2006 7(2)_04_diabete Guidi.indd G. Falcitelli, G. Armentano, C. Pugliesi, P. Tatti, A. Cimino 125© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2006; 7(2) RICERCA ORIGINALE (1)Consulente statistico, via G. Barzellotti 8, Roma (2)Specialista in Diabetologia e Malattie del Ricambio, Direttore centro Diabetologico DEA di Rossano (CS) (3)Ambulatorio di Diabetologia, Avola (4)U.O.C.Aziendale, AUSL Roma H, Roma (5)Dirigente Medico, UO di Diabetologia, Spedali Civili di Brescia ABSTRACT Type 2 diabetes is an important social and health care system variable due to its large diffusion, frequency of clinical complications and its health care costs. The studied population is relative to 4 italian centers distribu- ted all over the country (Brescia, Roma, Rossano Calabro and Avola). This work has the aim to describe the Italian type 2 population according to treatment choice ruled by diabetes stage, glycemia control and HbA1c concentration. The analysis present a description of the therapeutic changes during the year of observation too, giving a complete picture of patients distribution and their treatment path through diabetes evolution in Italy. Keywords: type 2 diabetes, oral anti-diabetics, insuline, epidemiology, HbA1c Resistenza all’uso degli ipoglicemizzanti orali nel trattamento del diabete tipo 2: uno studio multicentrico Gianluca Falcitelli (1), Giuseppe Armentano (2), Corrado Pugliesi (3), Patrizio Tatti (4), Antonio Cimino (5) Farmeconomia e percorsi terapeutici 2006; 7(2): 125-134 2 già insorto non sia diagnosticato in quanto asintomatico [2]. Di conseguenza, le stime esistenti sulla prevalenza del diabete di Tipo 2 si riferiscono alla malattia nota. In Italia la prevalenza della malattia nota si aggira intorno al 3%, con valori più alti al- l’aumentare dell’età; nelle persone con più di 65 anni, la prevalenza del diabete noto di Tipo 2 è circa il 12% [1-3]. Pertanto si può stimare che in Italia i pazienti affetti da diabete di Tipo 2 siano indicativamente 1.700.000. È noto, inoltre, che il diabete di Tipo 2, in quanto malattia cronico-degenerativa legata al sovrappeso corporeo e all’inattività fisica, è caratterizzata dalla progressiva insorgenza di complicanze, tutte ad elevato costo: cecità, in- sufficienza renale, amputazione degli arti, com- plicazioni della gestazione, infezioni polmonari. Si calcola che ogni anno in Italia ci siano più di 70.000 ricoveri per diabete, principalmente causati da complicanze quali ictus cerebrale e infarto del miocardio, retinopatia diabetica, insufficienza renale e amputazioni degli arti inferiori [1]. Le complicanze del diabete, oltre a causare un decadimento significativo della qualità di vita dei pazienti, rappresentano anche un motivo di spesa significativo per il Sistema Sanitario Nazionale e per la società. Lo studio CODE-2 ha evidenziato come il costo medio annuale del paziente affetto da diabete tipo 2 in Italia si aggira intorno ai 3135,92 euro [8]. Il 95,5% di questi costi sono diretti, cioè dipendenti direttamente dalla condizione pato- INTRODUZIONE Il diabete mellito è una patologia cronica con alti tassi di diffusione in tutto il mondo: in Italia la sua prevalenza è stimata attorno al 3-4% della popolazione generale [1,2]. Questa malat- tia è distinta clinicamente in Tipo 1 e Tipo 2. Il diabete di Tipo 1 (che rappresenta tra l’8 e il 10% dei casi di diabete) è una forma pre- valentemente infanto-giovanile che richiede un trattamento insulinico sostitutivo sin dall’inizio, in quanto il pancreas non è in grado di produrre insulina endogena. La prevalenza del diabete di Tipo 1 in Italia è stimata tra lo 0,4 e l’1 per mille della popolazione [3], dato questo che dimostra come la quasi totalità della prevalenza del diabete mellito sia rappresentata dal diabete di Tipo 2. Il diabete di Tipo 2, che costituisce, quindi, oltre il 90% dei casi, è caratteristico dell’età adulta-senile. È caratterizzato da una secrezione insulinica inadeguata al fabbisogno dell’orga- nismo, accompagnata da una resistenza dei tessuti corporei all’azione dell’insulina ancora prodotta dal pancreas. È spesso controllabile per anni con dieta, esercizio fisico e/o assunzione di ipoglicemizzanti orali, mentre il trattamento insulinico si rende di solito necessario dopo un certo numero di anni di malattia. All’inizio della sua storia naturale, il diabete di Tipo 2 è spesso asintomatico, e non di rado viene diagnosticato solo in occasione di rico- veri per complicanze già in atto. Si stima che da un terzo a metà dei casi di diabete di Tipo Resistenza all’uso degli ipoglicemizzanti orali nel trattamento del diabete tipo 2: uno studio multicentrico 126 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2006; 7(2) logica, e rappresentano il 6,65% di tutta la spesa sanitaria italiana, pubblica e privata [8]. Il 60% dei costi diretti viene assorbito dall’assistenza ospedaliera e solo il 22% viene investito per le terapie farmacologiche [8]. In particolare gli ipoglicemizzanti orali e le insuline, insieme, coprono il 20% della spesa totale per il diabete tipo 2 [8]. Tra i costi diretti il 29% è speso per il trattamento della malattia in sé, il 39% per il trattamento delle sue complicanze e non meno del 32% viene invece dedicato alle comorbidità [8]. La distribuzione delle complicanze del dia- bete tipo 2 in Italia, sempre secondo lo studio CODE-2, vede l’11,6% dei pazienti affetti da complicanze cardiologiche, il 5,30% da neuro- patie, l’8,60% da retinopatie etc [8]. Ad oggi, oltre ad un corretto stile di vita, solo le cure farmacologiche correttamente utilizzate sono in grado di influenzare in maniera importante il decorso della malattia diabetica e conseguen- temente la domanda di assistenza in regime di ricovero. Ne consegue l’importanza di conoscere in modo approfondito le caratteristiche farmacoe- pidemiologiche di questa importante malattia sociale e di individuare i marker più sensibili e appropriati suggestivi del tipo di trattamento più consono per ogni stadio clinico (dalla dieta a quello insulinico, attraverso l’impiego degli ipoglicemizzanti orali). Il farmaco, infatti, pur essendo la risorsa a minor impatto sui costi globali di trattamento del diabete (22%) rap- presenta il presidio maggiormente in grado di influenzare l’evoluzione delle complicanze. L’IMPIEGO DEGLI IPOGLICEMIZZANTI ORALI Il diabete di tipo 2 è il risultato di una ri- dotta (ma presente) produzione pancreatica di insulina e di una ridotta sensibilità all’azione insulinica da parte dei tessuti periferici bersaglio (condizione nota come insulino-resistenza). Nel decorso naturale della malattia, la produzione di insulina endogena declina progressivamente. La gestione di tale malattia avviene, almeno nelle fasi più precoci, attraverso la dieta e l’eser- cizio fisico. Con il progredire della patologia, quasi tutti i pazienti necessitano dell’aggiunta di un farmaco ipoglicemizzante orale. Le attuali linee guida raccomandano una strategia di trattamento “a gradini” (“step-up”), iniziando con il trattamento non-farmacologico basato sulla dieta e l’esercizio fisico, aggiungen- do i farmaci ipoglicemizzanti orali, dapprima in monoterapia (sulfanilurea nei pazienti normo- peso e metformina nei pazienti in sovrappeso) e successivamente in combinazione in caso di mancato controllo (terapia di associazione), infine usando l’insulina nel momento in cui si assista ad un deterioramento del controllo glicemico (fallimento secondario degli ipogli- cemizzanti orali) [9]. Questo approccio “a gradini” è stato, però, recentemente messo in discussione in più oc- casioni, al punto da proporre, anche in prima battuta, l’uso di una terapia combinata con 2 farmaci, uno che favorisca la produzione di insulina e uno che favorisca la sensibilizza- zione dei tessuti all’insulina, approccio che consentirebbe di raggiungere più facilmente l’obiettivo terapeutico, con dosaggi minori delle singole molecole e, quindi, con minori effetti collaterali [10]. Va, comunque, riconosciuto che la pratica di utilizzare dall’inizio più farmaci ha da tempo un’ampia (e, talvolta, criticata) diffusione nel nostro paese, grazie anche alla disponibilità di combinazioni precostituite. Essa ha certamente il vantaggio di ridurre il numero di compresse giornaliere che il paziente deve assumere, ma ha il limite di obbligare alla scelta di 2 soli prin- cipi attivi e all’impiego di dosaggi non sempre ottimali. Infatti, la personalizzazione della te- rapia, anche adottando una scelta combinata di farmaci, rappresenta molto spesso la chiave del successo, sia in termini di maggior efficacia che di minori effetti collaterali, e questo acquista un particolare valore nell’età senile [10]. È, inoltre, da notare che gli ipoglicemizzanti orali non rappresentano la soluzione definitiva per il trattamento del diabete giacché, studiando le caratteristiche dei pazienti diabetici di tipo 2, si osserva che esiste una fascia importante di soggetti resistenti a questa terapia, così come un’elevata prevalenza di individui trattati con combinazioni di queste molecole e anche con insulina, in associazione o meno agli ipoglice- mizzanti orali. Considerando, infine, che gli ipoglicemiz- zanti orali, benché di facile somministrazione e, quindi, con ridotti disagi per il paziente rispetto alla terapia insulinica, non sono privi di con- troindicazioni ed effetti collaterali, è di interesse valutare l’entità del fenomeno della resistenza al trattamento ipoglicemizzante orale nella po- polazione di soggetti diabetici di tipo 2. OBIETTIVI DELLO STUDIO Scopo del presente studio è la valutazione di prevalenza e incidenza dei pazienti diabetici di tipo 2 resistenti al trattamento con ipogli- cemizzanti orali. A tale fine intendiamo per prevalenza i casi di malattia esistenti in un determinato istante di tempo e per incidenza il numero di nuovi casi di malattia che si svilup- pano in un determinato e specifico intervallo di tempo [12]. CAMPIONAMENTO E METODI Lo studio si è basato su dati del 2003-2004 relativi a pazienti diabetici di tipo 2 afferenti a G. Falcitelli, G. Armentano, C. Pugliesi, P. Tatti, A. Cimino 127© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2006; 7(2) servizi di diabetologia disomogenei per natura, per ubicazione geografica e per dimensioni. In particolare sono stati acquisiti i dati pro- venienti dai seguenti centri: - Unità Operativa Diabetologica dell’Azienda Ospedaliera Spedali Civili di Brescia; - Servizio di Diabetologia dell’Ospedale di Marino (Roma); - Centro ambulatoriale privato di diabetologia “DEA” di Rossano Calabro (Cosenza); - Centro ambulatoriale privato di diabetologia di Avola (Siracusa). È stata svolta, dapprima, un’analisi retro- spettiva volta a determinare la composizione per tipo di trattamento della popolazione dia- betica di tipo 2, aggiornata all’1/1/2004. Tale popolazione è stata inoltre classificata secondo la presenza o assenza di risposta al trattamento e secondo l’indice di massa corporea (BMI - Body Mass Index). Per valutare la risposta al trattamento è stato utilizzato, come parametro di riferimento, l’emoglobina glicata HbA1c e, in particolare, sono stati considerati come rispondenti (respon- ders) i pazienti con valori di HbA1c al di sotto della soglia del 7,5%. Inoltre, la suddetta analisi è stata seguita, sempre retrospettivamente, da un follow-up (nei 12 mesi successivi) per verificare il pas- saggio dei pazienti da una classe all’altra di trattamento. In particolare, lo scopo del follow-up è stato quello di evidenziare la quota dei pazienti non-responders al doppio trattamento orale (e a trattamenti di minor complessità, come il semplice regime dietetico e un solo ipoglice- mizzante) che, nell’arco di un anno, passa a una terapia con tre ipoglicemizzanti orali o con insulina, quest’ultima in combinazione o meno con ipoglicemizzanti orali (mista). I nuovi pazienti di tipo 2 entrati in contatto con i centri successivamente all’1/1/2004 e sino a fine osservazione (31/12/2004) sono stati altresì considerati e classificati con gli stessi criteri, al fine di valutare l’incidenza dei pazienti non-responders nell’arco di un anno. Il totale dei pazienti considerati all’1/1/2004 nei centri suddetti è stato di 6.553 soggetti; la ripartizione nei diversi centri è rappresentata in Tabella I. Come si può osservare, i centri parte- cipanti allo studio sono risultati disomogenei, oltre che per tipologia e ubicazione geografica, anche per quanto riguarda le dimensioni. Il campione è stato selezionato in base a “scelta ragionata”. I centri sono stati, cioè, individuati secondo i seguenti criteri: - distribuzione in diverse regioni del territo- rio nazionale (Lombardia, Lazio, Calabria, Sicilia); - disponibilità a collaborare allo studio; - realistica raggiungibilità con le risorse e i tempi a disposizione; Centro Numerosità U.O. Diabetologia Spedali Civili Brescia 3.484 Servizio di Diabetologia Ospedale di Marino 1.344 Centro ambulatoriale “DEA” Rossano Calabro 1.286 Centro ambulatoriale di Avola (Siracusa) 439 Totale 6.553 Tabella I Ripartizione tra i diversi centri dei pazienti arruolati nello studio Tabella II Classificazione pazienti diabetici di tipo 2 per tipo di trattamento: confronto tra due campioni * Lo studio DAI è uno studio multicentrico di coorte che si è posto come obiettivo lo studio delle complicanze macroangiopatiche nei pazienti con diabete di tipo 2 afferenti ai servizi di diabetologia italiani. Lo studio è stato condotto su un campione casuale rappresentativo dei pazienti visitati presso i 201 servizi partecipanti nel periodo settembre 1998-giugno 1999. I pazienti da includere nello studio sono stati scelti in maniera casuale in modo da costituire un campione rappresentativo della popolazione diabetica che si rivolge ai servizi. Complessivamente, hanno partecipato allo studio 201 servizi di diabetologia sui circa 650 attivi in Italia, e sono stati visitati e inclusi nello studio 24.094 pazienti [6,13]. Tipo di trattamento % nel campione del presente studio % nel campione studio DAI* Dieta 9,3 13.5 Ipoglicemizzanti orali 62,1 67,2 Mista (IPO + insulina) 11,0 8,7 Insulina 17,5 10,7 Resistenza all’uso degli ipoglicemizzanti orali nel trattamento del diabete tipo 2: uno studio multicentrico 128 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2006; 7(2) - disponibilità di un sistema di registrazione dei dati in formati adatti alle elaborazioni previste; - adeguata numerosità dei pazienti seguiti, sufficiente a contribuire al numero totale di casi necessari per l’indagine. Lo studio, quindi, da un lato rappresenta una fotografia dei centri considerati nei periodi di riferimento e, dall’altro, può comunque fornire indicazioni orientative circa le proporzioni che il fenomeno può assumere su scala nazionale. Infatti, la numerosità del campione dei pazienti è comunque alta (più di 6.500), i centri sono distribuiti su tutto il territorio nazionale e sono tra loro molto diversi. A titolo indicativo, è stato, comunque, eseguito un confronto tra il campione oggetto di studio e quello, di più di 24.000 pazienti, utilizzato nello studio multicentrico di coorte DAI [6,13]. In particolare, è stata confrontata la distribuzione dei pazienti per tipo di trattamento nei due campioni. Come si può osservare dalla Tabella II, esi- stono analogie tra i due campioni, il che lascia presumere che, almeno per quanto riguarda la distribuzione per tipo di trattamento, la possibile rappresentatività del campione del presente studio non sia molto diversa da quella dello studio DAI citato. Pertanto, in base alle caratteristiche soprac- citate del campione e in base al confronto con un altro campione di uno studio qualificato di ampie dimensioni, possiamo ragionevolmente presumere che il campione del presente lavoro sia rappresentativo della popolazione dei pa- zienti diabetici di tipo 2 in Italia. In base a tale presunta rappresentatività – tipica di studi che adottano tecniche di cam- pionamento ragionato come questo – sono state fatte proiezioni su scala nazionale mediante intervallo di confidenza, considerando una popolazione di riferimento di circa 1.700.000 soggetti diabetici di tipo 2 in Italia. RISULTATI Prevalenza all’inizio dello studio (1/1/2004) Tipo di trattamento La Tabella III mostra la distribuzione dei pazienti diabetici di tipo 2 dei centri considerati, classificati per tipo di trattamento. Come si può osservare, la gran parte dei pazienti di tipo 2 sono in trattamento con 1 o più ipoglicemizzanti orali (62%), benché poco meno della metà di questi sia trattata con un solo principio attivo e sia minima la quota di soggetti in terapia con più di due farmaci. Di rilievo anche la quota di pazienti sotto- posti a trattamento combinato ipoglicemizzanti e insulina (11%) o esclusivamente a trattamento insulinico (17,5%). HbA1c – Emoglobina glicata Il parametro fondamentale per la valuta- zione del compenso metabolico e per la conse- Tabella III Classificazione per trattamento all’1-1-2004 dei pazienti diabetici tipo 2 in carico ai servizi di diabetologia di Brescia, Marino, Rossano, Avola Trattamento Numero di pazienti % Dieta 610 9,31% 1 IPO 1.999 30,51% 2 IPO 1.909 29,13% 3 IPO 163 2,49% Mista (IPO + Insulina) 723 11,03% Insulina 1.149 17,53% Totale 6.553 100,00% Tabella IV Pazienti resistenti alla terapia con almeno due ipoglicemizzanti orali classificati per terapia Terapia Numero di pazienti % sul totale dei pazienti del campione (6.553) Proiezione sulla popolazione in Italia di diabetici di tipo 2, stimata in 1.700.000 Estremi dell’intervallo di confidenza al 95% % Valori assoluti 2 IPO e HbA1c >7,5% (non-responders) 935 14,3% - - 3 IPO (responders e non-responders) 163 2,5% - - Totale 1.098 16,8% 15,9% -17,7% 270.300 – 300.900 G. Falcitelli, G. Armentano, C. Pugliesi, P. Tatti, A. Cimino 129© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2006; 7(2) guente gestione terapeutica del diabete mellito rimane sempre la glicemia, valutata sia come tale che come emoglobina glicata (HbA1c) che ne rappresenta l’andamento medio nell’arco di circa 3 mesi. L’emoglobina è una proteina presente nel sangue, all’interno dei globuli rossi, che tende in misura variabile a “glicarsi”, cioè a legarsi alle molecole di glucosio circolanti. La percentuale di emoglobina glicata sull’emoglobina totale testimonia la quantità di glucosio che è stata presente nel sangue nei due-tre mesi precedenti, e permette di valutare l’autocontrollo glicemico messo in atto da un paziente in un certo arco di tempo. Ai fini di valutare il controllo metabolico raggiunto e la risposta alla terapia, nel presen- te studio è stato adottato un valore soglia di compenso ottimale e dell’emoglobina glicata del 7,5%. In altre parole, sono stati considerati pazienti con adeguato controllo metabolico (responders alla terapia) quelli con valori di HbA1c inferiori o uguali al 7,5%, mentre pa- zienti non-responders (e quindi con necessità di modifica del trattamento terapeutico) quelli con valori di HbA1c superiori al 7,5%. La Tabella IV indica i pazienti resistenti alla terapia combinata di almeno due ipogli- cemizzanti orali. Sono stati considerati tali sia i pazienti trattati con due IPO e con valore HbA1c sopra la soglia di compenso glicemico considerata, sia i pazienti trattati con tre IPO, questi ultimi indipendentemente dal valore di HbA1c, assumendo che il trattamento con tre IPO sia stato prescritto perché insufficiente quello con solo due ipoglicemizzanti. Come si può osservare, i pazienti resistenti alla terapia con almeno due IPO rappresentano il 16,8% della popolazione campionaria. Assumendo che il campione si possa consi- derare rappresentativo dell’universo dei pazienti diabetici di tipo 2 in Italia, è stato calcolato un intervallo di confidenza al 95% per valutare il possibile ordine di grandezza del fenomeno su scala nazionale. Come si vede nella tabella, il risultato dimostrerebbe che in Italia la percentuale di pazienti resistenti alla terapia con almeno due ipoglicemizzanti orali è compresa in un inter- vallo oscillante tra il 15,9% e il 17,7%. Facendo riferimento alla stima della popola- zione di diabetici di tipo 2 in Italia (indicativa- mente 1.700.000), si può stimare con il 95% di probabilità che in Italia la numerosità di questi pazienti si aggiri tra le 270 e le 300.000 unità, sempre in base all’assunzione di rappresenta- tività del campione. BMI – Body Mass Index (Indice di massa corporea) Comunemente si considera “sovrappeso” una situazione in cui l’indice di massa corporea (Body Mass Index - BMI, che si ottiene dal rapporto tra il peso e l’altezza in metri al qua- drato) è compreso tra 25 e 30 Kg/m2; si parla, invece, di “obesità” in una condizione in cui il BMI è maggiore di 30 Kg/m2. È noto che il sovrappeso è un fattore impor- tante nella patogenesi dell’insulino-resistenza e che la riduzione ponderale rappresenta un mezzo assai efficace per il miglioramento del controllo glicometabolico. Inoltre, il sovrappeso si associa a un’aumentata prevalenza di fattori di rischio cardiovascolare (ipertensione, disli- pidemie, ecc.), per cui il controllo del peso è di grande importanza nella prevenzione a lungo termine delle complicanze macrovascolari e mi- crovascolari del diabete di tipo 2. Nel paziente obeso con diabete di tipo 2, quindi, la gestione clinica del diabete non può prescindere da quella dell’obesità [9]. Circa il 10 - 20% dei pazienti con diabete di tipo 2 hanno un BMI normale e possono, quindi, non avere la necessità di modificare il proprio ap- porto calorico. Il restante 80 - 90% dei diabetici di tipo 2 sono obesi, quindi la perdita di peso sarà uno degli obiettivi terapeutici principali. È evidente che una situazione di sovrappeso o obesità può contribuire con grande probabilità alla mancata risposta al trattamento farmacolo- gico nei pazienti di tipo 2. La Tabella V considera gli stessi pazienti della Tabella IV, cioè quelli resistenti alla terapia con almeno due ipoglicemizzanti orali, classifi- cati per indice di massa corporea (BMI). Classi di BMI Numero di pazienti % sul totale dei pazienti resistenti BMI inferiore a 25 163 14,8% BMI da 25 a 30 447 40,7% BMI > di 30 fino a 35 317 28,9% BMI superiore a 35 155 14,1% BMI non disponibile 16 1,5% Totale 1.098 100,0% Tabella V Pazienti resistenti (non-responders) al trattamento con almeno due ipoglicemizzanti orali, classificati per BMI Resistenza all’uso degli ipoglicemizzanti orali nel trattamento del diabete tipo 2: uno studio multicentrico 130 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2006; 7(2) Quindi, tra i pazienti non-responders al trattamento con almeno due IPO, la stragrande maggioranza sono sovrappeso o obesi: in par- ticolare più del 40% sono sovrappeso (BMI tra 25 e 30 Kg/m2) e quasi il 43% sono obesi (BMI > 30 Kg/m2). Per valutare la prevalenza di questa classe di pazienti sul complesso della popolazione di pazienti diabetici di tipo 2 in Italia, ci possiamo riferire alle Tabelle VI-VII. Come si può osservare nella Tabella VI, il 6,8% di tutti i pazienti del campione considerato rappresenta la quota dei pazienti sovrappeso non rispondenti alla terapia con due ipoglice- mizzanti orali, mentre gli obesi (Tabella VII) sono il 7,2%. Presumendo – come sopra – che il campio- ne sia rappresentativo della popolazione dei diabetici di tipo 2 in Italia, è stato calcolato un intervallo di confidenza al 95% per proiettare le dimensioni del fenomeno a livello nazionale. Il risultato è che in Italia la percentuale di pazienti resistenti alla terapia con almeno due ipoglicemizzanti orali e con un BMI > 30 Kg/m2 può essere valutata come compresa in un inter- vallo oscillante tra il 6,6% e il 7,8%. Considerando una popolazione di diabetici di tipo 2 in Italia pari a circa 1.700.000 unità, si può stimare, con il 95% di probabilità, che a livello nazionale la numerosità di questi pazienti si aggiri tra i 112 e i 132.000. Follow-up dopo 12 mesi Oltre al dato di prevalenza, può risultare di interesse seguire l’evoluzione nel tempo del- l’approccio terapeutico utilizzato nei pazienti diabetici di tipo2. A questo scopo è stata effettuata una rileva- zione di follow-up (nei 12 mesi successivi) per verificare il passaggio dei pazienti da una classe di trattamento all’altra. In particolare, l’obiettivo è stato quello di evidenziare la quota dei pazienti non-responders al doppio trattamento orale (e a trattamenti di minor complessità come la dieta e un solo ipo- glicemizzante) che, in un anno, passa a terapie più “complesse”, cioè al trattamento con tre ipoglicemizzanti orali oppure che necessita di aggiungere insulina alla terapia orale o, infine, che richiede di iniziare esclusivamente insulina La Tabella VIII mostra i cambiamenti di schema terapeutico, nel corso di un anno, dei pazienti trattati con semplice regime dietetico o con uno o due ipoglicemizzanti orali, indipen- dentemente dalla risposta o meno al trattamento (responders e non-responders). Circa il 9% dei pazienti in regime dietetico o con uno o due ipoglicemizzanti orali passa, nell’arco di un anno, ad uno schema terapeutico con tre ipoglicemizzanti orali o con insulina, quest’ultima in associazione o meno con la terapia orale. La proiezione su scala nazionale di questo dato è indicata nella Tabella IX. Nel campione oggetto di studio, la percen- tuale dei pazienti trattati con dieta, 1 o 2 IPO che passa, in un anno, a trattamenti più complessi è il 6,3%. In base alle assunzioni di cui sopra rispet- to alla rappresentatività del campione, è stato calcolato l’intervallo di confidenza al 95%. Come illustrato nella Tabella IX, si può ritenere che in Italia la percentuale di pazienti trattati con dieta, 1 o 2 IPO che, nell’arco di 12 mesi, passa ad uno step di trattamento successivo (3 IPO, terapia mista o insulina) sia compresa in un intervallo oscillante tra il 5,7% e il 6,9%. Numero di pazienti % sul totale dei pazienti del campione (6.553) Proiezione sulla popolazione in Italia di diabetici di tipo 2, stimata in 1.700.000 Estremi dell’intervallo di confidenza al 95% % Valori assoluti Obesi (BMI > 30) 472 7,2% 6,6 - 7,8 112.200 – 132.600 Tabella VII Pazienti resistenti (non-responders) al trattamento con almeno due ipoglicemizzanti orali, obesi (bmi >30) - proiezioni su scala nazionale Classi di BMI Numero di pazienti % sul totale dei pazienti del campione (6.553) BMI inferiore a 25 163 2,5% BMI da 25 a 30 447 6,8% BMI > di 30 fino a 35 317 4,8% BMI superiore a 35 155 2,4% BMI non disponibile 16 Totale 1.098 Tabella VI Pazienti resistenti (non-responders) al trattamento con almeno due ipoglicemizzanti orali, classificati per BMI (Si intendono i 1.098 pazienti delle Tabelle IV e V) G. Falcitelli, G. Armentano, C. Pugliesi, P. Tatti, A. Cimino 131© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2006; 7(2) Considerando la stima di circa 1.700.000 diabetici di tipo 2 in Italia, si può ritenere, con il 95% di probabilità, che la numerosità di questi pazienti si aggiri nel nostro Paese all’incirca tra 97 e 117.000 unità. C’e’ da sottolineare che, tra questi pazienti, vi sono sia i responders sia i non-responders. Pertanto, il cambiamento di schema terapeutico non è da attribuirsi esclusivamente alla risposta o meno al trattamento, ma anche ad altri fattori, tra cui i comportamenti prescrittivi dei medici, la tollerabilità della terapia da parte dei pazienti e, comunque, una valutazione più generale dell’ef- ficacia del trattamento ipoglicemizzante orale. La Tabella X mostra, invece, i cambiamenti terapeutici riferiti solamente ai pazienti con valori di emoglobina glicata superiori al valore soglia, cioè che non rispondono al trattamento (non-responders, con HbA1c >7,5%). Come si vede, nel corso di 12 mesi, una quota importante (circa il 20%) dei pazienti non-responders trattati con dieta, 1 o 2 ipogli- cemizzanti, passa ad un trattamento “superiore” (3 IPO, terapia mista o insulina), evidenziando il limite del trattamento ipoglicemizzante orale. È evidente che, per i pazienti non-responders in semplice regime dietetico o trattati solo con un ipoglicemizzante, la scelta terapeutica di passare direttamente al trattamento associato di 3 ipogli- cemizzanti orali o al trattamento insulinico non significa necessariamente la resistenza al tratta- mento con due ipoglicemizzanti orali. Tuttavia, si può presumere che alla base del cambiamento di terapia vi sia, anche per questi pazienti, la con- siderazione dei probabili limiti del trattamento con ipoglicemizzanti orali, sia in monoterapia che in associazione tra più molecole. La Tabella XI mostra la proiezione del fenomeno sulla popolazione di riferimento dei 1.700.000 pazienti diabetici di tipo 2 stimati in Italia. La proporzione sul totale del campione dei passaggi dei non-responders a trattamenti più complessi è il 4,5%. Anche in questo caso, è Tabella VIII Follow-up in 12 mesi (dall’1/1/04 al 31/12/04) dei pazienti diabetici tipo 2 in carico ai servizi di diabetologia di Brescia, Marino, Rossano, Avola. Passaggio dei pazienti trattati con dieta, 1 IPO e 2 IPO a 3 IPO, terapia mista, insulina (responders e non-responders) 1/1/2004 31/12/2004 Terapia Numero di pazienti (% sul totale pazienti) Terapia N. pazienti che hanno cambiato terapia Pazienti in trattamento con dieta 595 (9,1%) 3 IPO 1 Mista 13 Insulina 16 Pazienti in trattamento con 1 ipoglicemizzante orale 1.993 (30,4%) 3 IPO 9 Mista 57 Insulina 31 Pazienti in trattamento con 2 ipoglicemizzanti orali 1.908 (29,1%) 3 IPO 35 Mista 182 Insulina 66 Totale pazienti in trattamento con dieta, 1 IPO e 2 IPO 4.496 (68,6%) 3 IPO 45 Mista 252 Insulina 113 Totale passaggi a 3 IPO, mista o insulina 410 (9,1% del totale pazienti in trattamento con dieta, 1 IPO e 2 IPO) Tabella IX Passaggi in un anno dei pazienti trattati con dieta, 1 IPO e 2 IPO al trattamento con 3 IPO, terapia mista, insulina - proiezioni su scala nazionale Numero di pazienti % sul totale dei pazienti del campione (6.553) Proiezione sulla popolazione in Italia di diabetici di tipo 2, stimata in 1.700.000 Estremi dell’intervallo di confidenza al 95% % Valori assoluti Pazienti trattati con dieta, 1 o 2 IPO che passano a 3 IPO, mista o insulina in 12 mesi 410 6,3% 5,7 – 6,9 196.900 – 117.300 Resistenza all’uso degli ipoglicemizzanti orali nel trattamento del diabete tipo 2: uno studio multicentrico 132 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2006; 7(2) stato calcolato l’intervallo di confidenza al 95% per ricavare indicazioni sulla dimensione del fe- nomeno a livello nazionale, sempre assumendo il campione rappresentativo della popolazione dei diabetici di tipo 2 in Italia. Ne risulterebbe che in Italia la percentuale di pazienti trattati con dieta, 1 o 2 IPO non- responders, che passano in 12 mesi ad un trattamento superiore (3 IPO, mista o insulina), sia compresa in un intervallo oscillante tra il 4% e il 5%. Considerando la popolazione indicativa di circa 1.700.000 diabetici di tipo 2 in Italia, si può stimare, con il 95% di probabilità - in base all’assunzione di rappresentatività del campione - che nel nostro Paese la numerosità di questi pazienti si aggiri all’incirca tra 68 e 85.000 unità. Incidenza in un anno Per valutare l’incidenza in un anno dei pazienti nelle diverse classi di trattamento di interesse, sono stati considerati i nuovi pazienti di tipo 2 entrati in contatto con i centri tra il 1 Gennaio e il 31 Dicembre del 2004. L’analisi è stata effettuata solo per i centri di Brescia, Marino e Rossano, non essendo disponibili i dati sui nuovi casi per il centro di Avola. La Tabella XII descrive i nuovi casi per tipo di trattamento. Come si vede, più del 60% dei nuovi casi è trattato con ipoglicemizzanti orali, soli o in associazione tra di loro. Per valutare, tra i nuovi casi, la resistenza alla terapia con due ipoglicemizzanti orali, anche per questi pazienti è stato considerato il parametro dell’emoglobina glicata HbA1c. La Tabella XIII indica la quantità di nuovi casi considerati come resistenti alla terapia con almeno due ipoglicemizzanti orali. Anche tra i nuovi casi di pazienti diabetici di tipo 2, che si presentano nell’arco di un anno all’osservazione del medico, c’è una quota di resistenti al trattamento con almeno due ipogli- cemizzanti orali (12,5%). Tabella XI Passaggio dei non-responders trattati con dieta, 1 IPO e 2 IPO a 3 IPO, terapia mista, insulina - proiezioni su scala nazionale Numero di pazienti % sul totale dei pazienti del campione (6.553) Proiezione sulla popolazione in Italia di diabetici di tipo 2, stimata in 1.700.000 Estremi dell’intervallo di confidenza al 95% % Valori assoluti Pazienti non-responders trattati econ dieta, 1 o 2 IPO che passano a 3 IPO, terapia mista o insulina in 12 mesi 293 4,5% 4,0 – 5,0 67.967 – 85.033 1/1/2004 31/12/2004 Terapia Numero di pazienti (% sul totale pazienti) Terapia N. pazienti che hanno cambiato terapia Pazienti in trattamento con dieta con HbA1c > 7,5% (non-responders) 51 (0,8%) 3 IPO 1 Mista 6 Insulina 5 Pazienti in trattamento con 1 ipoglicemizzante orale con HbA1c > 7,5% (non-responders) 520 (7,9%) 3 IPO 6 Mista 45 Insulina 20 Pazienti in trattamento con 2 ipoglicemizzanti orali con HbA1c > 7,5% (non-responders) 935 (14,3%) 3 IPO 21 Mista 140 Insulina 49 Totale pazienti non- responders in trattamento con dieta, 1 IPO e 2 IPO 1.506 (23,0%) 3 IPO 28 Mista 191 Insulina 74 Totale passaggi a 3 IPO, mista o insulina 293 (19,5% del totale pazienti non-responders in trattamento con dieta, 1 IPO e 2 IPO) Tabella X Follow-up in 12 mesi (dall’1/1/04 al 31/12/04) dei pazienti diabetici tipo 2 in carico ai servizi di diabetologia di Brescia, Marino, Rossano, Avola. Passaggio dei pazienti non responders (HbA1c > 7,5%) trattati con dieta, 1 IPO e 2 IPO a 3 IPO, terapia mista, insulina G. Falcitelli, G. Armentano, C. Pugliesi, P. Tatti, A. Cimino 133© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2006; 7(2) CONCLUSIONI Lo studio multicentrico, condotto su 4 cen- tri, disomogenei tra loro per caratteristiche, ubi- cazione geografica e dimensioni, ha permesso di valutare l’entità del fenomeno della resistenza dei pazienti diabetici di tipo 2 al trattamento con ipoglicemizzanti orali. Presumendo che il campione – vista la nu- merosità e le altre caratteristiche – possa essere considerato rappresentativo della popolazione dei pazienti diabetici di tipo 2 in Italia, è stata stimata, mediante intervallo di confidenza al 95%, l’entità della resistenza agli ipoglicemiz- zanti orali su scala nazionale. Attraverso il follow-up nell’arco di 1 anno dei pazienti non-responders in trattamento con dieta, 1 o 2 ipoglicemizzanti orali, sono stati considerati i passaggi ad una terapia più “forte”, Trattamento Numero di pazienti % Dieta 350 19,5% 1 IPO 643 35,7% 2 IPO 436 24,2% 3 IPO 7 0,4% Mista (IPO + Insulina) 119 6,6% Insulina 216 12,0% Non indicata 28 1, 6% Totale 1.799 100,0% Tabella XII Nuovi casi nel 2004 di pazienti diabetici tipo 2 in carico ai servizi di diabetologia di Brescia, Marino, Rossano Terapia Numero di pazienti % sul totale dei nuovi casi in un anno (1799) 2 IPO e HbA1c >7,5% (non-responders) 217 12,1% 3 IPO (responders e non-responders) 7 0,4% Totale 224 12,5% Tabella XIII Nuovi casi in 1 anno di pazienti resistenti alla terapia con almeno due ipoglicemizzanti, classificati per terapia cioè con tre ipoglicemizzanti orali o insulina, quest’ultima in combinazione o meno con ipo- glicemizzanti orali (mista). È stato così valutato il fenomeno delle variazioni di schema terapeu- tico nel tempo, per i pazienti non rispondenti al trattamento ipoglicemizzante orale. Infine, anche tra i nuovi casi di pazienti diabetici di tipo 2 che si sono presentati all’os- servazione nell’arco di un anno, è stata valutata la resistenza al trattamento con almeno due ipoglicemizzanti orali. Lo studio ha fornito indicazioni quantitative sui limiti della terapia ipoglicemizzante orale, che potranno risultare di interesse nell’ambito della creazione di nuove strategie terapeutiche sempre più efficaci per il trattamento del diabete di tipo 2. Resistenza all’uso degli ipoglicemizzanti orali nel trattamento del diabete tipo 2: uno studio multicentrico 134 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2006; 7(2) BIBLIOGRAfIA 1. Ciardullo AV, Menna A, Brunetti M, et al. Esenzioni per diabete e distribuzione dei ricoveri nei diabetici tipo 1 e tipo 2 in Emilia-Romagna. 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