2005 6(1) 21Farmeconomia e percorsi terapeutici 2006; 7 (1) © SEEd Tutti i diritti riservati O. Zaniolo, M. Eandi Profilo terapeutico e farmacoeconomico della formulazione a rilascio prolungato (RP) di fluvastatina Orietta Zaniolo*, Mario Eandi§ ABSTRACT Significant advances in the management of hypercholesterolemia have been made possible by the development of statins, 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG CoA) reductase inhibitors. More recently, statins have demonstrated benefit in primary and secondary prevention of cardiovascular disease also in patients without hypercholesterolemia. Therefore statins help to reduce the impact of cardiovascular disease on morbility, mortality and social costs. Statins inhibit HMG-CoA reductase competitively, reduce LDL levels more than other cholesterol-lowering drugs, and lower triglyceride levels in hypertriglyceridemic patients. Prescribing statins as first line therapy in management of hypercholesterolemia as a part of a more comprehensive prevention program of cardiovascular disease is widely recommended by international guidelines (e.g. National Cholesterol Education Program - NCEP - Adult Treatment Panel - ATP- III reports). Currently in Italy there are five available statins: atorvastatin, fluvastatin, pravastatin, rosuvastatin and simvastatin; each of them presents some differences in physical and chemical characteristics (solubility), pharmacokinetics (absorption, proteic binding, metabolism and excretion) and pharmacodinamics (pleiotropic effects). Compared to other statins, fluvastatin extended-release (RP) 80 mg provides an equal efficacy in lowering total cholesterol and low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C), with an important action on triglyceride (TG) levels and superior increases in HDL-C levels, reducing the incidence of major adverse cardiac events (MACE). Aim of this study is to outline an updated therapeutic and pharmacoeconomic profile of fluvastatin, particularly regarding extended-release (RP) 80 mg formulation. Keywords: fluvastatin extended-release (RP) 80 mg formulation, cardiovascular disease, hypercholesterolemia Farmeconomia e percorsi terapeutici 2006; 7 (1): 21-35 PROFILO * Centro di Ricerche Farmacoeconomiche, Advanced Research srl § Dipartimento di Farmacologia Clinica, Università di Torino INTRODUZIONE L’introduzione delle statine ha rivoluziona- to la terapia delle ipercolesterolemie e ha con- sentito un notevole progresso nella prevenzio- ne primaria e secondaria del rischio cardiova- scolare, riducendone l’impatto sulla morbilità, sulla mortalità e sui costi sociali [1-3]. Si stima che il rischio cardiovascolare inte- ressi oltre il 30% della popolazione adulta dei paesi industrializzati. Il rischio di eventi car- diovascolari maggiori (MACE) è correlato a diversi fattori modificabili (sedentarietà, tipo di alimentazione, fumo) e ad alcuni principali fattori biologici non modificabili (età, familiari- tà, ipertensione, diabete, dislipidemie) [4]. In particolare, la moderna epidemiologia [4] ha evidenziato che: - la colesterolemia, e in particolare il colesterolo LDL (LDL-C), rappresenta un potente fattore di rischio di cardiopatia coronarica; - il grado di rischio cardiovascolare è diret- tamente proporzionale al livello plasmatico di LDL-C, entro un ampio range di varia- zione di questo parametro, con correlazio- ne significativa a partire da livelli minimi di LDL-C ≤ 70mg/dl; - bassi livelli di HDL-C (≤ 40mg/dl) costitui- scono un fattore di rischio indipendente; - elevati livelli di colesterolo totale e/o di LDL- C e ridotti livelli di HDL-C si associano ad un eccesso di rischio di morbilità e mortali- tà per patologie cerebrovascolari e di mor- talità per tutte le cause; 22 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2006; 7 (1)© SEEd Tutti i diritti riservati Profilo terapeutico e farmacoeconomico della formulazione a rilascio prolungato (RP) di fluvastatina - elevati livelli di trigliceridi (180-400 mg/dl) si possono associare ad un aumentato ri- schio cardiovascolare, specialmente se si accompagnano a una ridotta concentrazio- ne di HDL-C (< 35 mg/dl nell’uomo, < 40 mg/dl nella donna). La prevalenza dell’ipercolesterolemia varia molto in funzione della popolazione conside- rata e dei livelli di riferimento. Lo studio MO- NICA (Monitoring Trend and Determinants in Cardiovascular Disease), condotto dall’Orga- nizzazione Mondiale della Sanità (OMS) per monitorare la frequenza degli eventi cardiova- scolari fatali e non fatali in 19 Paesi, riporta una prevalenza oscillante dal 2% al 51% con una media generale che si aggira attorno al 27% fra gli uomini e al 25% fra le donne [5]. In Italia, la prevalenza di questo fattore di rischio nella fascia di età compresa tra 35 e 64 anni si aggira attorno al 28% per gli uomini e al 26% per le donne [5]. Diversi studi, inoltre, hanno ampiamente dimostrato come la correzione delle dislipidemie (riduzione di colesterolo totale, colesterolo LDL-C e trigliceridi e aumento del colesterolo HDL), contemporaneamente alla correzione o eliminazione di altri fattori di rischio (iperten- sione, fumo e dismetabolismo glicidico), com- porti una significativa diminuzione della morbilità e della mortalità per cardiopatia coronarica e ictus [3,6]. Le statine sono inibitori competitivi del- la 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzyme A (HMG-CoA) reductase, l’enzima che rappre- s e n t a l a t a p p a l i m i t a n t e n e l l a s i n t e s i endogena del colesterolo [7]. La risultante riduzione di colesterolo negli epatociti inne- sca l’aumento di espressione dei recettori LDL epatici, che hanno la funzione di legare ed eliminare dal circolo le LDL-C e i suoi pre- cursori [8]. Le statine sono, dunque molto efficaci nel ridurre le LDL-C, mentre sono generalmente meno efficaci nell’aumentare i livelli di HDL-C. Le statine possono anche inibire la sin- tesi epatica di apolipoproteina B-100 e ridur- re la sintesi e la secrezione delle lipoproteine ricche di trigliceridi [9,10]. La riduzione dei trigliceridi da parte delle statine è diretta- mente proporzionale ai livelli basali di trigliceridi e alla loro potenza sull’effetto di riduzione di LDL-C [11]. Le statine non ridu- cono i livelli della lipoproteina(a) e general- mente non modificano la dimensione e la densità delle LDL [12,13]. Infine, diverse ricerche sperimentali hanno documentato un possibile ruolo favorevole delle statine sulle funzioni endoteliali, sulle componenti cellulari della placca aterosclerotica, sulla flogosi e sulla trombosi dei vasi. Questi effetti pleiotropici sarebbero mediati da meccanismi indipendenti dall’inibi- zione della HMG-CoA-reductase [1-2, 14]. Le statine, dunque, oltre a ridurre i livelli di colesterolo totale e di LDL-C, possono agire globalmente su diversi principali fattori di ri- schio cardiovascolare. L’impiego delle statine come terapia di scel- ta nel trattamento delle ipercolesterolemie e come prevenzione primaria e secondaria del rischio cardiovascolare nei soggetti ad alto ri- schio è ormai largamente condiviso e racco- mandato dalle principali linee guida [4, 15-17]. In Italia, le statine sono prescrivibili in re- gime di rimborsabilità nel caso in cui il paziente possegga i requisiti stabiliti dalla Nota 13 del- l’Agenzia Italiana del Farmaco. Essa indica che fluvastatina, atorvastatina, pravastatina, rosuvastatina e simvastatina sono a carico del SSN in caso di trattamento di pazienti con dislipidemie familiari e in soggetti con ipercolesterolemia non corretta dalla sola die- ta, e più specificamente: - in soggetti a rischio elevato di un primo evento cardiovascolare maggiore (preven- zione primaria); - in soggetti con coronaropatia documenta- ta o pregresso ictus o arteriopatia oblite- rante periferica o pregresso infarto o dia- bete (prevenzione secondaria). La valutazione del rischio cardiovascolare globale assoluto nella popolazione italiana è stato uno degli obiettivi principali del Proget- to CUORE, coordinato dall’Istituto Superiore di Sanità (ISS). Nell’ambito del Progetto CUO- RE sono stati elaborati due strumenti per valu- tare nelle persone sane la probabilità di andare incontro ad un evento cardiovascolare mag- giore (infarto del miocardio o ictus) nei suc- cessivi 10 anni: la carta del rischio cardiova- scolare e il punteggio individuale. La carta è basata sulla combinazione di sei fattori di ri- schio: età, sesso, diabete, abitudine al fumo di sigaretta, colesterolemia e pressione sistolica [18]; contemporaneamente è stata identificata la funzione per la valutazione del punteggio individuale basato sulla combinazione di otto fattori (quelli della carta più HDL-colesterolemia e terapia antipertensiva) [19]. Carta e punteggio differiscono per la preci- sione dell’informazione: la carta considera i fattori a intervalli di valori e calcola il rischio in classi; il punteggio, invece, prende in consi- derazione valori puntuali dei fattori e offre una stima puntuale del rischio; differiscono inoltre per l’età considerata (carta: 40-69 anni/pun- teggio: 35-69 anni). Secondo la Nota 13, per- ché il farmaco sia rimborsato in prevenzione primaria, il rischio che si verifichi un primo even- to cardiovascolare nei successivi 10 anni deve essere uguale o superiore al 20%. La Nota 13 dell’AIFA, nella nuova versio- ne del novembre 2004, è pienamente allineata con le più recenti indicazioni delle linee guida internazionali che propongono una gestione 23Farmeconomia e percorsi terapeutici 2006; 7 (1) © SEEd Tutti i diritti riservati O. Zaniolo, M. Eandi personalizzata dell’ipercolesterolemia come fattore di rischio cardiovascolare finalizzata a ridurre la morbilità, la mortalità e i costi sociali delle malattie cardiovascolari piuttosto che la semplice riduzione dei parametri lipidici. Il rischio cardiovascolare va definito per il singolo paziente e l’uso delle statine deve es- sere attuato dopo aver valutato attentamente i benefici e i rischi prospettabili per ogni speci- fico paziente. L’obiettivo della terapia ipocolesterole- mizzante attraverso l’uso di statine è quello di raggiungere opportuni livelli plasmatici di colesterolo in modo tale da ridurre il rischio di eventi cardiovascolari (Tabella I). L’obiet- tivo della terapia deve essere quello di otte- nere l’assetto lipidico ottimale, utilizzando la minor dose possibile di farmaco. Le stati- ne devono essere usate solo dopo che i ten- tativi di modificazione degli stili di vita (sedentarietà, dieta, fumo) non hanno avuto successo. Inoltre, l’uso delle statine, una vol- ta iniziato, deve continuare in modo costan- te: l’uso saltuario per brevi periodi di tempo non produce effetti significativi sulla pre- venzione cardiovascolare e rappresenta uno spreco di risorse da evitare. Secondo il Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel, il target ottimale di LDL è influenzato dai fattori di rischio concomitanti. Nella Tabel- la II riportiamo i principali fattori in grado di aumentare il rischio cardiovascolare in pazien- ti con dislipidemia. La scelta della statina e della sua posolo- gia segue, dunque, percorsi diagnostici e terapeutici altamente individualizzati. Il medi- co italiano ha, oggi, a disposizione cinque di- verse statine: atorvastatina, fluvastatina, pravastatina, rosuvastatina e simvastatina. Il raggiungimento dei target terapeutici sopra indicati in una popolazione di pazienti può es- sere facilitato dalla disponibilità sul mercato di varie statine con un diverso profilo di attività, efficacia e sicurezza, nonché dalla disponibili- tà di moderne formulazioni farmaceutiche, dosaggi e confezioni ottimali. Obiettivo di questo lavoro è quello di trac- ciare un profilo terapeutico e farmacoecono- mico aggiornato della fluvastatina, con parti- colare riferimento alla formulazione a rilascio prolungato (RP), avendo come riferimento le attuali linee guida internazionali sulla riduzio- ne del rischio cardiovascolare del paziente dislipidemico. PROFILO FARMACOLOGICO E TERAPEUTICO COMPARATIVO Le statine disponibili differiscono per al- cune caratteristiche chimico-fisiche (solubilità), farmacocinetiche (assorbimento, legame pro- teico, metabolismo ed escrezione), farmaco- dinamiche (potenza relativa ed effetti pleiotropici) [2, 20-21]. La Tabella III riassume il profilo comparati- vo farmacologico e terapeutico delle statine oggi disponibili. La fluvastatina sodica è una molecola sinte- tica, capostipite delle statine di III generazione che comprende anche l’atorvastatina. Simvastatina e pravastatina sono, invece, deri- oihcsiridairogetaC laoGLDL :elauqlaLDLolleviL aipareteraizinI elatnematropmoc aipareteraredisnoC acigolocamraf etebaidoaciranorocaitapoidraC Ld/gm001< Ld/gm001= )avitatlocafaipareT:Ld/gm921-001(Ld/gm031= oihcsiridirottaf+2 Ld/gm031< Ld/gm031= )Ld/gm061=0160 mg/dL è considerato come un fattore di riduzione del rischio in grado di controbilanciare un altro fattore di rischio concomitante; ** in ATP III, il diabete è equiparato alla cardiopatia coronarica atteragisidomuflaenidutittA eugnasledenoisserp(enoisnetrepI ≥ )avisnetrepitnaacigolocamrafaiparetniogHmm09/041 *)Ld/gm04<(LDHoloretselocidollevilossaB odargomirpenimmefni,inna55enimmef,inna54>ihcsam(àtE 24 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2006; 7 (1)© SEEd Tutti i diritti riservati Profilo terapeutico e farmacoeconomico della formulazione a rilascio prolungato (RP) di fluvastatina vati semisintetici di una sostanza naturale pro- dotta per fermentazione dall’Aspergillus terreus. La fluvastatina ha una potenza farmacolo- gica intermedia: test in vitro, condotti su HMG- CoA reductase umana clonata o su epatociti di ratto hanno dimostrato che la potenza inibitrice della fluvastatina è circa due volte superiore a quella della pravastatina, pressoché uguale o leggermente inferiore a quella della simvastatina e da 2 a 3 volte inferiore a quelle di atorvastatina e rosuvastatina. Sotto il profilo farmacocinetico, le statine differiscono tra loro per biodisponibilità orale, vie metaboliche, percentuale di legame protei- co, vie di escrezione ed emivita. Fluvastatina è quasi completamente assor- bita dopo somministrazione per via orale e nel- la forma a rilascio immediato la concentrazione plasmatica di picco è raggiunta dopo circa 0,5- 1 ora dalla somministrazione. Durante la fase di assorbimento la molecola viene sottoposta a un estensivo metabolismo presistemico (ef- fetto di primo passaggio). La fluvastatina, in circolo, si trova legata alle proteine plasmatiche per circa il 98% e la quota di legame è presso- ché costante entro un ampio range di concen- trazioni [22,23]. Il metabolismo delle statine avviene preva- lentemente a livello epatico coinvolgendo di- versi sistemi enzimatici. Atorvastatina e simvastatina sono metabolizzate prevalentemen- te dal citocromo CYP3A4, mentre fluvastatina e rosuvastatina sono metabolizzate principalmen- te dall’isoforma CYP2C9. Fluvastatina può es- sere metabolizzata in minima parte anche dal CYP3A4 e dal CYP2D6 [22,24]. Farmaci inibitori o induttori dei vari isoenzimi del sistema dei citocromi possono interferire sulla biodisponibilità delle statine. Il rischio di interazione è soprattutto rilevante quando l’eventuale inibizione della via metabolica com- porta un incremento dei livelli ematici della statina e la possibilità di effetti tossici. Il metabolita acido di fluvastatina è farma- cologicamente inattivo; i suoi metaboliti idrossilati presentano attività farmacologica, ma non raggiungono concentrazioni sistemiche significative. La fluvastatina viene escreta per la mag- gior parte con la bile, e solo circa il 5% con le urine [25]. Sul piano clinico le statine presentano una diversa correlazione dose-effetto per la ridu- zione delle LDL-C [26]. In generale, raddop- piando la dose di statina si ottiene un ulteriore incremento del 7% circa nella riduzione dei li- velli di LDL-C [27]. L’effetto delle statine sull’incremento dei livelli di HDL-C è minore e varia dal 5% al 10%. Nei pazienti con ipertrigliceridemia le statine inducono una riduzione dei trigliceridi variabi- le dal 22% al 45%. Le statine possono essere associate ad al- tre classi di farmaci ipolipemizzanti, come le resine adsorbenti, gli acidi biliari, i fibrati, l’aci- do nicotinico e l’ezetimibe, un nuovo farmaco inibitore selettivo dell’assorbimento intestinale del colesterolo [2, 28]. Quando le statine vengono associate ad altri farmaci, soprattutto a fibrati e acido nicotinico, è necessario monitorare attentamen- te i pazienti per rilevare i segni di eventuali effetti tossici, soprattutto eventuale danno muscolare ed epatico. L’associazione di una statina ad un altro farmaco ipolipemizzante dovrebbe essere at- tuata solo quando è impossibile ottenere il target terapeutico con la sola combinazione di dieta e statina, o per insufficiente risposta o per la comparsa di effetti collaterali e tossici alle dosi elevate di statina. Spesso, infatti, sebbene le statine oggi di- sponibili siano considerate sicure e ben tolle- rate, il fattore limitante nell’ottenere il target terapeutico con la sola statina è rappresentato dalla comparsa di effetti collaterali e tossici. Tabella III Confronto delle principali caratteristiche farmacocinetiche, farmacodinamiche e terapeutiche delle 5 statine disponibili in Italia (modificata da [2]) ocamraF 05CI amiznE onamu )loMn( 05CI iticotapE ottar )loMn( ailifordI omsilobateM emageL ocietorP )%( ativimE )h( iggasoD )gm( .zudiR CT )%( .zudiR C-LDL )%( otnemuA C-LDH )%( .zudiR GT )%( anitatsavrotA 2,8 61,1 ON 4A3PYC 89 03-31 ,02,01 08,04 54-52 06-62 31-5 35-71 anitatsavulF 6,72 87,3 ON 9C2PYC 89 3-5,0 ,04,02 PR08 72-61 63-22 11-3 52-21 anitatsavarP 1,44 39,6 IS enoizatafloS 76-34 3-2 ,02,01 08,04 52-61 43-22 21-2 42-51 anitatsavusoR 4,5 61,0 IS 9C2PYC 88 91 ,01,5 04,02 64-33 36-54 41-8 53-01 anitatsavmiS 2,11 47,2 ON 4A3PYC 89-59 3-1 ,01,5 08,04,02 63-61 74-62 61-8 43-21 25Farmeconomia e percorsi terapeutici 2006; 7 (1) © SEEd Tutti i diritti riservati O. Zaniolo, M. Eandi Profilo di tollerabilità e sicurezza Gli effetti collaterali delle statine sono rari, simili per le diverse molecole e prevedibili me- diante un’attenta valutazione dei fattori di ri- schio concomitanti. Le statine inducono un aumento persistente degli enzimi epatici nell’1-3% dei casi. Nel cor- so di trial clinici circa l’1,1% dei pazienti trattati con fluvastatina ha mostrato tale effetto collaterale con un tasso di abbandono della tera- pia pari allo 0,6% [22, 29, 30]. In molti casi l’au- mento degli enzimi epatici non è associato a sin- tomatologia clinica. Il disturbo compare general- mente durante i primi tre mesi di trattamento, oc- corre quindi monitorare la funzionalità epatica prima di cominciare la terapia e nelle fasi iniziali del trattamento. È ben nota l’azione tossica delle statine sulla muscolatura scheletrica: la deplezione di colesterolo modifica la stabilità delle membra- ne dei miociti e predispone per il manifestarsi di miopatie di vario grado. L’aumento dei livelli di CK (creatina chinasi) e CPK (creatina fosfochinasi), correlato all’inibizione della via biosintetica del mevalonato, è talvolta accom- pagnato da miopatia (dolore, elevata sensibili- tà, debolezza) e, nei casi più gravi, da rabdomiolisi [31,32]. Il meccanismo preciso di questo effetto tossico non è ancora del tutto chiarito. I dati epidemiologici disponibili inducono a ritenere che vi sia una sensibile differenza nel profilo di sicurezza delle varie statine per quan- to riguarda la tossicità muscolare e soprattutto il rischio di rabdmomiolisi mortale. Infatti, in se- guito al caso cerivastatina, la FDA ha reso noti i dati di farmacovigilanza in suo possesso riferentesi ai casi di rabdomiolisi fatale registrati per le diverse statine fino al 2001 (Tabella IV). Nessun caso di rabdomiolisi mortale era stato segnalato a carico della fluvastatina, mentre un numero di casi oscillante da 3 a 31 (0,04-3,16/ milione di prescrizioni) erano state segnalate per le altre statine [33]. Una comunicazione effettuata all’ultimo congresso dell’American College of Cardiology, ha evidenziato che in uno studio osservazionale condotto in Francia (studio PRIMO) su circa 8.000 pazienti in trattamento da almeno 3 mesi con dosaggi medio-elevati di statine (dosaggi utilizzati nella pratica clinica), l’incidenza di sintomi muscolari, di diversa en- tità ed intensità, è stata del 5,1% per fluvastatina (80 mg RP), 10,9% per pravastatina (40 mg), 14,9% per atorvastatina (40-80 mg) e 18,2% per simvastatina (40-80 mg) [34]. Da una metanalisi di 36 trial e 29 case report (dal 1996 al 2000) è emerso che i fattori di ri- schio per lo sviluppo di miopatia sono: età, sesso femminile, epatopatia o nefropatia, dia- bete, ipotiroidismo, debilitazione, interventi chirurgici, traumi, alcolismo, pesante esercizio fisico, miopatia preesistente [35]. Il rischio è dose-dipendente e notevolmente aumentato dall’utilizzo concomitante di stati- ne e ciclosporina, gemfibrozil, eritromicina e acido nicotinico. La competizione per il citocromo CYP3A4 spiega tali interazioni farmacologiche e il con- seguente aumento del rischio di miopatie. Fluvastatina risente solo marginalmente di queste interazioni, in quanto è principalmente metabolizzata dall’isoenzima CYP2C9 che è re- sponsabile della biotrasformazione di un nu- mero inferiore di farmaci. Alcuni trial hanno valutato la comparsa di effetti collaterali in se- guito a somministrazione contemporanea di fluvastatina e altri ipolipemizzanti; fluvastatina (20 mg/die) somministrata con acido nicotinico non ha indotto la comparsa di episodi di miopatia, né di aumento sierico di creatina chinasi o di enzimi epatici. Gli stessi risultati sono stati ottenuti quando il farmaco (40 mg/ die) è stato somministrato contemporaneamen- te a bezafibrato [36]. Un trial in doppio cieco ha confrontato ef- ficacia e tollerabilità di fluvastatina sommini- strata secondo diversi schemi posologici: 1 idataD ADFenoizazzirotua isiloimodbar°N ilataf °N inoizircserp itatropiritneveidossaT )inoizircserpidenoilim1rep( anitatsavoL 78/80/13 91 000.791.99 91,0 anitatsavarP 19/01/13 3 000.463.18 40,0 anitatsavmiS 19/21/32 41 000.541.611 21,0 anitatsavulF 39/21/13 0 000.293.73 0 anitatsavrotA 69/21/71 6 000.063.041 40,0 anitatsavireC 69/60/71 13 000.518.9 61,3 elatoT 37 000.372.844 51,0 Tabella IV Casi di rabdomiolisi fatale riportati dalla FDA e numero di confezioni prescritte per ogni statina (Stati Uniti) dall�immissione sul mercato al 26 giugno 2001 26 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2006; 7 (1)© SEEd Tutti i diritti riservati Profilo terapeutico e farmacoeconomico della formulazione a rilascio prolungato (RP) di fluvastatina compressa da 40 mg/die a rilascio immediato, 1 compressa da 80 mg/die a rilascio prolungato, 2 compresse da 80 mg/die a rilascio prolunga- to. Gli effetti collaterali di nuova insorgenza o il peggioramento di effetti collaterali preesistenti, di gravità da moderata a media, hanno interessato soprattutto l’apparato ga- strointestinale (dispepsia, diarrea, dolore addominale) e si sono verificati nel 32%, 28% e 38% dei casi, rispettivamente per 40 mg/die, 80 mg/die e 160 mg/die [37]. Lo studio CURVES, multicentrico e randomizzato in aperto, ha confrontato effica- cia e tollerabilità di atorvastatina (10, 20, 40 e 80 mg), simvastatina (10, 20 e 40 mg), pravastatina (10, 20 e 40 mg), lovastatina (20, 40 e 80 mg) e fluvastatina (20 e 40 mg). La fre- quenza di comparsa di eventi avversi è risulta- ta simile nei diversi gruppi; nessuno dei pa- zienti ha riportato un aumento nel livello sierico di transaminasi né di fosfochinasi più di tre volte superiore il limite di normalità [38]. Peculiarità della fluvastatina 80 mg a rilascio prolungato (RP) La fluvastatina è disponibile come forma orale a pronto rilascio alle dosi di 20 mg e 40 mg e come forma a rilascio prolungato (RP) alla dose di 80 mg. Le compresse di fluvastatina 80 mg RP sono costituite da una matrice polimerica idrofila che, una volta idratata a livello gastrico, forma un gel che si comporta come una membrana semimpermeabile e rilascia il principio attivo per diffusione, in maniera prolungata nel tem- po e a velocità pressoché costante. Questa caratteristica di rilascio del principio attivo a livello gastrointestinale comporta una profon- da modificazione del profilo di biodisponibilità orale e consente di migliorare l’efficacia tera- peutica della fluvastatina, riducendone i rischi di tossicità correlati ai picchi di concentrazio- ne elevati [39]. La formulazione a pronto rilascio di fluvastatina induce concentrazioni elevate ca- paci di saturare la funzione enzimatica del CYP2C9. In condizioni di saturazione la farmacocinetica funziona in modo non lineare, e a piccoli incrementi di dose possono corrispon- dere aumenti più che proporzionali delle con- centrazioni plasmatiche e tissutali. La formulazione a rilascio prolungato, ral- lentando la velocità di assorbimento, impedisce che si realizzino concentrazioni capaci di satu- rare la biotrasformazione epatica del principio attivo e mantiene lineare il processo farmacoci- netico di eliminazione dal quale dipendono la regolarità e la prevedibilità dell’accumulo del farmaco. La velocità di assorbimento di fluvastatina a rilascio prolungato è del 60% circa inferiore rispetto alla formulazione convenzionale (a rilascio immediato): il picco plasmatico è rag- giunto dopo circa tre ore. L’assunzione concomitante di cibo riduce ulteriormente la velocità di assorbimento e il tempo di picco massimo (tmax) si prolunga fino a 6 ore. La biodisponibilità orale sistemica di fluvastatina 80 mg RP è stata stimata in circa il 24% della dose somministrata a digiuno. L’assunzione di cibo ad alto contenuto di grassi ne aumenta la biodisponibilità di circa il 50%. Nei pazienti con insufficienza epatica la biodisponibilità può aumentare fino a 2,5 volte. Il rilascio prolungato comporta anche un prolungamento del tempo di esposizione al far- maco, reso evidente dall’apparente prolunga- mento dell’emivita, stimata in circa 4-5 ore. In realtà, l’emivita intrinseca della moleco- la è più breve e non cambia in rapporto alla formulazione farmaceutica. L’apparente prolun- gamento dell’emivita di eliminazione è indice, invece, del prolungamento del rilascio e della fase di assorbimento gastrointestinale del far- maco. La prolungata esposizione al farmaco con- sente, a parità di dose somministrata, di mi- gliorare il risultato farmacodinamico e di ga- rantire l’inibizione dell’enzima HMG-CoA reductase per un arco di tempo superiore, sen- za aumentare il rischio di iperaccumulo. Efficacia clinica di fluvastatina 80 mg RP L’efficacia clinica della fluvastatina 80 mg RP è stata documentata in diversi studi cli- nici controllati, principalmente in confronto con fluvastatina 40 mg a immediato rilascio 38-42]. Ballantyne e collaboratori hanno attuato una metanalisi mettendo in pool i dati di tre studi registrativi di confronto tra la formula- zione 80 mg RP somministrata una volta al giorno alla sera, la formulazione a pronto ri- lascio 40 mg somministrata alla dose di 40 mg alla sera o di 40 mg 2 volte al giorno (80 mg). La principale variabile di efficacia misu- rata dai tre studi, condotti complessivamen- te su 1.674 pazienti intent-to-treat con iper- colesterolemia primaria (LDL-C ≥ 160 mg/dL), era la variazione percentuale di LDL-C rispet- to al baseline. Dopo quattro settimane di trattamento, flu- vastatina 80 mg RP ha indotto una riduzione media del livello di LDL del 36,3% (mediana 38%) rispetto alla riduzione del 25,9% (media- na 27%) osservata fra i pazienti trattati con fluvastatina a rilascio immediato 40 mg. A 4 e a 24 settimane, fluvastatina a rilascio prolungato ha mostrato una riduzione del li- vello di LDL-C equivalente a quella riscontrata con fluvastatina a rilascio immediato 40 mg BID (P = 0,001) e superiore del 10% circa a quella indotta da fluvastatina a rilascio immediato 40 mg/die (Tabella V). 27Farmeconomia e percorsi terapeutici 2006; 7 (1) © SEEd Tutti i diritti riservati O. Zaniolo, M. Eandi Dopo 24 settimane di trattamento con flu- vastatina 80 mg RP, i valori di HDL-C risultano aumentati in media dell’8,7% e i trigliceridi ri- dotti del 14% (Tabella V). L’effetto metabolico su HDL e TG è risulta- to correlato ai valori basali di trigliceridi: in pazienti con TG al baseline ≥300 mg/dL fluvastatina 80 mg RP ha mostrato una riduzio- ne mediana di TG pari al 31% e un aumento medio di HDL pari al 21%. Dopo 4 settimane, più della metà dei pa- zienti trattati con fluvastatina 80 mg RP o con fluvastatina 40 mg BID hanno riportato una riduzione ≥35% rispetto ai pazienti trat- tati con 40 mg/die, dei quali solo il 20% ha raggiunto questo risultato. Circa il 40% dei pazienti riceventi 80 mg/die di farmaco (sia RP che IR) ha riportato una riduzione LDL-C ≥40% (Figura 1). Secondo gli ultimi studi sulla dislipidemia mista nel diabete mellito di tipo II, la patogenesi della malattia deve essere ricercata nella pre- senza di frazioni small-dense LDL (sd-LDL) che hanno alto potere aterogeno e che sono parti- colarmente elevate nei pazienti con trigliceridemia oltre i 200 mg/dl. Uno studio svolto su donne in post-meno- pausa con dislipidemia mista ha rilevato che fluvastatina 80 mg RP dopo 24 settimane di trattamento induce una riduzione del 23% del colesterolo LDL e una riduzione del 42% della ApoB contenuta nelle sd-LDL [43]. Analoghi risultati vengono riportati da Shimabukuro [44] in donne obese in età post- menopausale. In pazienti diabetici, il farmaco ha determi- nato una riduzione di tutte le frazioni delle LDL e in particolare delle sd-LDL, portando inoltre ad un incremento delle dimensioni di queste ultime con una conseguente riduzione del po- tenziale aterogeno [45-47]. Bevilacqua e colleghi hanno condotto uno studio randomizzato in aperto in cui hanno valutato l’effetto sui parametri lipidici di fluvastatina 80 mg RP e di atorvastatina 20 mg in pazienti affetti da diabete di tipo II con HDL-C < 50 mg/dL e con livelli modera- tamente elevati di LDL-C. Dopo tre mesi di trattamento, i pazienti trattati con fluvastati- na (N= 50) hanno riportato in media una ri- duzione del 36% del livello sierico di LDL-C , una riduzione dei TG del 40% e un aumento del 12% del colesterolo HDL. Inoltre le apo- lipoproteine A-I sono aumentate del 5% e le apolipoproteine B sono diminuite del 30%. Fra i pazienti trattati con atorvastatina 20 mg, la riduzione media di LDL-C è risultata del 40% (differenze non statisticamente si- gnificative rispetto a fluvastatina) e la ridu- zione dei trigliceridi del 46%. In questo grup- po di pazienti, la concentrazione di HDL-C e di apolipoproteine A-I non sono variate in maniera statisticamente significativa. Le apolipoproteine B hanno mostrato una ridu- z i o n e d e l 3 0 % . S i a f l u v a s t a t i n a c h e atorvastatina hanno permesso il raggiungi- mento del target di LDL-C (≤ 100 mg/dL) e di apolipoproteine B (≤ 100 mg/dL) nella mag- gioranza dei pazienti arruolati. Il 32% dei pa- zienti trattati con fluvastatina ha raggiunto il target di HDL-C (≥ 50 mg/dL); nessun pa- ziente trattato con atorvastatina ha raggiun- to questo valore. irtemaraP PRanitatsavulF )057=n(gm08 RIanitatsavulF )054=n(gm04 )272=n(DIBgm04 C-LDL *)94,0(%7,33- )16,0(%6,42- )28,0(%3,33- C-LDH *)05,0(%7,8 )26,0(%9,5 )38,0(%4,7 C-LDH:C-LDL *)45,0(%1,83- )76,0(%1,82- )09,0(%4,73- CT *)73,0(%9,32- )64,0(%4,71- )26,0(%1,42- GT **)50,1(%0,41- )03,1(%6,9- )67,1(%4,51- 1-AopA )74,0(%2,8 # )95,0(%2,6 )97,0(%1,7 BopA *)64,0(%5,32 )75,0(%3,81- )77,0(%2,52- Tabella V Variazione percentuale media (+ errore standard) dei parametri lipidici rispetto al baseline dopo 24 settimane di trattamento. RP= rilascio prolungato; IR= rilascio immediato; BID= 2 somministrazioni/die; TC= colesterolo totale *P<0,001 vs. fluvastatina IR 40 mg/die; **P<0,01 vs. fluvastatina IR 40 mg/die; #P<0,05 vs. fluvastatina IR 40 mg/die Figura 1 Pazienti (%) con riduzione di LDL-C ≥ 30%, ≥ 35%, ≥ 40% nei diversi gruppi trattati RP= rilascio prolungato; IR= rilascio immediato; BID= 2 somministrazioni/die 9 20 38 43 59 72 40 58 74 0 10 20 30 40 50 60 70 80 ³ 40% ³ 35% Riduzione LDL-C P a z ie n ti (% ) Fluvastatina IR 40mg (N=492) Fluvastatina IR 40mg BID (n=315) Fluvastatina RP 80mg (n=835) ³ 30% 28 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2006; 7 (1)© SEEd Tutti i diritti riservati Profilo terapeutico e farmacoeconomico della formulazione a rilascio prolungato (RP) di fluvastatina Fluvastatina nella prevenzione cardiovascolare Relativamente all’impiego di fluvastatina in prevenzione secondaria, lo studio LIPS, pubblicato su JAMA nel 2002 [48], ha inda- gato l’efficacia del farmaco nel ridurre il ri- schio di MACE in pazienti sottoposti con successo ad un intervento di angioplastica coronarica. Dal trial è emerso che la sommini- strazione di fluvastatina 80 mg/die è in grado di ridurre significativamente il rischio di MACE, principalmente morte cardiaca, infar- to miocardico non fatale e reintervento, ri- spetto a placebo (RR 0,78; CI 0,64-0,95) e che la riduzione del rischio è maggiore per alcuni sottogruppi di pazienti. I pazienti con diabete trattati con fluvastatina hanno mostrato una riduzione media del 47% del rischio di MACE rispetto a placebo; fra i pazienti con malattia coronarica multivascolare la riduzione del ri- schio è risultata del 34%. Questi dati sono in linea con i risultati di una metanalisi effettuata sui principali studi di prevenzione condotti con fluvastatina [49]: il farmaco riduce significativamente l’in- cidenza di MACE (p=0,019) e in particolar modo di morte cardiaca (p=0,016), morte car- d i a c a o i n f a r t o m i o c a r d i c o n o n f a t a l e (p=0,0043), mortalità totale (p=0,023), morta- lità totale o infarto del miocardio (0,0046) senza evidenziare problemi di sicurezza e tol- lerabilità. anitatsavrotA anitatsavusoR anitatsavmiS anitatsavarP anitatsavulF gm % gm % gm % gm % gm % C-LDLidilleviL%enoizudiR - - - - 01 82 02 72-42 04 62-32 01 83-63 01 84-14 02 63-53 04 43-03 08 PR08 63-33 02 64-04 02 25-84 04 14-93 - - - - 04 15-84 04 55 08 64 - - - - 08 45-15 - - - - - - - - C-LDHidilleviL%otnemuA - - - - 01 8,6-3,5 02 2,6-3 04 9,5+-3- 01 7,5-5,5 01 1,9-7,7 02 2,6-2,5 04 2,6-6,5 08 PR08 4,7 21-7,8 02 1,5+-2- 02 5,9 04 6,9-2,5 - - - - 04 8,4-4,4 04 6,9 08 8,6 - - - - 08 1,2+-1,0- - - - - - - - - idirecilgirTidilleviL%enoizudiR - - - - 01 21-9,11 02 51-7,7 04 31-6,9 01 02-31 01 2,02-8,91 02 6,71-2,11 04 3,31-01 08 PR08 4,51-3,31 04-41 02 64-02 02 7,32 04 51-8,41 - - - - 04 23-8,62 04 1,62 08 - - - - - 08 2,82-52 - - - - - - - - 8991,senoJ 3002,senoJ 3002,ottesalB 4002auqcaliveB 3002,senoJ 3002ottesalB 8991,senoJ 3002,senoJ 3002,ottesalB 8991,senoJ 3002,senoJ 3002,ottesalB 1002,enytnallaB 8991,senoJ 3002,trekcurB 4002,auqcaliveB Tabella VI Confronto degli effetti clinici sui parametri lipidici delle statine a vari livelli dose 29Farmeconomia e percorsi terapeutici 2006; 7 (1) © SEEd Tutti i diritti riservati O. Zaniolo, M. Eandi L’analisi della sopravvivenza ha evidenziato un prolungamento del tempo necessario al mani- festarsi degli eventi presi in considerazione. Nello studio ALERT, condotto su 2000 sog- getti sottoposti a trapianto renale, fluvastati- na ha dimostrato di ridurre gli eventi cardiaci maggiori del 35% in soggetti particolarmente esposti a rischio cardiovascolare [50]. Equivalenza terapeutica tra statine Come sopra richiamato, tutte le statine sono ritenute efficaci nel ridurre i livelli di LDL-C secondo, tuttavia, una differente correlazione dose-effetto. Studi di efficacia comparativa tra statine sono quasi del tutto assenti nella letteratura scientifica internazionale e i pochi studi pub- blicati hanno arruolato un basso numero di pazienti, insufficiente per poter trarre robuste conclusioni sulla equivalenza ovvero sulla dif- ferenza tra vari livelli dose delle statine [38]. Confronti indiretti possono essere fatti analizzando i risultati ottenuti da studi diver- si, ma i risultati devono esser considerati con cautela. Un confronto indiretto della possibile equi- valenza terapeutiche tra statine, ai comuni livelli dose usati in terapia, è proposto nella Tabella VI: il parametro fondamentale di riferimento è la riduzione percentuale dei livelli di LDL-C. I valori puntuali riportati in Tabella espri- mono il risultato medio o mediano di vari stu- di: attorno a questi valori centrali la varianza è generalmente molto ampia a causa dell’ele- vata variabilità individuale della risposta alle singole statine ai diversi livelli dose. Pertan- to, esiste un’ampia sovrapposizione tra le distribuzioni delle risposte relative a dosi cre- scenti di una medesima statina e anche tra le distribuzioni delle risposte relative a dosi contigue a quelle equivalenti di differenti statine. Il confronto proposto nella Tabella VI, sovrapponibile con altri reperibili in lettera- tura [1, 2], porta a concludere che, sia pure approssimativamente, vale la seguente equi- valenza tra dosi/die delle differenti statine, quando si prenda come riferimento l’effica- cia sulla riduzione percentuale dei livelli di LDL-C: - fluvastatina 40 mg ≈ pravastatina 20mg ≈ simvastatina 10 mg mg/die - fluvastina 40 mg x2/die ≈ fluvastatina 80 mg RP ≈ pravastatina 40 mg ≈ simvastatina 20 mg ≈ atorvastatina 10 mg ≈ rosuvastatina 10 mg. Questa equivalenza, tuttavia, non tiene in debita considerazione le possibili differenze non consensuali di attività che le statine pos- sono avere sugli altri parametri lipidici e in par- ticolare sulla riduzione dei trigliceridi e sull’au- mento delle HDL-C. Come si può osservare dalla Tabella VI, flu- vastatina 80 mg RP induce un effetto sensibil- mente superiore sull’aumento percentuale delle HDL-C e sulla riduzione percentuale dei trigliceridi, rispetto alle dosi delle altre statine considerate equivalenti in termini di riduzione % delle LDL-C. Figura 2 Rappresentazione grafica degli effetti massimi delle principali statine in pazienti con dismetabolismo lipidico. Le posologie rappresentate sono quelle considerate approssimativamente equivalenti in termini di riduzione % del LDL (Tabella VI) Fluvastatina 80 mg RP Rosuvastatina 10 mg Atorvastatina 10 mg Simvastatina 20 mg Pravastatina 40 mg 0 10 20 30 40 50 10 Riduzione % LDL R id u z io n e % T G 0 20 4030 6050 ø = Aumento HDL (%) Figura 3 Rappresentazione grafica degli effetti minimi delle principali statine in pazienti con dismetabolismo lipidico. Le posologie rappresentate sono quelle considerate approssimativamente equivalenti in termini di riduzione % del LDL (Tabella VI) Fluvastatina 80 mg RP Rosuvastatina 10 mg Atorvastatina 10 mg Simvastatina 20 mg Pravastatina 40 mg 0 10 20 30 40 50 10 Riduzione % LDL R id u z io n e % T G 0 20 4030 6050 ø = Aumento HDL (%) 30 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2006; 7 (1)© SEEd Tutti i diritti riservati Profilo terapeutico e farmacoeconomico della formulazione a rilascio prolungato (RP) di fluvastatina fluvastatina 80 mg RP e rosuvastatina 10 mg; assumendo come target valori di LDL-C<100 mg/dl, sono stati rilevati risultati sovrapponi- bili tra atorvastatina 20 mg e fluvastatina 80 mg RP [39, 52]. Le Figure 2 e 3 illustrano graficamente gli effetti minimi e massimi integrati, ottenuti dalla terapia con statine in pazienti con dismetaboli- smo lipidico, rappresentando contemporanea- mente sulle ascisse la riduzione percentuale dei livelli di LDL-C, sulle ordinate la riduzione percentuale dei livelli di trigliceridi e, come dia- metro dei cerchi, l’entità dell’aumento dei li- velli di HDL. Considerando separatamente i diversi pa- rametri lipidici per la valutazione comparativa dell’efficacia, (dalla Figura 1) risulta evidente che fluvastatina 80 mg RP, accanto ad una ri- duzione delle LDL-C sostanzialmente sovrap- ponibile a quella ottenuta con le altre statine, assicura un controllo più completo del disme- tabolismo lipidico rispetto alle forme farmaceu- tiche convenzionali (rilascio immediato), gra- zie all’efficacia superiore sui trigliceridi e sul colesterolo HDL. CONSIDERAZIONI FARMACOECONOMICHE Il mercato delle statine in Italia è in conti- nua ascesa negli ultimi anni ed assorbe una rilevante quota della spesa farmaceutica a ca- rico del SSN. Dal 2000 al 2004 il consumo di statine è quintuplicato, mentre il costo medio ponderato è lievemente diminuito (Figura 4a e 4b) [53]. Attualmente in Italia sono in commercio cin- que inibitori della HMGCoA riduttasi (fluvasta- tina, rosuvastatina, atorvastatina, simvastatina e pravastatina) con diversi nomi commerciali, vari dosaggi e diverse confezioni. La Tabella VII riporta i prezzi al pubblico per ogni tipo di confezione, il costo per unità farmaceutica (compressa o capsula) e il costo d’acquisto per il Servizio Sanitario Nazionale. Il costo all’SSN è calcolato applicando, al prezzo al pubblico, lo sconto minimo di ces- sione alle strutture pubbliche previsto dalla normativa vigente. Tali prezzi sono validi quindi per le strutture ospedaliere o in caso di distribuzione diretta, nelle Regioni che at- tuano tale sistema di risparmio. La Tabella VII riporta inoltre il costo giornaliero rimborsato dal SSN italiano calcolato in base alla DDD [54]. Tale dose rappresenta l’ipotetica dose media giornaliera di mantenimento di un far- maco, riferita ad una via di somministrazione e all’indicazione terapeutica principale per l’adulto, in questo caso il trattamento del- l’ipercolesterolemia in pazienti a rischio car- diovascolare. Figura 4b Andamento del corso medio di una giornata di terapia con statine nel periodo 2000-2004 0 0,6 1,2 Gennaio 2001 Luglio 2001 Gennaio 2000 Luglio 2000 C o s to m e d io D D D Gennaio 2002 Luglio 2002 Gennaio 2004 Luglio 2004 Gennaio 2003 Luglio 2003 Dicembre 2004 Figura 4a Consumo di statine (DDD/100 abitanti die) nel periodo 2000-2004 0 10 20 30 40 50 60 Gennaio 2001 Luglio 2001 Gennaio 2000 Luglio 2000 D D D /1 0 0 0 a b d ie Gennaio 2002 Luglio 2002 Gennaio 2004 Luglio 2004 Gennaio 2003 Luglio 2003 Dicembre 2004 Trend Osservato Inoltre, il profilo di efficacia può risultare diverso se si considera come parametro di va- lutazione la percentuali di soggetti responders piuttosto che la percentuale di riduzione delle LDL-C o di altri parametri. Infatti, se si misura l’efficacia in termini di percentuale di pazienti responders (identifica- ti come pazienti che raggiungono i livelli di LDL-C definiti dalle linee guida Adult Treatment Panel III - ATPIII), si è osservato che le due statine maggiormente efficaci sono 31Farmeconomia e percorsi terapeutici 2006; 7 (1) © SEEd Tutti i diritti riservati O. Zaniolo, M. Eandi Occorre evidenziare che le DDD sono uni- tà tecniche di misura, alle quali non si può attribuire il significato di dosi medie prescrit- te, né di dosi equiefficaci; per tali ragioni i relativi costi non sono direttamente confrontabili. Poiché il confronto indifferenziato tra di- versi dosaggi è inappropriato, al semplice co- sto andrebbe rapportato anche l’effetto, con- siderando ad esempio la capacità di ogni statina di influenzare i diversi fattori di rischio già citati. A tal fine è possibile riprendere le Figure 2 e 3, che rappresentano graficamente l’efficacia globale delle diverse molecole, e inserire i DTC calcolati precedentemente (Fi- gure 5 e 6). Naturalmente tale rappresentazio- ne non deve essere interpretata come un’ana- lisi costo/efficacia, bensì come un metodo rapido e diretto per associare visivamente il costo giornaliero di un trattamento e il suo effetto metabolico. Le analisi costo/efficacia stimano il co- sto per anno di vita guadagnato o per anno di vita guadagnato ponderato per la qualità di vita. Diverse analisi farmacoeconomiche negli anni recenti hanno dimostrato come le statine, anche le più costose, grazie alla loro efficacia nel ridurre la mortalità e la morbilità cardiovascolare, producano guadagni in anni di vita ed in qualità di vita ad un costo ritenuto conveniente o accettabile in caso di prevenzione secondaria o quando si attua la prevenzione primaria in soggetti ad alto ri- schio [55-58]. La fluvastatina, avendo i costi di acqui- sto minori, rientra a pieno titolo in questo giudizio. CONCLUSIONI Esistono chiare evidenze che l’ipercole- sterolemia-LDL è un fattore di rischio poten- te e indipendente di cardiopatia coronarica; il rischio di morbilità e di mortalità è aumen- tato dalla presenza di ridotti livelli di colesterolo HDL. È stato altresì rilevato che elevati livelli di trigliceridi (180-400 mg/dl) si possono associare ad un aumentato rischio cardiovascolare. Come specificato anche dalle linee guida europee ed internazionali e dall’ultima revisione della nota 13 dell’AIFA, è evidente che l’obiettivo di una terapia ipolipemizzante non sia semplicemente quello di ridurre il colesterolo LDL, ma l’approccio al dismetabolismo lipidico deve essere glo- bale e mirato alla riduzione del rischio car- diovascolare del paziente. Fluvastatina 80 mg RP ha dimostrato di possedere un’efficacia paragonabile alle al- tre statine per ciò che concerne la riduzione di colesterolo totale e colesterolo LDL a cui s i a s s o c i a u n ’ i m p o r t a n t e a z i o n e s u i trigliceridi e un’efficacia significativamen- Fluvastatina 80 mg RP Rosuvastatina 10 mg Atorvastatina 10 mg Simvastatina 20 mg Pravastatina 40 mg 0 10 20 30 40 50 10 Riduzione % LDL R id u z io n e % T G 0 20 4030 6050 ø = Aumento HDL (%) 2,45 1,30/1,41 1,05/1,08 1,20 1,04 Figura 5 DTC in relazione agli effetti metabolici massimi Fluvastatina 80 mg RP Rosuvastatina 10 mg Atorvastatina 10 mg Simvastatina 20 mg Pravastatina 40 mg 0 10 20 30 40 50 10 Riduzione % LDL R id u z io n e % T G 0 20 4030 6050 ø = Aumento HDL (%) 1,04 1,30/1,41 1,05/1,08 2,45 1,20 Figura 6 DTC in relazione agli effetti metabolici minimi te superiore sull’incremento del colesterolo HDL. Il farmaco, grazie a quest’azione, ha dimo- strato di ridurre significativamente l’incidenza di Eventi Avversi Cardiaci Maggiori (MACE) mantenendo nel contempo un buon profilo di sicurezza. Il profilo di efficacia globale, unitamente a quello economico, rendono fluvastatina un’op- zione di trattamento competitiva, ovvero una modalità di impiego delle risorse sanitarie alta- mente efficiente. 32 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2006; 7 (1)© SEEd Tutti i diritti riservati Profilo terapeutico e farmacoeconomico della formulazione a rilascio prolungato (RP) di fluvastatina BIBLIOGRAFIA 1. Maron DJ, Fazio S, Linton MRF. Current Perspectives on Statins. Circulation 101:207-213, 2000. 2. Vaughan CJ, Gotto AM. Update on Statins: 2003. Circulation 110:886-892, 2004. 3. Cheung BMY et al. Meta-analysis of large randomized controlled trials to evaluate the impact of statins on cardiovascular outcomes. 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Nelle farmacie territoriali, il prezzo al SSN sarà invece pari a quello al pubblico con uno sconto variabile solitamente fra il 4 e il 6% 33Farmeconomia e percorsi terapeutici 2006; 7 (1) © SEEd Tutti i diritti riservati O. Zaniolo, M. Eandi 4. Third Report of the Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). National Cholesterol Education Program. National Heart, Lung, and Blood Institute. National Institutes of Health. 5. Tolonen H et al. Prevalence, awareness and treatment of hypercholesterolaemia in 32 populations: results from the WHO MONICA Project. Int J Epidemiol. 2005 Feb;34(1):181-92. 6. Waters DD, Azar RR. Should intensive cholesterol lowering play a role in the management of acute coronary syndromes? Am J Cardiol. 2000 Oct 19;86(8B):35J-42J; discussion 42J-43J. 7. Endo A et al. 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