxel + carboplatino vs combinazioni alternative 104 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2006; 7(2) il sistema delle tariffe DRG e degli eventuali ripiani degli sfondamenti di bilancio. Dalla presente analisi abbiamo escluso i costi diretti non sanitari a carico del paziente e i costi indiretti da perdita di redditività. Costi diretti sanitari (DS) durante la permanenza nello stato TREM La permanenza nello stato TREM è stata associata ai costi DS indotti in modo specifico dall’attuazione della chemioterapia di I° linea. Nessun costo aggiuntivo è stato ipotizzato per la fase di remissione o stabilità della malattia. L’analisi dei costi DS è stata costruita sulla base degli schemi terapeutici, delle posologie degli antitumorali e del numero medio di cicli effettivamente attuati da ognuno dei tre gruppi di trattamento nel corso dello studio controllato condotto in Italia da Scagliotti e collaborato- ri.[18] I parametri di riferimento dello studio citato sono riportati nella Tabella III. I costi diretti sanitari sostenuti dal SSN per l’attuazione della chemioterapia combinata di I° linea sono stati analizzati secondo le seguenti aggregazioni di costo: 1. acquisto dei farmaci antitumorali a prezzo ospedaliero (Tabella IV); 2. somministrazione dei chemioterapici in regime di Day Hospital (materiali, lavoro del personale sanitario e costi fissi della struttura) (Tabella V); 3. premedicazione per ridurre e prevenire gli effetti collaterali e tossici della chemiotera- pia (farmaci, materiali e lavoro del personale sanitario) (Tabella VI); 4. monitoraggio clinico, laboratoristico e strumentale del paziente in trattamento chemioterapico (Tabella VII); 5. reazioni avverse (ricoveri e terapie ambula- toriali) (Tabella VIII). Il costo medio/paziente di acquisto dei far- maci antitumorali è stato calcolato sulla base dei prezzi riportati nella Tabella IV e dei milli- grammi totali teorici consumati da un paziente Fattori di costo PCb GC VC Acquisto farmaci/ materiali Costo/ unità (euro) N° unità Costo/ ciclo (euro) N° unità Costo/ ciclo (euro) N° unità Costo/ ciclo (euro) Costo medio/ciclo terapia/paziente per acquisto e somministrazione premedicazione alla chemioterapia in Day Hospital Desametasone 44mg os 3,92 1 3,92 3 11,76 4 15,68 Dexclorfeniramina 5mg iv 0,11 1 0,11 3 0,34 4 0,45 Ranitidina 50mg iv 0,45 1 0,45 3 1,35 4 1,80 Ondansetron 40mg iv 62,55 1 62,55 3 187,65 4 250,20 Glucosata salina 500ml 1,50 4 6,00 4 6,00 4 6,00 KCl 3g in 500ml 3,87 2 7,74 2 7,74 2 7,74 Mannitolo 10% 500ml 2,00 2 4,00 2 4,00 2 4,00 Siringhe 0,10 4 0,40 7 0,70 13 1,30 TOTALE FARMACI PREMEDICAZIONE 85,17 219,54 287,17 N° min Costo/ ciclo (euro) N° min Costo/ ciclo (euro) N° min Costo/ ciclo (euro) Lavoro infermieri Somministrazione 0,60 Desametasone 44mg os 2 1,20 6 3,60 8 4,80 Dexclorfeniramina 5mg iv 4 2,40 12 7,20 16 9,60 Ranitidina 50mg iv 4 2,40 12 7,20 16 9,60 Ondansetron 40mg iv 4 2,40 12 7,20 16 9,60 Glucosata salina 500ml 12 7,20 12 7,20 12 7,20 KCl 3g in 500ml 6 3,60 6 3,60 6 3,60 Mannitolo 10% 500ml 6 3,60 6 3,60 6 3,60 TOTALE LAVORO PREMEDICAZIONE 22,80 39,60 48,00 TOTALE COSTO PREMEDICAZIONE/CICLO 107,97 259,14 335,17 Tabella VI Costo medio/paziente/ ciclo chemioterapico per acquisto e somministrazione farmaci di premedicazione alle terapie combinate con gli antitumorali considerati. Analisi delle risorse consumate derivata e modificata da: Rubio-Terrés, et al [29]; Novello et al [31] M. Eandi 105© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2006; 7(2) tipo che abbia una superficie corporea di 1,8 m2 e abbia effettuato il numero medio di cicli riportato nella Tabella III. Le quantità di risorse sanitarie consumate per la preparazione e la somministrazione degli antitumorali in regime di Day Hospital sono state stimate avendo presente i protocolli e le procedure terapeutiche comunemente adottate nei centri oncologici ospedalieri (Tabella V). Le risorse consumate per la premedicazione necessaria per ridurre e prevenire gli effetti tossici da antitumorali (Tabella VI) e i proto- colli di gestione del monitoraggio dei pazienti sottoposti a chemioterapia (Tabella VII) sono stati ricavati dall’analisi dei costi pubblicata da Rubio-Terrés e collaboratori e opportunamente adattati alla situazione italiana [29]. Il costo delle reazioni avverse correlate a ciascuna delle tre combinazioni di antitu- morali considerate è stato approssimato alla sommatoria dei costi aggiuntivi per ricoveri ospedalieri indotti dalle reazioni avverse gravi e dei costi aggiuntivi (trasfusioni di emazie e di piastrine) sostenuti a livello ambulatoriale per rimediare alle più comuni manifestazioni collaterali della chemioterapia (Tabella VIII). I costi unitari dei ricoveri e delle altre risorse sanitarie consumate a causa delle reazioni av- verse sono stati assunti dal lavoro di Novello e collaboratori [31]. Costi diretti sanitari durante la permanenza nello stato RESC Abbiamo assunto che i costi diretti sanitari sostenuti durante la permanenza nello stato RESC siano dovuti alle chemioterapie di II° linea e alla eventuale radioterapia. Dallo studio italiano, coordinato da Sca- gliotti e collaboratori, per ognuno dei tre gruppi confrontati abbiamo ricavato le percentuali di utilizzo dei vari protocolli di chemioterapia di II° linea e le probabilità di utilizzo della radioterapia [18]. I valori di queste probabilità, assunti nel modello decisionale, sono riportati nella Tabella II. Circa il 36% dei pazienti ha ricevuto un trattamento chemioterapico dopo quello di I° linea. Tra questi, risulta che il 72% e il 74% dei pazienti trattati in I° linea rispettivamente con paclitaxel/carboplatino o vinorelbina/cisplatino siano stati poi trattati con cicli di gemcitabina/ cisplatino, mentre il 75% dei soggetti trattati in I° linea con gemcitabina/cisplatino abbia poi ricevuto cicli di terapia a base di vinorelbina o di taxani: nel nostro modello abbiamo assunto che metà di questi (37,5%) fosse stato trattato con vinorelbina/cisplatino e l’altra metà con paclitaxel/carboplatino. La rimanente quota percentuale dei tre gruppi è stata attribuita ad “altra chemioterapia”. Nel modello è stato assunto che il costo unitario delle chemioterapie di salvataggio o palliative fosse uguale a quello stimato per cia- scuna delle analoghe chemioterapie di I° linea e che il costo unitario di “altra chemioterapia” PCb GC VC RISORSE Costo/ unità (euro) N° unità Costo/ ciclo (euro) N° unità Costo/ ciclo (euro) N° unità Costo/ ciclo (euro) Visita medica completa: 1 ogni ciclo 18,59 1 18,59 1 18,59 1 18,59 RX torace: 1 ogni ciclo 15,49 1 15,49 1 15,49 1 15,49 Ematologico completo: 1 per settimana 4,13 3 12,39 3 12,39 4 16,52 ECG: 1 per ciclo 11,62 1 11,62 1 11,62 1 11,62 Funzionalità epatica: 1 per ciclo 4,23 1 4,23 1 4,23 1 4,23 Funzionalità renale: 1 creatininemia per ciclo 1,76 1 1,76 1 1,76 1 1,76 Azotemia: 1 per ciclo 1,39 3 4,17 3 4,17 3 4,17 Elettroliti 4,18 3 12,54 3 12,54 3 12,54 Audiometria: 1 per ciclo 20,66 1 20,66 1 20,66 1 20,66 COSTO TOTALE MEDIO/CICLO 101,45 101,45 105,58 Tabella VII Costo medio/paziente/ ciclo chemioterapico per monitoraggio clinico, laboratoristico e strumentale dei pazienti trattati in Day Hospital con le associazioni di antitumorali considerate. Analisi delle risorse modificata da: Rubio- Terrés, et al.[29] Parametro Valore base (euro) Costo medio per ricovero per anemia 3.394,00 Costo medio per ricovero per neutropenia febbrile 2.910,00 Costo medio per ricovero per neuropatia 3.253,00 Costo medio ricovero e dialisi (9,3 mesi) per insufficienza renale 27.481,00 Costo medio per ricovero per trombocitopenia 4.791,00 Costo medio per ricovero a causa del vomito 2.492,00 Costo di una sacca di emazia 103,00 Costo di una sacca di piastrine 21,00 Costo medio per esami di laboratorio aggiuntivi 4,00 Durata media dei ricoveri per reazioni avverse (giorni) 7 Tabella VIII Fattori di costo delle reazioni avverse ai chemioterapici (da: Novello et al, 2005) [31] Analisi costo-efficacia della duplice chemioterapia paclitaxel + carboplatino vs combinazioni alternative 106 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2006; 7(2) non meglio precisata fosse fissato a 15.000 euro, un valore sensibilmente superiore, trattandosi verosimilmente di terapie antitumorali innova- tive più costose attuate come tentativo estremo di salvataggio. Il costo medio/paziente per chemioterapie di II° linea è stato ottenuto dalla sommatoria dei prodotti dei costi unitari di ciascun tipo di chemioterapia per la relativa probabilità di utilizzo. Il costo unitario della radioterapia (2.845 euro) è stato ricavato dal lavoro di Novello e collaboratori [31]. Costi diretti sanitari durante la permanenza nello stato PROG Abbiamo considerato che i costi diretti sanitari sostenuti durante la permanenza nello stato PROG siano dovuti alle cure palliative, e in particolare alla terapia analgesica e nutrizio- nale attuata a domicilio. Non abbiamo conteg- giato i costi di eventuali ricoveri in ospedale oppure in hospice, ritenendo che siano costi non differenziali, mediamente comuni a tutti i malati terminali. Anche i costi unitari delle cure palliative verosimilmente non variano in relazione alla chemioterapia utilizzata in I° linea. Tuttavia la durata della permanenza nello stato di progressione potrebbe dipendere dai risultati della chemioterapia di I° linea e comportare quindi un costo cumulativo per cure palliative sensibilmente differente in funzione della chemioterapia iniziale. I costi medi/paziente per una settimana di terapia del dolore e per una settimana di assi- stenza medica e nutrizionale a domicilio sono stati stimati in base ai parametri di consumo e di costi unitari riportati nella Tabella IX. Costi incrementali (per ciclo di Markov) del modello I costi incrementali per ciclo markoviano, utilizzati nella simulazione del modello, sono stati calcolati in base all’analisi dei costi sopra descritta, ripartendo i costi medi totali/paziente nelle settimane in cui i costi sono stati prodotti. In particolare sono stati osservati i criteri gene- rali che si riportano di seguito. Abbiamo assunto che i costi associati allo stato TREM venissero accumulati esclusiva- mente durante la fase del trattamento chemio- terapico di I° linea, la cui durata complessiva massima è stata stimata in 28 settimane nel caso dell’associazione paclitaxel/carboplatino e gemcitabina/cisplatino e in 36 settimane nel caso dell’associazione vinorelbina/cisplatino. La durata complessiva delle diverse com- binazioni chemioterapiche è stata stimata sulla base delle evidenze che indicano un’elevata frequenza di sospensione temporanea dei cicli di chemioterapia a causa di reazioni avverse e del conseguente prolungamento della durata teorica del ciclo stesso. Il valore medio dei costi incrementali di un ciclo TREM sono stati stimati dividendo i costi cumulativi totali durante la permanenza nello stato TREM per l’area sotto la curva TTF dal tempo 0 al termine del periodo complessivo di trattamento (28 o 36 settimane). I valori di queste aree sotto la curva sono riportati nella Figura 4. I costi incrementali di un ciclo RESC sono stati stimati dividendo i costi medi totali accu- mulati durante la permanenza nello stato RESC per l’area sotto la curva di probabilità di perma- nenza nello stato RESC dal tempo 0 al tempo finale di 104 settimane. I valori di queste aree sotto la curva sono riportati nella Figura 4. TERAPIA DEL DOLORE Prezzo (euro) Costo/die (euro) % soggetti tra quelli in progressione di malattia Costo/ settimana (euro) MS Contin 16 cpr 30mg: 60mg/die 10,23 1,23 80% 6,89 Transtec 5 cerotti 3omg: 2/sett 88,00 33,44 20% 46,82 Paracetamolo 10cpr 500: 1g/die 3,00 0,19 80% 1,08 Anafranil 20cpr 25mg: 100mg/die 2,94 0,57 100% 3,96 Costo Medio/Settimana/Paziente per terapia del dolore 58,75 ASSISTENZA MEDICA E NUTRIZIONALE A DOMICILIO Costo unitario (euro) Costo/die (euro) % soggetti tra quelli in progressione di malattia Costo/ settimana (euro) Visita medica: 1/sett 18,59 2,66 100% 18,59 Terapia dietetica: visita 1/sett 10,33 1,48 80% 8,26 Nutrizione enterale: assistenza 7,75 7,75 30% 16,28 Nutrizione parenterale: assistenza 15,49 15,49 5% 5,42 Sacche nutrizione parenterale 15,00 15,00 5% 5,25 Costo Medio/Settimana/Paziente per assistenza medica e nutrizionale 53,80 Totale Costo Medio/Settimana/Paziente per cure palliative 112,55 Tabella IX Costo medio/paziente per cure palliative domiciliari dei pazienti NSCLC in stato di progressione di malattia M. Eandi 107© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2006; 7(2) I costi incrementali associati allo stato PROG sono stati stimati direttamente come costi settimanali senza ulteriori parametrizzazioni. Efficacia L’efficacia dei trattamenti è valutata come tempo di sopravvivenza. Il modello stima il numero di settimane cumulative passate dalla frazione di pazienti sopravvissuti ad ogni ciclo markoviano in uno degli stati non assorbenti. La sommatoria cumulativa al termine dei 2 anni viene mediata rispetto al numero di pazienti che hanno iniziato il percorso. L’unità di misura adottato nel presente studio è stato l’anno di vita (Year of Life - YOL). Tasso di sconto Considerato l’arco temporale della simu- lazione, abbiamo applicato un tasso di sconto costante del 3% annuo sui soli costi. Analisi di sensibilità Per verificare l’impatto sulla decisione finale di scenari alternativi a quello base e di parametri il cui valore è stato definito in modo incerto è stata condotta un’approfondita analisi di sensibilità. Innanzitutto, l’analisi costo-efficacia è stata ripetuta assumendo uno scenario semplificato secondo il quale i costi differenziali tra protocol- li chemioterapici si realizzerebbero solo durante la permanenza nello stato TREM, ovvero nella fase di trattamento antitumorale di I° linea. In secondo luogo, i risultati delle analisi costo-efficacia ottenuti con lo scenario base sono stati sottoposti ad un’estesa analisi di sensibilità probabilistica utilizzando la tecnica di microsimulazione bi-dimensionale con il metodo Monte Carlo [33, 34]. Abbiamo assunto che i parametri base del modello (costi elementari, indici di utilità e probabilità, fatta eccezione per le probabilità d transizione tra stati), potessero assumere un valore oscillante entro il range ± 10% del va- lore base, secondo una distribuzione uniforme a probabilità costante. L’analisi di sensibilità probabilistica è stata attuata su un totale com- plessivo di 87 distribuzioni uniformi, una per ciascun parametro elementare del modello. Mediante il metodo Monte Carlo, ogni distribuzione è stata campionata 1000 volte, costituendo 1000 combinazioni casuali delle 87 variabili elementari del modello. Ognuna di queste combinazioni è stata utilizzata per la mi- crosimulazione di 200 soggetti lungo i possibili percorsi dei nodi markoviani. I valori dei costi, dell’efficacia e dei rapporti costo-efficacia cal- colati sui 200 soggetti sono stati quindi mediati e i valori medi hanno costituito il valore finale di ognuna delle 1000 combinazioni casuali del campionamento dei parametri del modello. Al termine della simulazione si sono ottenuti i valori medi delle analisi costo-efficacia, stimati in base alle 1000 combinazioni dei parametri campionati. Utilizzando la media e la deviazione stan- dard dei costi, dell’efficacia e dei rapporti costi/ efficacia ottenuti con la simulazione, abbiamo confrontato statisticamente, mediante il test t di Student, le differenze tra PCb, GC e VC. Inoltre, le distribuzioni dei 1000 valori dei rapporti costo-efficacia incrementale (ICER), stimati con la simulazione, sono state confron- tate con il valore prefissato di Willingness-To Pay (WTP). Infine, sono state effettuate numerose analisi di sensibilità ad una via facendo variare, entro i range prestabiliti riportati nelle tabelle, il valore dei singoli parametri elementari del modello e verificando l’impatto sui risultati dell’analisi decisionale. In particolare abbiamo analizzato l’impatto del costo di acquisto ospedaliero del paclitaxel sui costi di trattamento e sui costi totali a carico del SSN e della società, stimando anche il valore soglia, quando indicato. Willingness-To-Pay (WTP) Abbiamo assunto che nella prospettiva del SSN italiano il valore massimo di WTP ritenuto conveniente fosse di 50.000,00 euro/YOL e quello ritenuto accettabile fosse di 100.000 euro/YOL. Software Il modello è stato implementato e analizzato mediante il software TreeAge Pro 4.2 (TreeAge Inc, USA). RISULTATI Probabilità di permanenza negli stati di Markov La Figura 4 rappresenta le probabilità che un paziente NSCLC ha di trovarsi in uno dei quat- tro stati del modello di Markov dall’inizio della chemioterapia (T0) fino al termine dei 2 anni di follow-up considerati. Le curve di probabilità calcolate dal modello riproducono fedelmente le informazioni contenute nel lavoro di Scagliotti, da cui ha preso le mosse questa analisi [18]. In particolare, le curve TREM corrispondono perfettamente alle curve TTF e le curve MORTI sono complementari alle curve di sopravvivenza del citato studio italiano, mentre i valori delle curve RESC corrispondono alle differenze tra curve TTF e TTPD ai vari tempi e i valori delle curve PROG alle differenze tra curve TTPD e curve di sopravvivenza. I parametri di transizione del nostro modello rappresentano, dunque, fedelmente la risposta clinica ai chemioterapici misurata nel corso del trial sperimentale. Analisi costo-efficacia della duplice chemioterapia paclitaxel + carboplatino vs combinazioni alternative 108 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2006; 7(2) P ro ba bi lit à 0 0,1 0,2 0,4 0,7 0,9 1 0 8 16 24 32 40 48 56 104 0,5 Paclitaxel+Carboplatino PROG MORTI 64 72 80 88 96 0,8 0,6 0,3 TREM RESC Cicli di Markov (Settimane) AREA % SOTTO LE CURVE TREM 0-104 28,04 % TREM 0-28 18,02 % TREM 29-104 10,02 % RESC 0-104 3,42 % PROG 0-104 18,89 % MORTI 0-104 49,64 % 100,00 % P ro ba bi lit à 0 0,1 0,2 0,4 0,7 0,9 1 0 8 16 24 32 40 48 56 104 0,5 Gemcitabina+Cisplatino PROG MORTI 64 72 80 88 96 0,8 0,6 0,3 TREM RESC Cicli di Markov (Settimane) AREA % SOTTO LE CURVE TREM 0-104 28,04 % TREM 0-28 18,02 % TREM 29-104 10,02 % RESC 0-104 3,42 % PROG 0-104 15,69 % MORTI 0-104 52,85 % 100,00 % P ro ba bi lit à Cicli di Markov (Settimane) 0 0,1 0,2 0,4 0,7 0,9 1 0 8 16 24 32 40 48 56 104 0,5 Vinorelbina+Cisplatino PROG MORTI 64 72 80 88 96 0,8 0,6 0,3 TREM RESC AREA % SOTTO LE CURVE TREM 0-104 23,73 % TREM 0-28 18,81 % TREM 29-104 4,92 % RESC 0-104 4,58 % PROG 0-104 13,68 % MORTI 0-104 58,01 % 100,00 % Figura 4 Probabilità di trovarsi in uno degli stati del modello durante un ciclo markoviano (1 settimana) per i pazienti trattati in I° linea rispettivamente con paclitaxel+carboplatino, gemcitabina+cisplatino o vinorelbina+ cisplatino. TREM: in trattamento e remissione/ stabilizzazione della malattia; RESC: in salvataggio dal fallimento della chemioterapia di I° linea; PROG: in progressione di malattia M. Eandi 109© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2006; 7(2) L’analisi comparata delle curve di proba- bilità evidenzia, insieme alle analogie, alcune interessanti differenze nei risultati ottenuti con le tre associazioni di antitumorali. Al termine dei 2 anni di follow-up, la probabilità di essere ancora in una condizione di remissione o stabi- lizzazione della malattia è molto basso, qualun- que sia il protocollo chemioterapico utilizzato in I° linea e nella fase di salvataggio. Tuttavia, la probabilità di sopravvivenza è sensibilmente differente, essendo di appena il 5% nel gruppo trattato con vinorelbina/cisplatino, ma dell’11% nel gruppo trattato con gemcitabina/cisplatino e del 16% nel gruppo trattato con paclitaxel/ carboplatino. Nella prospettiva di valorizzare l’utilità dei diversi protocolli chemioterapici è importante considerare le differenze nella ripartizione tra quote di tempo trascorso da un paziente nei 4 stati previsti dal modello. In termini relativi, il tempo di permanenza in uno stato corrisponde all’area sotto la curva della rispettiva curva di probabilità. I valori percentuali di queste AUC, riportati accanto ai diagrammi di Figura 4, indicano che le quote relative di tempo passate nella fase di salvataggio sono basse per tutte tre le associazioni, mentre differenze più sensibili si registrano nei tempi passati nello stato di progressione. Il tempo relativo passato nello stato TREM è sovrapponibile nei gruppi PCb e GC, mentre è leggermente inferiore nel gruppo VC. Inoltre, quando si utilizza l’associazione VC, essendo i cicli di 4 settimane, il tempo complessivo massimo per completare la cura di 6-8 cicli è di 36 settimane circa, mentre quando si utilizzano PCb o GC il tempo complessivo è di circa 28 settimane. Nel caso di trattamento con PCb o GC, il tempo libero da trattamento e da progressione di malattia, durante il quale il paziente gode di una migliore qualità di vita, è circa doppio di quello che si può ottenere con l’associazione VC. Anni di vita (YOLs) Il diverso tasso di sopravvivenza a 2 anni, registrato nei tre trattamenti confrontati, comporta che l’attesa di vita per paziente sia differente. In base alla simulazione del modello abbiamo stimato che all’inizio del trattamento con PCb il paziente ha mediamente un’attesa di vita di 1,017 YOLs, mentre è leggermente inferiore (0,954 YOLs) se viene trattato con GC e scende a 0,853 YOLs se viene trattato con VC. Le differenze di aspettativa di vita sarebbero verosimilmente maggiori se avessimo considerato l’intero arco di sopravvivenza dei pazienti piuttosto che i soli 2 anni di follow-up del protocollo sperimentale. Non possiamo affermare che le differenze tra YOLs dei tre trattamenti siano statistica- mente significative, avendo a disposizione solo l’andamento medio e non la varianza dei dati sperimentali originali, dai quali abbiamo rica- vato i parametri del modello. Tuttavia, non pos- siamo neppure affermare che tali differenze non siano significative. Per tali ragioni, assumendo che le differenze stimate siano significative per campioni più numerosi di quelli utilizzati nei trials clinici, abbiamo ritenuto fosse ragionevole condurre l’analisi costo-efficacia; in subordine, assumendo, invece, che le differenze non siano significative, l’analisi dei costi fornisce comun- que indicazioni utili per il decisore nella logica della minimizzazione dei costi. Analisi dei costi I risultati dell’analisi dei costi stimati in base al modello secondo lo scenario base sono riassunti nella Tabella X e nella Figura 5. I costi diretti sanitari totali a carico del SSN, relativi alle chemioterapie di I° linea (stato TREM) attuate con PCb, GC o VC ammonta- no rispettivamente a 12.013 euro, 8.521 euro e 9.959 euro. Come evidenziato nella Figura 5, il relativo costo incrementale da GC a VC è di 1.438 euro, quello da VC a PCb è di 2.954 euro, mentre quello da GC a PCb aumenta a 3.492 euro. Questo risultato deriva dalla somma algebri- ca dei costi incrementali delle voci che compon- gono il costo diretto sanitario totale dello stato TREM. In particolare, il costo ospedaliero di acquisto dei farmaci antitumorali è nettamente differente per i tre protocolli considerati e vede al primo posto l’associazione PCb con 6.456 euro, seguita da GC con 2.417 euro e da VC con soli 746 euro (Tabella X). Pertanto il passaggio da VC a GC comporta un incremento del costo di acquisto pari a 1.671 euro, e quello da GC a PCb un incremento di 4.039 euro. Al contrario, i costi di somministrazione, comprendente i materiali, il lavoro e i costi fissi del Day Hospital, sono significativamente inferiori quando si utilizza l’associazione PCb (355 euro), rispetto a GC (777 euro) e VC (1.040 euro), ma i relativi costi incrementali non sono sufficienti a neutralizzare i costi incrementali dovuti all’acquisto degli antitumorali. I costi per reazioni avverse sono molto alti quando si utilizza VC (6.737 euro) e si riducono con PCb (4.329 euro) e con GC (3.896 euro): il risparmio sulle reazioni avverse quando si usa PCb o GC invece di VC è rispettivamente di 2.408 euro e di 2.841 euro, ma si ha un incremento di costi di 433 euro se si usa PCb invece di GC. I costi della premedicazione associati ai protocolli VC (1.092 euro) e GC (1.028 euro) sono più del doppio di quelli dovuti al protocollo PCb (451 euro). Le differenze nei costi di mo- nitoraggio clinico, laboratoristico e strumentale tra VC, GC e PCb sono minori e poco rilevanti, ma crescono nello stesso ordine dei costi di acquisto degli antitumorali. Analisi costo-efficacia della duplice chemioterapia paclitaxel + carboplatino vs combinazioni alternative 110 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2006; 7(2) I costi diretti sanitari dello stato RESC sono lievemente maggiori quando viene utilizzato il protocollo GC (4.893 euro) rispetto al pro- tocollo PCb (4.451 euro), ma sono inferiori ad entrambe queste opzioni quando si utilizza l’associazione VC (3.803 euro). I costi diretti sanitari dello stato PROG aumentano sensibilmente passando dall’asso- ciazione VC (1.066 euro) all’associazione GC (1.210 euro) e PCb (1.451 euro). La sommatoria dei costi diretti sanitari do- vuti alla permanenza negli stati RESC e PROG ai costi diretti sanitari dello stato TREM com- porta un costo totale medio/paziente a carico del SSN di 14.623 euro per il protocollo GC. Questo valore cresce a 14.828 euro o a 17.915 euro, se si sceglie di utilizzare rispettivamente l’associa- zione VC o l’associazione PCb. I relativi costi incrementali sono di 204euro, quando si sceglie VC invece di GC, ma aumentano a 3.088 euro e a 3.292 euro, quando si sceglie PCb invece di, rispettivamente, VC e GC. Il rank dei costi diretti sanitari totali a carico del SSN e dei relativi costi incrementali è analo- go quando si considerano solo i costi diretti sa- nitari dovuti alla permanenza nello stato TREM, ossia alla chemioterapia di I° linea, e quando si considerano tutti i costi diretti sanitari sostenuti nei due anni di follow-up, compresi i costi delle terapie di salvataggio e le cure palliative. Analisi Costo-Efficacia La Tabella XI e la Figura 6 riassumono i ri- sultati dell’analisi costo-efficacia attuata secondo la prospettiva del SSN italiano, assumendo come costi il costo totale diretto sanitario accumulato durante la permanenza nei tre stati di Markov. Il rapporto costo-efficacia più basso (15.331 euro/YOL) è stato stimato per l’alternativa GC, mentre i rapporti costo-efficacia delle alterna- tive PCb e VC sono risultati più elevati, pari rispettivamente a 17.621 euro/YOL e a 17.338 euro/YOL. In base alle stime effettuate con il nostro modello, secondo la prospettiva del SSN italiano la chemioterapia con VC risulta contemporanea- mente più costosa e meno efficace di quella con GC: pertanto è considerata “dominata”, ossia non conveniente, e perciò dovrebbe essere scartata. Nessuna dominanza evidente risulta invece tra le due alternative residue, GC e PCb. Secondo il nostro modello la chemioterapia combinata con PCb è contemporaneamente più costosa, ma anche più efficace di GC. Il rapporto costo-efficacia incrementale (ICER) di PCb su GC è stato stimato in 52.326 euro/YOL guadagnato. Il valore ICER di PCb vs GC, stimato con lo scenario base, rientra pienamente entro il limite massimo di WTP fissato per classificare convenzionalmente accettabile un trattamento innovativo per il SSN italiano. Tipi di Costo Alternative Chemioterapiche VC (euro) GC (euro) PCb (euro) Costi DS TREM 9.959 8.521 12.013 Acquisto 746 2.417 6.456 Somministrazione 1.040 777 355 Reazioni avverse 6.737 3.896 4.329 Premedicazione 1.092 1.028 451 Monitoraggio 344 402 423 Costi DS RESC 3.803 4.893 4.451 Costi DS PROG 1.066 1.210 1.451 TOTALE Costi Diretti Sanitari per il SSN Italiano 14.828 14.623 17.915 Tabella X Analisi dei costi attuata secondo i parametri del modello decisionale nella prospettiva del SSN C os ti in cr em en ta li (e ur o) -4.000 -3.000 -2.000 -1.000 0 1.000 2.000 3.000 4.000 5.000 6.000 7.000 Acquisto Reazioni avverse Monitoraggio PCb-VC PCb-GC GC-VC Somministrazione Premedicazione Totale DS TREM Figura 5 Analisi comparativa dei costi incrementali diretti sanitari relativi ai fattori di costo considerati nel trattamento chemioterapico di I° linea nei pazienti NSCLC Parametri Chemioterapia GC VC PC Confronto dei costi Costo (euro) 14.623 14.828 17.915 Costo Incrementale (euro) 204 3.292 Analisi Costo-efficacia Efficacia (YOLs) 0,954 0,853 1,017 Efficacia Incrementale (YOLs) -0,101 0,063 Rapporto C/E (euro/YOL) 15.331 17.388 17.621 Rapporto C/E Incrementale (euro/YOL) (Dominata) 52.326 Tabella XI Sintesi dell’analisi costo-efficacia effettuata nella prospettiva del SSN italiano M. Eandi 111© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2006; 7(2) ANALISI DI SENSIBILITÀ Analisi costo-efficacia secondo scenario semplificato Innanzitutto abbiamo voluto verificare se i risultati ottenuti con lo scenario base più com- pleto fossero confermati nell’ipotesi che non vi siano differenze significative tra i tre protocolli confrontati per quanto riguarda i costi relativi alla permanenza nello stato RESC e nello stato PROG. Pertanto, lo scenario semplificato preso in esame consiste nell’includere solo i costi diretti sanitari accumulati durante lo stato TREM, os- sia durante la fase di trattamento chemioterapico di I° linea. L’efficacia è invece stimata come nello scenario base, ovvero in YOLs accumulati mediamente durante i 2 anni di follow-up. La Tabella XII riassume i risultati dell’ana- lisi costo-efficacia effettuata sullo scenario semplificato secondo la prospettiva del SSN italiano. I costi, i costi incrementali e i rapporti costo- efficacia stimati per le tre alternative risultano, ovviamente, differenti da quelli stimati con lo scenario base. Tuttavia i valori dei rapporti incrementali costo-efficacia non sono molto differenti da quelli stimati con gli analoghi scenari base. In particolare, l’alternativa VC risulta do- minata dalle altre due, mentre nessuna chiara dominanza emerge nel confronto tra PCb e GC. Il valore del rapporto incrementale costo-effica- cia di PCb vs GC è di 55.548 euro/YOL, solo leggermente superiore a quello stimato con lo scenario base (52.326 euro/YOL). L’analisi costo-efficacia effettuata sullo scenario semplificato secondo la prospettiva del SSN conferma, dunque, il giudizio basato sullo scenario base. Analisi di sensibilità probabilistica La Tabella XIII e la Figura 7 riassumono i risultati dell’analisi costo-efficacia effettuata se- condo la prospettiva del SSN italiano mediante la microsimulazione bi-dimensionale, attuata campionando col metodo Monte Carlo 1000 dif- ferenti combinazioni dei parametri elementari entro il range ±10% del valore basale, ognuna testata su 200 trials. Il valore medio dei costi, dell’efficacia e dei rapporti costo-efficacia stimati per le tre alternative con questo metodo probabilistico (Tabella XIII) sono praticamente sovrapponibili a quelli ottenuti con la stima deterministica (Tabella XI). L’analisi statistica, attuata con il test t di Student sulle medie e deviazioni standard di ciascun parametro, dimostra che le differenze tra coppie di alternative rispettivamente nei costi, nell’efficacia e nei rapporti costi-efficacia sono altamente significative. Questo risultato giustifica l’opportunità di attuare l’analisi costo-efficacia. L’analisi costo-efficacia probabilistica, effettuata sullo scenario base secondo il SSN, conferma i risultati dell’analoga analisi condotta con metodo deterministico. In particolare, l’alternativa VC risulta domi- nata dalle altre due alternative e il valore ICER di PCb su GC (52.207 euro/YOL) è sovrapponi- bile a quello stimato col metodo deterministico (52.326 euro/YOL). L’analisi della distribuzione dei 1000 valori simulati dell’ICER di PCb vs GC indica che nel 38,8% dei casi il loro valore è inferiore al WTP di 50.000 euro/YOL, mentre nel 98,8% dei casi è inferiore al WTP di 100.000 euro/YOL (Figura 7). L’analisi costo-efficacia probabilistica con- ferma, dunque, che l’alternativa PCb, rispetto a GC, può esser considerata accettabile dal SSN italiano. E ff ic ac ia (Y O Ls ) Costo diretto medio/paziente SSN (euro) 0,84 0,86 0,88 0,92 0,98 1,02 1,04 14.500 16.000 0,94 PC 17.500 1,00 0,96 0,90 GC VC Figura 6 Rappresentazione grafica delle analisi costo-efficacia nella prospettiva del SSN italiano Parametri Chemioterapia GC VC PC Confronto dei costi Costo (euro) 8.521 9.959 12.013 Costo Incrementale (euro) 1.438 3,492 Analisi Costo-efficacia Efficacia (YOLs) 0,954 0,853 1,017 Efficacia Incrementale (YOLs) -0,101 0,063 Rapporto C/E (euro/YOL) 8.933 11679 11.816 Rapporto C/E Incrementale (euro/YOL) (Dominata) 55.548 Tabella XII Sintesi dell’analisi costo-efficacia e costo/utilità effettuata secondo lo scenario semplificato nella prospettiva del SSN italiano Analisi costo-efficacia della duplice chemioterapia paclitaxel + carboplatino vs combinazioni alternative 112 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2006; 7(2) Costo di acquisto di paclitaxel e “threshold analysis” Le Figure 8-10 riportano i risultati delle singole analisi di sensibilità ad una via attuate per valutare l’impatto dell’eventuale riduzione dell’attuale teorico costo massimo di acquisto ospedaliero di paclitaxel fissato a 3,12 euro/mg. La riduzione del costo di acquisto ospedaliero di paclitaxel comporta, ovviamente, la progressiva riduzione lineare del costo diretto sostenuto dal SSN per la chemioterapia di I° linea con l’as- sociazione paclitaxel-carboplatino, ovvero del costo diretto sanitario totale accumulato nello stato TREM del modello, mentre i costi diretti sanitari delle altre due combinazioni rimangono PCb GC VC Costi (euro) YOL euro/ YOL Costi (euro) YOL euro/ YOL Costi (euro) YOL euro/ YOL Media 17.912 1,019 17.598 14.615 0,956 15.304 14.853 0,854 17.386 Deviaz. Standard 1.255 1,002 1.139 1.229 0,956 1.194 980 0,829 851 Minimo 13.926 0,052 14.819 10.934 0,046 12.220 11.936 0,039 15.175 2,5% 15.594 0,852 15.512 12.363 0,801 13.267 12.995 0,721 15.831 Mediana 17.866 0,915 17.571 14.548 0,867 15.217 14.801 0,783 17.393 97,5% 20.442 1,018 19.840 17.162 0,955 17.718 16.842 0,855 19.175 Massimo 22.388 1,115 21.356 19.047 1,043 19.640 17.942 0,928 20.287 T Test PCb vs GC PCb bvs VC GC vs VC P<0,001 P<0,001 P<0,001 P<0,001 P<0,001 P<0,001 P<0,001 P<0,001 P<0,001 Tabella XIII Distribuzione dei costi, dei valori di efficacia e dei rapporti costo-efficacia nella prospettiva del SSN, ottenuti con la simulazione di 1000 combinazioni di parametri, estratti dalle distribuzioni uniformi delle variabili del modello, ciascuna testata su 200 trials Figura 7 Distribuzione sul diagramma delle decisioni dei 1000 valori ICER PCb vs GC, stimati con la simulazione secondo la prospettiva del SSN: distribuzioni percentuali nelle 6 componenti decisionali in funzione dei 2 livelli massimi di WTP che definiscono l’ambito rispettivamente della convenienza e dell’accettabilità invariati. Riducendo il costo di acquisto di pacli- taxel, la retta di regressione dell’associazione PCb incrocia sia la retta dell’associazione GC che quella dell’associazione VC (Figura 8). Il valore soglia di un mg di paclitaxel all’incrocio della retta PCb con GC è di 1,05 euro e all’in- crocio con VC è di 1,81 euro. La riduzione del costo di acquisto ospedalie- ro di paclitaxel comporta anche la progressiva riduzione lineare del rapporto costo-efficacia dell’associazione PCb analizzato nella prospet- tiva del SSN. La Figura 9 rappresenta il risultato dell’analisi di sensibilità ad una via condotta sul costo di acquisto di paclitaxel quando la variabile dipendente è il rapporto costo-efficacia C os to in cr em en ta le (e ur o) Efficacia incrementale (YOLs) 1.200 1.700 2.200 3.200 4.700 0,02 0,10 3.700 4.200 2.700 0,06 Scatterplot di ICER di PCb vs GC WTP=50.000 euro/YOL C os to in cr em en ta le (e ur o) Efficacia incrementale (YOLs) 1.200 1.700 2.200 3.200 4.700 0,02 0,10 3.700 4.200 2.700 0,06 Scatterplot di ICER di PV vs GC WTP=100.000 euro/YOL Comp Quad Effect. Incr. Costo Incr. ICER WTP = 50.000 €/YOL WTP = 100.000 €/YOL Percentuale Percentuale C1 IV IE>0 IC<0 Sup 0% 0% C2 I IE>0 IC>0 WTP 0% 0% C4 I IE>0 IC>0 >WTP 60,2% 1,2% C5 III IE<0 IC<0 0 Inf 0% 0% M. Eandi 113© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2006; 7(2) espresso in termini di costo diretto sanitario totale accumulato a carico del SSN durante la permanenza dei pazienti nello stato TREM (chemioterapia di I° linea) e nello stato RESC (chemioterapia di II° linea, che nel caso di GC comporta ancora l’utilizzo di paclitaxel). Anche in questo caso la retta di regressione relativa al PCb incrocia sia la retta di regressione di GC sia quella di VC per valori soglia del costo/mg di paclitaxel rispettivamente di circa 1,50 euro e 3,00 euro. DISCUSSIONE Abbiamo sviluppato un modello decisio- nale semi-markoviano per analizzare la costo- efficacia delle tre più frequenti associazioni di antitumorali oggi utilizzate per trattare i pazienti affetti da NSCLC in fase avanzata (stadio IIIb-IV): paclitaxel-carboplatino (PCb), gemcitabina-cisplatino (GC) e vinorelbina-ci- splatino (VC). La struttura ad albero propone alla radice la scelta tra le tre diverse opzioni chemioterapiche, ciascuna delle quali viene analizzata dinamicamente utilizzando un nodo di Markov costituito da un sistema a 4 stati mediante i quali si rappresentano le condizioni cliniche di malattia in cui si può trovare il pa- ziente NSCLC dall’inizio del trattamento fino alla morte: 1) stato di trattamento di I° linea con successo e condizione di remissione o stabilizzazione della malattia (TREM); 2) stato di salvataggio dal fallimento della terapia di I° linea per inefficacia o per reazione avversa, con trattamento chemioterapico e/o radioterapico (RESC); 3) stato di progressione della malattia e gestione del paziente con cure palliative non chemioterapiche (PROG); 4) stato assorbente della morte (DEAD). La permanenza in ciascuno degli stati di Markov comporta l’accumulo di costi e di be- nefici nell’arco di tempo considerato. Nel caso dell’analisi costo-efficacia i benefici sono stati intesi come anni di vita guadagnati (YOLs). Il modello consente di stimare anche solo i costi accumulati nel tempo e quindi di effettuare l’analisi di minimizzazione dei costi. C os to m ed io ch em io te ra pi a/ pa zi en te S S N (e ur o) Costo acquisto ospedaliero/mg Paclitaxel (euro) 7.500 8.000 8.500 9.500 11.000 12.000 12.500 0,50 1,02 1,55 2,07 2,60 3,12 10.000 PCb GC VC 11.500 10.500 9.000 Figura 8 Analisi di sensibilità ad una via per valutare, secondo la prospettiva del SSN, l’effetto della variazione del costo di acquisto ospedaliero di paclitaxel sul costo medio/paziente della chemioterapia di I° linea (stato TREM del modello), attuata con le tre associazioni di farmaci antitumorali confrontate C os to ef fic ac ia S S N (e ur o) Costo acquisto ospedaliero/mg Paclitaxel (euro) 13.200 13.700 14.700 16.200 17.200 17.700 0,50 1,02 1,55 2,07 2,60 3,12 15.200 PCb GC VC 16.700 15.700 14.200 Figura 9 Analisi di sensibilità ad una via per valutare, secondo la prospettiva del SSN, l’effetto della variazione del costo di acquisto ospedaliero di paclitaxel sul rapporto costo-efficacia dei protocolli chemioterapici confrontati Analisi costo-efficacia della duplice chemioterapia paclitaxel + carboplatino vs combinazioni alternative 114 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2006; 7(2) Il modello decisionale che abbiamo imple- mentato per questo lavoro è stato alimentato con parametri di probabilità, di costo e di effi- cacia derivati in massima parte dalla letteratura. In particolare, il modello è stato disegnato sui risultati dello studio clinico randomizzato condotto in Italia da Scagliotti e collaboratori [18]. Le curve TTF, TTPD e SURV di questo studio sono state utilizzate per derivare il valore numerico delle matrici dei parametri di transi- zione di ciascun nodo markoviano. Altri parametri di probabilità e alcuni parametri di costo previsti dal modello sono stati ricavati dallo studio citato e dalla sua elaborazione farmacoeconomica, pubblicata recentemente da Novello e collaboratori e impostata secondo l’analisi di minimizzazione dei costi [31]. L’adozione di tale tecnica è giustificata dal fatto che lo studio di Scagliotti e collaboratori non aveva evidenziato differenze statisticamen- te significative tra i valori mediani delle curve di sopravvivenza o delle curve di tempo libero da progressione di malattia relative alle tre associazioni chemioterapiche studiate [18]. Lo studio di Scagliotti, tuttavia, evidenziava anche che le percentuali di sopravvivenza al termine dei due anni di follow-up erano del 5% nel caso dell’associazione VC, dell’11% nel caso di GC e del 16% nel caso di PCb [18]. La nostra simulazione del modello e, in particolare, l’analisi di sensibilità probabilistica hanno dimostrato che le differenze nel tempo di sopravvivenza medio (YOLs) tra le tre al- ternative, benché siano minime, possono essere considerate altamente significative quando il campione di pazienti è elevato. Lo studio di Scagliotti, poi, dimostrava alcune differenze significative nel profilo di tollerabilità delle tre combinazioni studiate e in alcune dimensioni della qualità di vita [18]. L’insieme di questi dati hanno fornito la base razionale per costruire il nostro modello decisionale e per attuare un’analisi costo-ef- ficacia. Il modello decisionale da noi implementato è molto flessibile, potendo gestire analisi costo- efficacia e minimizzazione dei costi secondo le prospettive di diversi decisori. I principali fattori di rigidità del modello consistono nella indisponibilità di altre matrici dei parametri di probabilità di transizione tra stati, necessarie per ampliare l’analisi farmacoeconomica ad altre associazioni chemioterapiche non incluse nello studio di Scagliotti e collaboratori [18]. In questo studio abbiamo condotto, in linea prioritaria, un’analisi costo-efficacia secondo la prospettiva fondamentale del SSN italiano. Pertanto, abbiamo incluso nell’analisi tutti i costi diretti sanitari, ritenuti differenziali tra i tre protocolli, e abbiamo stimato l’onere del loro accumulo a carico del SSN nell’arco temporale di 2 anni a partire dall’inizio della chemioterapia di I° linea. I costi sono stati valorizzati secondo il cri- terio della costo-opportunità in base ai prezzi e alle tariffe valide in Italia nel giugno 2005. Come scenario base abbiamo ipotizzato che la chemioterapia di I° linea dei pazienti NSCLC modificasse i costi diretti sanitari attribuiti al SSN non solo durante la permanenza nello stato TREM, ma anche durante la permanenza nello stato RESC e PROG. In subordine, abbiamo anche analizzato la costo-efficacia delle tre alternative secondo uno scenario semplificato, costruito sull’ipotesi che la chemioterapia di I° linea avesse ricadute solo sui costi accumulati durante la permanenza nello stato TREM. La struttura dei costi diretti sanitari da noi adottata per stimare i costi a carico del SSN durante la permanenza nello stato TREM è in parte simile a quella usata nello studio di S. No- vello e collaboratori [31]. Identica è la struttura dei costi di acquisto dei farmaci antitumorali a carico dell’ospedale e praticamente identica è la struttura dei costi delle reazioni avverse a questi farmaci, che noi abbiamo suddiviso in costi per ricoveri e costi per trattamenti domi- ciliari o ambulatoriali. La struttura dei costi di somministrazione degli antitumorali è uguale per l’assunto di base che sia avvenuta sempre in regime di Day-Hospital, ma differisce nel det- taglio: nel nostro modello abbiamo descritto in modo analitico le tre componenti fondamentali di questa operazione, ossia i costi dei materiali, i costi del lavoro del personale sanitario e i costi fissi della struttura Day-Hospital, mentre nello studio di Novello si assume un costo forfetario per ogni giorno di accesso. Infine, tra i costi del trattamento chemio- terapico il nostro modello ha incluso altre due voci non esplicitate chiaramente nell’analisi dei costi di Novello e collaboratori: il costo della premedicazione e il costo del monitoraggio cli- nico, laboratoristico e strumentale dei pazienti in terapia antitumorale. Lo studio di Novello e collaboratori rag- gruppa in un’unica categoria (“4. costi di altre risorse mediche”) alcune voci di costo che noi abbiamo distribuito diversamente. In particola- re, nel nostro modello il costo delle radioterapie è stato convenzionalmente attribuito al costo diretto sanitario accumulato nello stato RESC, insieme al costo delle chemioterapie di II° linea o di salvataggio, valorizzate secondo le frequenze e le tipologie indicate nello studio di Scagliotti e collaboratori [18]. Nello studio di Novello e collaboratori non vengono considerati i costi delle chemiotera- pie di II° linea, e neppure i costi delle terapie palliative necessarie durante la progressione di malattia. La nostra analisi dei costi è stata impostata a criteri più generali e naturalistici, nel tentativo M. Eandi 115© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2006; 7(2) di rappresentare più fedelmente l’insieme dei costi che gravano sul SSN come conseguenza della diversa chemioterapia di I° linea adottata nei pazienti affetti da NSCLC. In particolare abbiamo cercato di svincolare il più possibile la struttura dei costi sanitari da fattori correlati al protocollo sperimentale. La nostra analisi dei costi diretti sanitari attribuiti allo stato TREM conferma a grandi linee i risultati ottenuti da Novello e collabo- ratori [31]. In entrambi gli studi il costo medio totale/paziente indotto sul SSN dal trattamento con GC è inferiore, nell’ordine, a quello di VC e a quello di PCb. Tuttavia, nel nostro studio i costi di trattamento con GC (8.521 euro), VC (9.959 euro) e PCb (12.013 euro) risultano sen- sibilmente superiori a quelli stimati da Novello e collaboratori (rispettivamente di 8.094 euro, 9.320 euro e 11.203 euro) [31]. Questo risultato è dovuto verosimilmente a due fattori: la strut- tura dei costi non perfettamente sovrapponibile e la stima del costo di acquisto ospedaliero dei farmaci antitumorali, che nel nostro modello corrisponde al prezzo massimo di cessione applicabile agli ospedali nel giugno 2005. In realtà i singoli ospedali possono ottenere ulte- riori sconti sull’acquisto di questi farmaci, ma tali sconti sono molto variabili da caso a caso. Abbiamo, pertanto, preferito assumere un atteg- giamento conservativo nella valorizzazione del costo di acquisto dei chemioterapici, al fine di consentire un confronto farmacoeconomico più equilibrato e generalizzabile, pur consapevoli del fatto che il singolo ospedale possa ottenere ulteriori significativi risparmi sull’acquisto dei farmaci inclusi in questa analisi. Il costo di acquisto dei farmaci antitumorali risulta nettamente differente per i tre protocolli e rappresenta il principale fattore determinante il risultato di tutte le analisi farmacoeconomi- che condotte in questo studio. L’elevato costo di acquisto dell’associazio- ne PCb viene in gran parte controbilanciato, ma non neutralizzato, dai minori costi dovuti alla somministrazione, alla premedicazione e agli eventi avversi. L’associazione PCb ha il van- taggio di essere somministrata una sola volta per ciclo chemioterapico, mentre all’estremo opposto l’associazione VC richiede 4 accessi al Day-Hospital. Il costo delle reazioni avver- se, e soprattutto dei ricoveri da queste indotti, pesano in modo nettamente differenziato sui costi di trattamento dei tre protocolli. Il costo delle reazioni avverse stimato per VC è circa 9 volte superiore al costo di acquisto, mentre il costo delle reazioni avverse da PCb è solo circa il 75% del costo di acquisto. Il costo di acquisto di paclitaxel dovrebbe, tuttavia, scendere dagli attuali 3,12 euro/mg a 1,05 euro/mg per pareggiare il costo totale di trattamento con GC e a 1,82 euro/mg per pareg- giare il costo totale di trattamento con VC. I risultati da noi ottenuti circa i costi totali di trattamento con le tre alternative concordano, nella sostanza, con quelli di alcuni altri studi farmacoeconomici pubblicati sul medesimo tema negli ultimi anni [26-30]. Tutti questi stu- di, tuttavia, non vanno oltre la semplice analisi dei costi diretti sanitari associati al trattamento chemioterapico secondo la tecnica di minimiz- zazione dei costi e trascurano completamente altri costi diretti sanitari indotti dalla chemiote- rapia nelle fasi di salvataggio e di progressione della malattia. I costi diretti sanitari accumulati durante la permanenza negli stati RESC e PROG costituiscono circa dal 32% (VC e PCb) al 42 % (GC) del costo diretto sanitario totale stimato a carico del SSN italiano in base al nostro modello. La loro inclusione nella stima dei costi diretti sanitari non modifica l’ordine precedentemente osservato con i soli costi di trattamento. Il trattamento più costoso per il SSN risulta essere ancora l’associazione PCb e la meno costosa l’associazione GC, ma la distanza tra GC e VC è ridotta. La differenza nei tre protocolli dei costi di- retti sanitari accumulati durante la permanenza nello stato RESC e nello stato PROG giustifica l’opportunità di includerli nel conteggio tota- le dei costi a carico del SSN. In particolare, le differenze di tali costi attribuiti allo stato RESC dipendono dalla diversa frequenza delle radioterapie e dei vari protocolli adottati per le chemioterapie di II° linea. Invece, le differenze tra protocolli dei costi sanitari accumulati nello stato PROG sono direttamente correlate alla differente probabilità di permanere in questo stato transitorio di malattia nell’arco di tempo considerato nel modello: i soggetti trattati inizialmente con VC hanno una minore pro- babilità, mentre quelli trattati con PCb hanno una maggiore probabilità e quelli trattati con GC hanno una probabilità intermedia, come evidenziato anche dalla differente percentuale di sopravvissuti a due anni. Il solo confronto dei costi non è un metodo adeguato per trarre decisioni valide quando i trattamenti confrontati inducano anche guada- gni differenti in anni di vita (YOLs). L’analisi costo-efficacia, condotta nella prospettiva del SSN mediante la simulazione deterministica dello scenario base, indica che l’alternativa VC è più costosa e meno efficace dell’alternativa GC, ed è perciò da scartare perché non conveniente. D’altra parte, l’asso- ciazione GC è meno costosa ma anche meno efficace di PCb e tra queste due alternative residue non esiste una chiara dominanza. In questo caso il criterio decisionale è rappresen- tato dal confronto tra rapporto costo-efficacia incrementale (ICER) ed un valore convenzio- nale di WTP ritenuto conveniente o anche solo accettabile per il decisore. Analisi costo-efficacia della duplice chemioterapia paclitaxel + carboplatino vs combinazioni alternative 116 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2006; 7(2) Considerando i costi diretti sanitari totali a carico del SSN italiano, quando si sceglie PCb invece di GC si può ottenere un YOL aggiuntivo con un costo di 52.326 euro. Tale valore ICER è di poco superiore alla soglia di WTP stabilita a priori per definire la scelta come conveniente, ma è nettamente inferiore alla soglia WTP stabilita per definire la scelta come accettabile. Le analisi di sensibilità condotte sia con stima deterministica, assumendo uno scenario semplificato dei costi, sia con stima probabilisti- ca, considerando le numerose fonti di variabilità e di incertezza dei parametri, hanno pienamente confermato la robustezza delle conclusioni stabilite con la simulazione deterministica del modello base. CONCLUSIONI L’analisi dei costi, attuata nella prospettiva del SSN, indica che il trattamento di I° linea con l’associazione paclitaxel/carboplatino nei pazienti affetti da NSCLC è più costoso rispet- tivamente del trattamento con VC e con GC. L’associazione PCb è tuttavia anche più efficace delle altre due alternative. Nella prospettiva del SSN italiano l’associa- zione VC è dominata perché risulta essere con- temporaneamente più costosa e meno efficace di almeno una delle altre due alternative. Al contrario tra PCb e GC non esiste una chiara dominanza e l’alternativa PCb può es- sere considerata accettabile per il SSN, poiché consente di ottenere un YOL aggiuntivo ad un costo inferiore al relativo valore soglia di WTP convenzionalmente stabilito. BIBLIOGRAFIA 1. Parkin DM, Pisani P, Ferlay J. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin 1999; 49: 33-64 2. Hoffman PC, Mauer AM, Vokes EE. Lung cancer. Lancet 2000; 355: 479-485 3. Ettinger DS. 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